（高分子化学与物理专业论文）新型壳聚糖衍生物的制备及其自组装研究.pdf

浙江大学硕士学位论文摘要 摘要 本文通过将具有良好生物相容性的聚乙二醇接枝到壳聚糖( c s ) 上来改善其在水溶液 中的溶解性能，并研究了接枝共聚物在水溶液中的自组装行为。主要内容如下： 1 通过端异氰酸酯基聚乙二醇与十二烷基硫酸钠壳聚糖基复合物( s c c ) 之间的偶联 反应，将聚乙二醇引入壳聚糖羟基，得到s c c 接枝聚乙二醇共聚物( s e e g p e g ) 。用红外 吸收光谱( f t - i r ) 和核磁共振氢谱( 1 h n m r ) 对结构进行了表征。利用荧光光谱技术、激光 光散射和透射电镜研究了具有不同p e g 接枝度的s c c g p e g 在水溶液中的胶束化行为。 以n a p r o x e n 为模型药物，用s c c g p e g 制得的胶束对其进行包载，采用激光光散射、透 射电镜和紫外光谱法对载药胶束的粒径、形态和载药率进行了表征。研究表明s c c g p e g 在水中可以自组装成粒径很小的球形纳米胶束，p e g 的接枝度会影响胶束的粒径尺寸。 2 将溴代异丁酸偶联到s c c 的羟基上，得到大单体引发剂溴代s c c ( b r - s c c ) 。再以 溴化亚铜、二联吡啶为催化剂，引发聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯( m p e g m a ) 进行a t r p 聚合，。得到s c c o - m p e g m a ；其中十二烷基硫酸钠( s d s ) 用t r i s 一2 甲基2 氨基1 ，3 丙二 醇( t r i s ) 解复合脱除，最终得到c s 0 一m p e g m a 。用f t - i r 和1 hn m r 对中间产物与 c s 0 m p e g m a 进行了表征。用动态光散射、z e r o 电位仪以及t e m 等手段研究了 c s o m p e g m a 与肝素钠的复合行为，结果表明合成得到的c s o m p e g m a 具有规整化 学结构，能与聚阴离子复合形成球形胶束，有望在基因传递与肿瘤靶向等领域得到应用。 关键词：壳聚糖，复合物，聚乙二醇，接枝改性，原子转移自由基聚合，自组装 浙江大学硕士学位论文a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h i sp a p e r ，p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) w a sg r a f t e do n t oc h i t o s a n ( c s ) t oi m p r o v ei t ss o l u b i l i t y i na q u e o u ss o l u t i o n t h es e l f - a s s e m b l yb e h a v i o ro ft h eg r a f tc o p o l y m e rw a ss t u d i e d t h em a i n c o n t e n t sa r ea sf o l l o w s 1 s d s c h i t o s a nc o m p l e x e sg r a f t e dw i t hp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( s c c - g - m p e g ) w a s s y n t h e s i z e db yt h ec o u p l i n gr e a c t i o nb e t w e e ni s o c y a n a t eg r o u p so fi s o c y a n a t e - a c t i v a t e dm p e g ( m p e g n c o ) a n dt h eh y d r o x y lg r o u p so fs c c t h es t r u c t u r eo ft h eg r a f tc o p o l y m e rw a s c h a r a c t e r i z e db yi ra n d 1h n m r t h es e l f - a s s e m b l yb e h a v i o ro fs c c g m p e gw i t hd i f f e r e n t g r a f t i n gd e g r e e sw a si n v e s t i g a t e db yf l u o r e s c e n c em e a s u r e m e n t ，d y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n g ( d l s ) a n dt r a n s m i s s i o ne l e c t r o nm i c r o s c o p y ( t e m ) t e c h n i q u e s n a p r o x e nw a sc h o s e na sam o d e ld r u g t op r e p a r ed r u g - l o a d e dm i c e l l e s t h em o r p h o l o g yo fd r u g l o a d e dm i c e l l e sw a sc h a r a c t e r i z e db y d l sa n dt e m u l t r a v i o l e t ( u v ) s p e c t r o s c o p ym e a s u r e m e n tw a su s e dt