（有机化学专业论文）新型噻喃并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成与性质研究.pdf

硕士学位论文 醒a s l r s1 | l s l s 摘要 噻吩并嘧啶类杂环化舍物被发现具有广泛的生物活性，例如：杀菌、除草、杀 虫及医药活性，具有广阔的应用前景。本论文研究了运用原料易得、条件温和及收 率较高的鑫z a - w i 撼g 反应方法，来合成噻吩并嘧啶类杂环化会物，并探索了所含成 化合物的成环反应条件、波谱性质与生物活性，发现部分化合物具有较好的杀菌活 性。具体研究内容如下： l 、应用氮杂w i t t i g 反应，采用新型的碳二亚胺与伯胺、仲胺反应，在醇钠催化条 件下发生关环反应，合成了3 0 个新型的2 烷氨基噻哺并噻吩并嘧啶酮衍生物。 l 2 一烷氨基噻喃并噻吩并【2 ，3 蚓匍建o 酮( 13 个) i i 2 二烷氨基噻喃并噻吩并 2 ，3 d 嘧啶4 酮( 1 7 个) 2 、进一步应用氮杂w i 瓤g 反应，将碳二亚胺与醇、酚反应，在醇钠或碳酸钾馕化 条件下的成环反应，合成了1 1 个2 烷( 芳) 氧基噻喃并噻吩并嘧啶酮衍生物。 i l i 2 烷( 芳) 氧基噻喃并噻吩并【2 ，3 _ d 】睦啶4 酮( 11 个) 3 、研究了碳二亚胺与胺、醇和酚的成环规律，发现胺和醇的关环需要在醇钠催化 下，酚在碳酸钾的催化下关环。同时发现伯胺的关环选择性与空间位阻和电子 效应有关。 关键词；a z a - w i 谯i g 反应；噻哺并噻吩并嘧啶酮衍生物：碳二亚胺；杀菌活性。 硕士学位论炙 m a s l t r + st l 筢s l s a b s t l a c t 髓i e n o p 徊m ：i d i n ed 甜v a t i v c sh a v eb e 麟f o dt o s h o ww i d 懿p r c a db i o l o 西c a l a c t i v i t i 黜，s u c h 淞m n 酉c i d e ，h e r b i c i d e ，p 铝t i c i d e 锄dm e d i c i n e ，觚dh a v cc x 搬l s i v d y a p p l i e dp l 蛰蹬c c 。l 珏瓤sp a p e 毛w es 堍垂e 蠢斑es y n 氇e s i so f 藏o v 菇氇i 铺o p y 矗擞主d i 致e d 甜v a t i v e sv i aa z a w i 仕i gr c a “o n 州c hh b nh o w r l lf o ri t sa v a i l a b l em a t 耐a l s ，觚l d 砖i t i 蹶糊dh i 或妒e l d 强ec o n d i t i o n sf o fc y c l i z 戤i 鳓w 饿f e s 删- c h e d 飘es p 咖 c h 锄c l 谢s t i c s 硒db i o l o 西c 雒a c t i v i t i 髂o fs o m ec o m p o 馘d sw e 粥a l s or e s e 黜h 醯。a n d s o m eo fm e mw e r ef o u n dt os h o wg o o df h n 西c i d a la 嘶v i t i e s nc 锄b es u n 姗a r i z c d 嬲 恕l l o w s ： 1 t h en o v e lc a r b o d i m i d er e a c t e dw i 也p r i m a r y 蹦l i n 雌跹ds e c o n da m i n 髓t 0 西v e t k o p ”彻o t l l i e n o p y r i m i d i n ed 积v a ：t i v 鹤v i aa z a w i t t i gf e a c t i o nc a t a l y z 鲥b ys o d i 啪 越k o x i d e 喇蠢yn o v e l 撒】p o 强d sw e f es 蹲饿嚣i z 醯 1 2 撒y l 锄i 一t h j o p 粥m o t l l i e