od e t e r m i n et h ed r u g l o a d i n ge f f i c i e n c y t h er e s u l t sr e v e a l t h a ts c c - g - p e gc a ns e l f - a s s e m b l ei n t on a n o - s i z e d s p h e r i c a lm i c e l l e s t h eg r a f t i n gd e g r e eo fp e g c a na f f e c tt h ep a r t i c l es i z eo fm i c e l l e s 2 t h eb r o m i z e ds c c ( b r - s c c ) w a ss y n t h e s i z e db yc o n ju g a t i n g2 - b r o m o 一2 一m e t h y l p r o p i o n i ca c i dt ot h eh y d r o x y lg r o u p so fs c cw h i c hw a su s e da sa no r g a n o - s o l u b l ep r e c u r s o ri n t h i ss t u d y b r - s c cw a su s e da sam a c r o m o l e c u l a ra t r pi n i t i a t o rt op o l y m e r i z em e t h y le t h e r p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) m e t h a c r y l a t e ( m p e g m a ) u s i n gc o p p e r ( i ) b r o m i d e b i p y r i d i n ea sac a t a l y s t ， y i e l d i n g s c c o - m p e g m a s d sw a sr e m o v e df r o mt h e p r o d u c tb yp r e c i p i t a t i n g s c c o m p e g m as o l u t i o ni n t oa q u e o u st r i h y d r o x y m e t h y l a m i n e ( t r i s ) m e d i u m t h ec h e m i c a l s t r u c t u r eo ft h ei n t e r m e d i a t ea n dc s 0 一m p e g m aw a ss t u d i e db yf t - i ra n d 1h n m r c o m p l e x a t i o nb e h a v i o r sb e t w e e nc s o m p e g m aa n dh e p a r i nw e r es t u d i e db yd y n a m i cl i g h t s c a t t e r i n g ，z e t ap o t e n t i a la n a l y z e ra n dt e m c s o m p e g m aw h i c hc o u l db ec o n v e n i e n t l y s y n t h e s i z e da c c o r d i n gt ot h es c h e m ep r o p o s e di nt h i ss t u d yh a sw e l l - d e f i n e dc h e m i c a ls t r u c t u r e t h eg r a f t i n go fm p e g m ah a sn oe f f e c to nt h ec a t i o n i cd e n s i t yo ft h ef i n a lp r o d u c t i na d d i t i o n ， t h ec o p o l y m e r sc o u l df o r ms p h e r i c a lm i c e l l e sw i t ha n i o n i ca g e n t s t h ea b o v ec h a r a c t e r i s t i c so f c s - 0 一m p e g m am a k ei tp r o m i s i n gf o rt u m o rt a r g e t i n ga n dg e n ed e l i v e r y k e yw o r d s ：c h i t o s a n ，c o m p l e x ，p e g ，g r a f tm o d i f i c a t i o n ，a t r p ，s e l f - a s s e m b l y i i i 浙江大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或 撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意。 学位论文作者签名：伺受凉签字日期：叫。年3 月| 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝姿盘鲎有关保留、使用学位论文的规定，有权保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权监 姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：伺面氧 签字日期：加0 年3 月日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 新虢劲v 砷 签字日期：勋矽年岁月日 电话： 邮编： 浙江大学硕上学位论文致谢 致谢 本论文是在蒋宏亮教授、王利群教授和涂克华教授的悉心指导和严格要求下完成的。 