n 0 【2 ，3 一d 】p 舛m i d i n 4 一o n e s ( 13 ) l l 2 趣i a l l ( y l 锄i n o t b i o p y 糊掘鼹o 【2 ，3 一d 】p 埘搬i 幽“一o n 姻( 17 ) 2 啪o d i 赫如碱l c t o d 谢也ta l c o h o l so fp h 蹦o l st 0 西v et l l i o p 烨m o t l l i e n o - p f 眦i d i n ed 荫v a t i v 鼹v i a 配a - w i t t i g 豫枷o nc a t a l y z e db ys o d i u ma l k o x i 如o f p o 泌s i 谶涮岛。鑫鑫童e 。毯斟睨豹v 吱撵印强d sw e 臻s 弘瞧嚣i z 甜。 i l l 2 一a l k y l ( 删) o x y l t h i o p y r 锄o t b j o 【2 ，3 - d l p 如m i d i n 4 0 n e s ( 1 1 ) 3 t h e 州i z a t i o no fe 拍o d i i m i d ew i m 勰i n e s 越da l l o l sw a s 抽p 重号s 黝c eo fs o d i 瑚阻 a l k o 丸d e b u tt b _ ec y c l 娩a t i o no fc a 内0 d i i 撒i d ew i 龟p h 铋o l sw 鑫si ns o l 谴p o t a s s i t l m 伽：b o n a t e t h es e l e c t i v 时o fc y c l i z 撕o nr e l a t e dt 0b a t l ls t 舐c 蛔c e 觚de l e c t i o n o f 鲥掇a 黟锄i 稳e k e 蹦o r d s ：蹦闲删g 删蜥刚戗l i o p 妒m o 喊嘲础n m 懈d 积v a t i v 销； 搿i 两。蠢i m i d e ；j f l 璎季忒d 叠a e 畦v i 娃璐。 珏 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明；所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：巷i 菁 霉期：嘴年胡2 爵 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权 中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通 过网络向社会公众提供信息服务。 作者签名：鸯支专 霹期：神8 年月知日 导师签名：丁、尥引 v 爨期：2 伊8 年6 月磅 本入已经认真阅读“c a 乙i s 高校学位论文全文数据库发布章程，同意将本人的 学位论文提交“c 从i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程 中的 规定享受相关权益。回壶途塞堡銮履澄蜃! 圆圭生i 区生i 婆三生蕉盔! 作者签名：鸯支等 日期：e 粥年6 月日 导师签名：丁t 猷 日期训多年易月) 日 硕士学位论文 m a s l _ i ：r st h i 三s l s 第一章文献综述 含氮杂环是因其具有良好生物活性和应用价值而引起各国化学家的重视。近些 年来，这类化合物在医药和农药发展中的作用日益明显，已有许多含氮杂环被开发 成新品种。大多数杂环类化合物对哺乳动物、鱼类和鸟类毒性低，而对害虫和病菌 选择性高，这为新农药的研发开辟了广阔的发展空间【l 巧】。目前国内外对于新型含氮 杂环化合物的合成及生物活性的研究十分活跃，已发现许多唑类以及嘧啶类杀菌 剂、除草剂、杀虫剂及药物等。同时，对含氮杂环合成新方法的研究也十分活跃， 尤其是氮杂w i t t i g 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高已发展成为一种合成 氮杂环的新方法。目前，我国迫切需要加强含氮杂环领域新农药的研究与开发。 噻吩并嘧啶是一类含噻吩及嘧啶环的含氮稠杂环化合物，从结构上来看，噻吩 并嘧啶是嘌呤的类似物，而嘌呤是人体核酸代谢拮抗物，是生命体所必须的。而据 文献报道，具有噻吩并嘧啶环结构的化合物具有广泛而显著的生物活性，已成为农 用化学和医药的研究热点，具有广阔的应用前景。下面就噻吩并嘧啶反应研究进展 作一综述。 1 1 噻盼并嘧啶类衍生物研究进展 1 1 1t 盼并嘧啶类衍生物的意义 含有噻吩并嘧啶环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性，早在七十年 代就受到人们的注意。例如：具有如下噻吩并嘧啶环结构的化合物具有良好的生物 活性和药理活性： r l 一r 3 u 这类化合物作为5 h t l b 、5 h t l 的接受体具有很高的亲和性和选择性，其中选 择性血清素拮抗作用是通过抑制血清素再吸收来实现，它们可用于治疗抑郁症、 心境失调、内分泌失调等疾病。 与此同时，人们发现某些嘧啶4 酮结构的化合物具有抗植物致病真菌的生物活 性： 、： 7 硕士学位论文 m a s t e r s1 h e s l s r l o 它们可作为植物杀真菌剂用于多种栽培植物，这对治疗植物病害、抵御植物致 病真菌的侵染有重要作用。 另外，许多噻吩并嘧啶酮衍生物具有多种功能1 6 】。例如：杀菌、杀真菌、抗滤 过性病原体、抗惊厥及除草等活性。现阶段已发现了许多嘧啶酮类杀菌剂、除草剂、 杀虫剂及药物等。已商品化的消炎药i i l d o m e 廿l a c i n 对防止关节中软骨退化非常有效。 同时有文献报道含有噻吩并嘧啶酮结构的衍生物可以抗结核，抗哮喘，如z a f h l u k a s t ， m o n t e l u k a s t 等。 噻吩并嘧啶酮衍生物也是合成农药、药物的一种有效原料，这是由于嘧啶环上 羰基的存在使其可以与多种基团反应，通过修饰与其相连基团可以改变化合物的特 性，这为合成新药物提供了可能。 目前存在的问题是：已经合成出的物质的耐受性和活性并不能满足实际需要， 必须提供足够量的可供筛选与比较的化合物。可见，设计和合成新的噻吩并嘧啶酮 类衍生物并探讨其活性，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的农药、医 药等先导化合物具有较大的理论意义和应用价值。 1 1 2 噻吩并嘧啶类衍生物的合成方法 噻吩并嘧啶有三种可能的结构：噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶，噻吩并【3 ，2 d 】嘧啶以及噻 吩并【3 ，4 c 嘧啶，其结构式如下： l2 3 噻吩并【2 ，3 删嘧啶噻吩并【3 ，2 0 】嘧啶噻吩并【3 ，4 叫嘧啶 噻吩环上氨基的邻位是酯基的化合物是合成噻吩并嘧啶最常用的原料之一，它可以 和多种亲电试剂反应得到硫脲中间体然后在碱( 醇钠) 的作用下缩合环化。其中文献 报道较多的是与异硫氰酸酯、硫光气以及与酸酐等的反应。和其他亲电试剂的反应 也有文献报道，但相对较少。 印度的d a v e 【7 】曾将3 氨基噻吩并【2 ，3 b 】毗啶2 甲酸乙酯4 和异硫氰酸酯在吡啶 2 中加热回流得到硫脲中间体，然后在相转移催化剂作用下进一步发生分子内缩合环 化得到2 硫代9 苯基3 ，7 二取代吡啶【3 ，2 ：4 ，5 】噻吩并 3 ，2 - d 】嘧啶一4 - 酮5 。其合成路 线如下： r r 4 5 r ：p - m 争p h ip - m e o 中h ：r 1 = m 鼬，p h h a b i c h 一8 】等将2 氨基噻吩并【2 ，3 c 】吡啶3 ，6 - 二乙酸乙酯6 和异硫氰酸甲酸乙酯 在丙酮中加热回流得到硫脲中间体7 ，7 再在乙醇中加热回流以及醇钠催化下关环 以7 0 的收率得到2 硫代1 ，2 ，3 ，4 ，5 ，6 ，7 ，8 八氢吡啶并【4 ，3 ：4 ，5 】噻吩并【2 ，3 - d 】嘧啶- 4 一 酮7 甲酸乙酯8 。 e t o o c 一一 6 亟卜畎洲咖e 1 p o w e r s 【9 】，j 、组报道了将3 氨基噻吩2 甲酸乙酯9 与硫光气、氨基乙腈、卤化物 “一锅法”合成噻吩并【3 ，2 - d 】嘧啶4 一酮1 2 。