导师渊博的专业知识、严谨务实的科学作风和正直善良的为人品质给我留下了深刻印象。 在论文的选题和研究过程中，每当我遇到难题时，是老师们帮助我分析原因，寻找突破口。 值此论文完成之际，谨向三位老师表示衷心的感谢! 在实验研究过程中，课题组的师兄师姐师弟师妹们给予了我许多无私的帮助! 在此， 我向实验室的各位兄弟姐妹们表示深深的谢意! 感谢高分子大楼分析测试中心和华家池校 区分析测试中心的各位老师在实验过程中提供的帮助。 最后，我要感谢我的家人和朋友! 在我求学期间，我的父母家人给予了我最大的支持 和关爱，他们的鼓励和支持是我不断进步的源泉和动力! 何嫣 2 0 1 0 年1 月于求是园 绪论 1 绪论 1 1 引言 甲壳素是一种天然有机高分子多糖，广泛存在于虾、蟹和昆虫的外壳及藻类、菌类的 细胞壁中，是世界上除纤维素外含量最丰富的多糖类物质f 。甲壳素的化学结构与纤维素 相似，是由2 乙酰氨基一2 脱氧p d 葡萄糖单元通过p ( 1 ，4 ) 糖苷键连接而成的高分子 聚合物 2 1 ，其结构式如图1 1 所示。壳聚糖是甲壳素的n 一脱乙酰基衍生物。自1 8 5 9 年r o u g e t 从甲壳素中发现壳聚糖以来，有关其衍生物及其潜在的应用价值一直受到人们的关注。壳 聚糖具有生物相容性。生物可降解性、抗菌性及无毒性等特点，被广泛应用于生物、医药、 化工、农业、纺织、食品等领域1 3 1 。但由于壳聚糖只能在某酸性介质中溶解而不溶于普通 溶剂，使其应用受到了一定的限钽j t 4 1 。对壳聚糖进行化学改性，提高其溶解性，扩大其应 用领域是壳聚糖研究中较有实际意义的课题。壳聚糖的分子中含有羟基、氨基等功能基团， 因此，在一定的条件下，能发生羧烷基化，酯化、醚化。i v 烷基化，酰化、交联和接枝 共聚等反应，生成相应的壳聚糖衍生物。 n h o ：= n h o = 8 n h 2 o = 2 时，粒径与z e t a 电位变化趋缓，并维持在一定的恒定 数值，最终体系粒径为4 4n r n ，z e t a 电位为8 9m v 。随着肝素钠的加入，c s 0 m p e g m a 中的壳聚糖链段与肝素钠通过静电相互作用形成聚电解质复合物，并自组装为核壳胶束， 胶束内核为水不溶性壳聚糖肝素钠复合物，外壳为亲水性m p e g m a 。由于肝素钠和 c s 0 m p e g m a 都是大分子，分子链长，容易相互缠绕，再加上空间位阻效应，肝素钠 分子链上的负电荷不能完全与c s o m p e g m a 上正电荷作用，导致最终形成的胶束中肝 素钠与壳聚糖比例不符合两者完全复合的化学计量比。图3 5 为x = 2 6 时体系的t e m 图， 可以看到，体系中确实存在球形纳米颗粒，且颗粒分散良好。 窨 蛊 一 k 皇 。 宣 墨 q h e p a r i n c h i t o s a nm o lr a t i o n o - i 勺 o - o 昌 = f i g 3 4c h a n g e si nt h eh y d r o d y n a m i cd i a m e t e ra n dz e t ap o t e n t i a lo f t h em i x e d c s - o - m p e g m a h e p a r i ns o l u t i o nw i t ht h ea d d i t i o no fh e p a r i ns o l u t i o n 浙大学碗学位论文 f i g3 5 t e m m l c r o g r a p h o f c s - o - m p e g h e p a r i nn a n o p a a i c l e sp r e p a i db y t i t r a t i o no f c s - o - m p e g m a w i t hh e p a r i n h e p a r i n c s m o l a rr a t i o w a s2 6 3 33s d s 的脱除 由于b r s c c 接枝p e g 后的最终产物在水中无法沉淀，给s d s 的脱赊工作带来了阻 碍。而b r - s c c 不溶于水，因此我们可以尝试先脱除s d s 得到b v c s 后，再进行a t r p 反 应，引入p e g 链。其合成路线如图3 6 所示。本章只介绍制备b c s 的相关结果，关于后 续的反应进展，目前本课题组人员正在进行一系列研究。 博吐三幡吐攀 a s c c r ；。 、耜斗芒j 、巍斗 b p a c s o m f e g t v t & f i g36s y n t h e s i sr o u t eo f c s o - m p e g m a 图3 7 ( a ) 是s c c 的红外谱图，在1 2 3 0c m “和8 1 0c m “出现v ( s = o ) 和v ( c o s ) 吸收峰， 证明s d s 与壳聚糖形成复合物。溴代异丁酸经d c c n h s 活化后，偶联到壳聚搪6 位碳上， 得到壳聚糖基大单体引发剂。图37 ( a ) 的s c c 在1 7 3 0c m 。处没有吸收峰，( b ) b r - c s 的红 外谱图上1 7 3 5c t n “出现了v ( c = 0 ) 吸收峰，且在1 2 3 0c r f l 1 和8 1 0c m l 处未出现吸收峰， 冷鼬磅 一 q 壳聚糖- 0 聚乙二醇簟甲醚甲基丙烯酸酯接枝共聚物的a t r p 合成及其自组装研究 表明溴代异丁酸与壳聚糖羟基之间形成酯基，s d s 被脱除。溴代异丁酸取代度可以按照公 式3 2 计算，其中i s 为8 号峰的面积，1 2 为2 号峰的面积，1 8 2p p m ( 8 号峰) 是b r - c s 中溴 代异丁酸甲基质子的化学位移，3 0 1p p m ( 2 号峰) 处是与壳聚糖2 位碳相连质子的化学位 移。具体的溴代异丁酸的取代度的计算结果见表3 3 。通过改变溴代异丁酸与复合物的投 料比，可以实现不同溴代异丁酸取代度。lp p m 初峰为未洗干净的乙醇上的质子峰。 d s b r o m 。i s o b u t y r i ca c i d 。0 9 5 1 8 6 1 2 ( 3 2 ) t a b l e3 3t h ee f f e c to fb r o m o i s o b u t y r i ca c i d s c cf e e dr a t i o o i lt h es u b s t i t u t i o nd e g r e e ( d s ) o fb r o m o i s o b u t y r i ca c i d f i g 3 7i rs p e c t r ao f ( a ) s c ca n d ( b ) b r c s 3 9 浙江大学硕士学位论文 。隧。慨4 ho h 寸 o = ；。 c t t s 、八m 八 8 从 i iii-i 5 4 3 2 6 ( p p m ) o f i g 3 81 hn m rs p e c t r ao f b r - c si n1 ( v v ) c d 3 c o o d d 2 0 结论 4 结论 本论文建立了一种新的壳聚糖氨基保护方法。以十二烷基硫酸钠壳聚糖复合物为起 始物，一方面可以改善壳聚糖在有机溶剂中溶解性，另一方面，可实现位置选择性接枝改 性。采用两种接枝方法分别得到了s c c o m p e g 和c s o m p e g m a ，并对它们的自组装 行为进行了初步研究，得到了以下的结果： 1 利用异氰酸酯基p e g 和s c c 羟基之间的偶联反应，可制备得到壳聚糖基复合物 接枝聚乙二醇共聚物( s c c o m p e g ) 。通过调节m p e g 与s c c 投料比，可以制备具有不同 接枝度的共聚物。s c c o m p e g 在水中可以自组装成粒径很小的球形纳米胶束。m p e g 接 枝度越高，胶束粒径尺寸越小；胶束溶液浓度越低，胶束粒径尺寸越大。不同接枝度的共 聚物胶束溶液在去离子水中的粒径随时间没什么变化。当介质为p h 7 2 的t r i s 溶液时，粒 径变化是先逐渐增大再降低，最后趋于不变。研究还发现，载药胶束的形态仍然呈球形； 相比空白胶束，粒径尺寸略有增大，且与初始投药率有关。m p e g 接枝度越高的载药胶束 载药率越低，但随初始投药率的升高，不同m p e g 接枝度的载药胶束的载药率都趋于上升。 2 以b r - s c c 为大单体引发剂，溴化亚铜、二联吡啶为催化剂，通过a t r p 法可成功 在c s 羟基上接枝上m p e g m a ，从而得到一类壳聚糖基接枝共聚物，c s o m p e g m a 。 m p e g m a 接枝度可以通过b r - s c c 中溴代异丁酸取代度进行调节，改变m p e g m b r - s c c 的投料比可以控制产物中m p e g m a 的聚合度。c s o m p e g m a 与肝素钠可以在水介质中 复合并自组装为球形纳米颗粒， - 3 肝素钠结构单元摩尔数与壳聚糖结构单元摩尔数之比为 2 时，纳米颗粒尺寸与表面z e t a 电位趋于稳定，其水合半径约4 4n m ，z e t a 电位为8 9m v 。 4 1 浙江大学硕士学位论文 参考文献 1l il ，h s i e hyc h i t o s a nb i c o m p o n e n tn a n o f i b e r sa n dn a n o p o r o u sf i b e r s j c a r b o h y d r a - t er e s e a r c h ，2 0 0 6 ，3 4 1 ( 3 ) ：3 7 4 - 3 8 1 2t o s h i f u m iyh i s a y o s h ik ，s h i n i c h ik ，k i y o h i s ai c o n f o r m a t i o n a la n a l y s i so fc h i t o b i o s e a n d c h i t o s a n j 】b i o p o l y m e r s ，19 9 4 ，3 4 ( 2 ) ：2 0 3 - 2 0 8 3k u m a rmn v ar e v i e wo fc h i t i na n dc h i t o s a na p p l i c a t i o n s j r e a c t i v ea n df u n c t i o n a l p o l y m e r s ，2 0 0 0 ，4 6 ( 1 ) ：1 2 7 4h i r a n os ，y a m a g u c h iy k a m i y am n o v e ln s a t u r a t e d f a t t y a c y ld e r i v a t i v e so fc h i t o s a n s o l u b l ei nw a t e ra n di na q u e o u sa c i da n da l k a l i n es o l u t i o n s j c a r b o h y d r a t ep o l y m e r s ， 2 0 0 2 ，4 8 ( 2 ) ：2 0 3 2 0 7 5 h e j a z ir ，a m i j im c h i t o s a n - b a s e dg a s t r o i n t e s t i n a ld e l i v e r ys y s t e m s j j o u r n a lo f c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 3 ，8 9 ( 2 ) ：151 16 5 6w ujp i m p r o v e dm e t h o df o ra c i d - - b a s et i t r a t i o nd e t e r m i n a t i o no ft h ed e g r e eo fn a c e t y l a t i o no fc h i t o s a n j j o u r n a lo fb e i j i n gu n i o nu n i v e r s i t y ，n a t u r a ls c i e n c e s ，2 0 0 3 ， 17 ( 3 ) ：5 2 - 5 6 7 k o n gt ，q uys ，z h ulq d e t e r m i n a t i o no fd e a c e t y l a t i n gd e g r e eo fc h i t o s a n j c h i n a f e e d ，2 0 0 6 ，2 4 ：2 4 - 2 5 8 k u a n g 彤l i uz 彤d e t e r m i n a t i o no ft h ed e g r e eo fd e a c e t y l a t i o no fc h i t o s a nb yl i n e a r p o t e n t i o m e t r i ct i t r a t i o n j g u a n g z h o uc h e m i c a li n d u s t r ya n dt e c h n o l o g y , 2 0 0 6 ，3 4 ( 2 ) ： 4 9 5 1 9c h e nh f ，p a nsr ，h uy t h ed e t e r m i n a t i o no fs u b s t i t u t i o nd e g r e eo fc a r b o x y m e t h y l c h i t o s a nb yc o l l o i dt i t r a t i o n j j o u m a lo fi n s t r u m e n t a la n a l y s i s ，2 0 0 3 ，2 2 ( 6 ) ：7 0 7 3 10 y a n gzq ，l iqx ，f a nhl d e g r e eo fd e a c e t y l a l i o no fc h i t o s a nd e t e r m i n e db ys o l i d m e t h o da n dp a t e n t i o m e t r i ct i t r a t i o n j j o u r n a lo f f u n c t i o n a lp o l y m e r ，2 0 0 3 ，1 6 ：3 1 3 3 1 8 11g u i n e s ils ，c a v a l h e i r oe tgi n f l u e n c eo fs o m er e a c t i o n a lp a r a m e t e r so nt h es u b s t i t u t i o nd e g r e eo fb i o p o l y m e r i cs c h i f fb a s e sp r e p a r e df r o mc h i t o s a na n ds a l i c y l a l d e h y d e j c a r b o h y d r a t ep o l y m e r s ，2 0 0 6 ，6 5 ( 4 ) ：5 5 7 5 6 1 12 z h a n ggm ，l i uhm ，j ixm d e t e r m i n a t i o no ft h ed e g r e eo fd e a c e t y l a t i o no fc h i t i nb y u vs p e c t r o p h o t o m e t r y j j o u r n a lo f z h e n gz h o uu n i v e r s i t y , n a t u r a ls c i e n c e ，1 9 9 9 ，31 ( 4 ) ： 4 2 参考文献 6 5 - 6 8 1 3 蒋挺大，甲壳素 m 北京：化学工业出版社，2 0 0 3 ，6 7 7 3 1 4 蒋挺大，壳聚糖 m 】北京：化学工业出版社，2 0 0 1 ，1 2 1 3 1 5 赵立明，全哲山，佥海善等壳聚糖粘均分子质量的测定 j 】延边大学医学学报， 2 0 0 5 ，2 8 ( 1 ) ：3 6 3 7 16 r i c h e r tl ，l a v a l l ep ，p a y a ne l a y e rb yl a y e rb u i l d u po fp o l y s a c c h a r i d ef i l m s ：p h y s i c a l c h e m i s t r ya n dc e l l u l a ra d h e s i o na s p e c t s j l a n g m u i r , 2 0 0 4 ，2 0 ( 2 ) ：4 4 8 - 4 5 8 17 t h i e r r yb ，w i n n i kfm ，m e r h iys i l v e rj ，t a b r i z i a n m b i o a c t i v ec o a t i n g so f e n d o v a s c u l a rs t e n t sb a s e do np o l y e l e c t r o l y t em u l t i l a y e r s j b i o m a c r o m o l e c u l e s ，2 0 0 3 ， 4 ( 6 ) ：1 5 6 4 - 1 5 7 1 18 f e n gq ，z e n ggy a n gp ，w a n gc ，c a ij s e l f - a s s e m b l y a n dc h a r a c t e r i z a t i o no f p o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e sf i l m so fh y a l u r o n i ca c i d c h i t o s a n j c o l l o i ds u r f a c ea ，2 0 0 5 ， 2 5 7 - 2 5 8 ( 1 ) ：8 5 8 8 19k i msj ，s h i nsr ，l e ekb ，p a r kyd ，k i ms l s y n t h e s i sa n dc h a r a c t e r i s t i c so fp o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e x e sc o m p o s e do fc h i t o s a na n dh y a l u r o n i ca c i d j j o u r n a lo fa p p l i e d p o l y m e rs c i e n c e ，2 0 0 4 ，91 ( 5 ) ：2 9 0 8 2 913 2 0 t a p i ac ，e s c o b a rz ，c o s t ae ，s a p a g h a g a rj ，v a l e n z u e l af ，b a s u a l t oc ，g a imn ，y a z d a n i p e d r a mm c o m p a r a t i v es t u d i e so np o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e x e sa n dm i x t u r e so fc h i t o s a n a l g i n a t ea n dc h i t o s a n c a r r a g e e n a na sp r o l o n g e dd i l t i a z e mc l o r h y d r a t er e l e a s es y s t e m s j e u r o p e a nj o u r n a lo fp h a r m a c e u t i c sa n db i o p h a r m a c e u t i c s ，2 0 0 4 ，5 7 ( 1 ) ：6 5 7 5 21l i a oic ，w a nac a ，y i mek f ，l e o n gkw c o n t r o l l e dr e l e a s ef r o mf i b e r so f p o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e x e s j j o u r n a lo f c o n t r o l l e dr e l e a s e ，2 0 0 5 ，10 4 ( 2 ) ：3 4 7 3 5 8 2 2夏万尧，刘伟，崔磊，商庆新，刘彦春，钟伟，曹谊林壳聚糖明胶多孔复合支架 构建自体组织工程化软骨组织的实验研究【j 中华医学杂志，2 0 0 3 ，8 3 ( 7 ) ：5 7 7 - 5 7 9 2 3y i ny j ，y a okd ，c h e n ggx ，m ajb p r o p e r t i e so fp o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e xf i l m so fc h i t o s a na n dg e l a t i n j p o l y m e ri n t e r n a t i o n a l ，19 9 9 ，4 8 ( 6 ) ：4 2 9 4 33 2 4吴少晖，隋晓丽，张曦，陶映初c s p a a 从聚电解质络合物的形成及其机理研究 【j 武汉大学学报( 自然科学版) ，2 0 0 0 ，4 6 ( 4 ) ：4 4 5 4 4 8 2 5s m i t h ab ，s r i d h a rs ，k h a na a p o l y e l e c t r o l y t ec o m p l e x e so fc h i t o s a na n dp o l y ( a c r y l i c a c i d ) a sp r o t o ne x c h a n g em e m b r a n e sf o rf u e lc e l l s j m a c r o m o l e c u l e s ，2 0 0 4 ，3 7 ( 6 ) ： 4 3 浙江大学硕士学位论文 2 2 3 3 2 2 3 9 2 6 曾唏，施艳莽，陈观文壳聚糖聚丙烯酸聚电解质复合物膜对水有机液体系的渗透 汽化性能【j 】功能高分子学报，1 9 9 8 ，1 l ( 3 ) ：3 8 5 3 9 1 2 7b a r c kk ，b u t l e rme c o m p a r i s o no fm o r p h o l o g ya n dp r o p e r t i e so fp o l y e l e c t r o l y t e r c o m p l e xp a r t i c l e sf o r m e df r o mc h i t o s a na n dp o l y a n i o n i cb i o p o l y m e r s j j o u r n a lo fa p p l i e d p o l y m e rs c i e n c e ，2 0 0 5 ，9 8 ( 4 ) ：15 81 - 15 9 3 2 8 t a p i a c ，c o r b a l a nv ，c o s t ae s t u d yo ft h er e l e a s em e c h a n i s mo fd i l t i a z e mh y d r o c h l o r i d e f r o mm a t r i c e sb a s e do n c h i t o s a n a l g i n a t e a n d c h i t o s a n c a r r a g e e n a nm i x t u r e s j b i o m a c r o m o l e c u l e s ，2 0 0 5 ，6 ( 5 ) ：2 3 8 9 - 2 3 9 5 2 9 f e l t o ，b u f fp ，g u r n yr c h i t o s a n ：au n i q u ep o l y s a c c h a r i d ef o r d r u gd e l i v e r y j d r u g d e v e l o p m e n ta n di n d u s t r i a lp h a r m a c y , 1 9 9 8 ，2 4 ( 11 ) ：9 7 9 9 9 3 3ol ub ，x i o n gsb ，y a n gh m i t o x a n t r o n e l o a d e dbs an a n o s p h e r e sa n dc h i t o s a n n a n o s p h c r e sf o rl o c a li n j e c t i o na g a i n s tb r e a s tc a n c e ra n di t sl y m p hn o d em e t a s t a s e s i i ： t i s s u ed i s t r i b u t i o na n dp h a r m a c o d y n a m i c s j i n t e r n a t i o n a lj o u r n a lo fp h a r m a c e u t i c s ， 2 0 0 6 ，3 0 7 ( 2 ) ：1 7 5 1 8 1 3lk u m a rmn ，m u z z a r e l l ira ，m u z z a r e l l ic c h i t o s a nc h e m i s t r ya n dp h a r m a c e u t i c a lp e r s - p e c t i v e s j c h e m i c a lr e v i e w s ，2 0 0 4 ，1 0 4 ( 1 2 ) ：6 0 1 7 - 6 0 8 4 3 2 z h a n gh d e s i g no fb i o c o m p a t i b l ec h i t o s a nm i c r o g e l sf o rt a r g e t e dp h m e d i a t e di n t r a c e l l u l a rr e l e a s eo fc a n c e rt h e r a p e u t i c s j b i o m a c r o m o l e c u l e s ，2 0 0 6 ，7 ( 5 ) ：15 6 8 - 15 7 2 3 3k i miyy o omk ，k i mbc p r e p a r a t i o no fs e m i i n t e r p e n e t r a t i n gp o l y m e rn e t w o r k s c o m p o s e do fc h i t o s a na n dp o l o x a m e r j i n t e r n a t i o n a lj o u r n a lo fb i o l o g i c a lm a c r o m o l e c - u l e s ，2 0 0 6 ，3 8 ( 1 ) ：5 1 5 8 3 4 韩怀芬，单海峰壳聚糖的化学改性 j 】化学世界，2 0 0 0 ，5 ：2 4 0 2 4 4 35 x uh ，m al ，s h ih c h i t o s a n h y a l u r o n i ca c i dh y b r i df i l ma san o v e lw o u n d d r e s s i n g ：i n v i t r oa n di nv i v os t u d i e s j p o l y m e r sf o ra d v a n c e dt e c h n o l o g i e s ，2 0 0 7 ，18 ( 11 ) ：8 6 9 8 7 5 3 6 柴明良，金斗焕农杆菌介导的蝴蝶兰基因转化系统的建立 j 园艺学报，2 0 0 4 ，3 1 ( 4 ) ： 5 37 5 3 9 3 7 王香爱，陈养民，王淑荣等壳聚糖的研究进展及应用 j 】应用化工，2 0 0 7 ，3 6 ( 1 1 ) ： 1 1 3 4 11 3 7 3 8 章玉苹，陈震，吴优利壳聚糖一新型