合成方法如下： c n h n 匹一旦匹咖日一驭c 日 ，nh2，ncsh n 1 2 o 3 硕士学位论文 m a s t e r st l e s i s i v a c h t c h e n k o 【1o 】小组运用组合化学的方法将邻氨基噻吩甲酸甲酯与异硫氰酸酯 或硫光气反应得到硫脲中间体1 5 或异硫氰酸酯1 4 ，异硫氰酸酯1 4 亦可与胺反应得 到硫脲中间体1 5 。1 5 再在碱的催化下缩合关环得到硫代噻吩并 3 ，2 d 嘧啶4 酮中 间体1 6 ，化合物1 6 可继续与卤化物进行烷基化反应得到化合物库1 7 。而异硫氰酸 酯1 4 亦可与酰肼发生亲核加成然后再缩合关环得到2 硫代噻吩并 3 ，2 d 嘧啶- 4 一酮 中间体1 8 ，中间体1 8 也可再与卤化物进行烷基化反应得到化合物库1 9 。运用组合 化学平行合成的方法，i v a c h t c h e l l k o 小组合成了3 0 0 0 多个2 硫代噻吩并 3 ，2 一d 】嘧啶 4 酮衍生物。其合成路线如下： 芘咖翌妊1 1 4 b a h c k 一1 1 】将呋喃取代的邻氨基噻吩甲酸乙酯2 0 与酸酐反应得到酰胺2 1 ，酰胺 中间体2 l 再与水合肼反应关环以8 0 的收率得到3 氨基5 ( 2 呋喃) 2 甲基噻吩并 【2 ，3 d 】嘧啶4 酮2 2 。2 2 可继续与酰氯或醛反应得到具有生物活性的化合物库2 3 和 2 4 。如当r 为2 ，4 呋喃苯基时，化合物2 3 和2 4 在浓度为2 0 0 u m o l l 1 对革氏阴性菌 如大肠杆菌以及革氏阳性菌如金链菌和枯草菌均具有抑制活性，且无毒副作用。其 合成方法如下： 4 硕士学位论丈 m a s t e r st l i e sj s 2 1 l n n 心h 2 。 r c h o - - - - - - - c h 3 c 0 0 h r - p h 4 c - 阳2 4 _ a 辅4 f p h 2 4 - f - p h 托h 3 0 p h 4 制o 柏4 堋e 中h 眦 邻氨基噻吩甲酸酯也可与腈基以及酰胺反应。s l l i s h o o 【1 2 】报道了将邻氨基噻吩甲 酸酯2 5 和苯丙稀腈在酸催化下反应得到噻吩并【2 ，3 d 】嘧啶4 酮2 6 。 d b 姻憎i h c i r 2 2 52 6 1 2a z a - w i t t i g 反应研究新进展 1 9 5 3 年以后，基于维悌希的工作w i t t i g 反应和a z a w i t t i g 反应在有机合成中得 到迅速发展。膦亚胺叶立德的a 翻- w i t t i g 反应是一种将p = - n 转化为c 司j 的有效方 法，最近，该反应广泛地应用于氮杂环的合成【净1 6 1 ，并已成为一种合成新型氮杂环 及具有生理活性的天然杂环化合物的新方法。本文拟就最近几年a z a - w i t t i g 反应的 研究进展作一综述。 1 2 1 分子内配a w i t t i g 反应 分子内配a w i t t i g 反应，一般是通过先形成膦亚胺，再发生分子内钇a - w i t t i g 反 应而进行的。分子内a z a w i 位i g 反应可应用于合成五多员杂环，由于这种方法原料 易得、条件温和、产率良好，而且是在中性条件下进行，尤其适合于分子中含有对 酸碱敏感基团的物质，因此，分子内a 翻w i t t i g 反应已成为一种合成氮杂环的有效 手段。 1 2 1 1 五员杂环的合成 分子内配a - w i t t i g 反应可合成五员杂环【1 7 锄1 ，同样适合于一些手性五员杂环的 制备。例如：l 锄g 一2 1 】报道了用连续s t 锄d i n g 盯反应和分子内的配a - w i t t i g 反应合 成4 ，5 ，6 ，7 四氢吲哚2 9 。 5 硕士学位论丈 m a s t e r st l l ! s l s q 九e 一睥x 去q 入 o h 6 h 。 f o r s 灿等人【2 2 2 3 】应用分子内的a z a w i t t i g 反应首次合成了手性的噻唑啉环3 2 。 该反应由于在温和的中性条件下进行，适合于对酸敏感的底物。 r a m 等似毫m m 等l 蚓卫蕞m 删帅。t b d 啪了u 。戳 日h n 9 0 i 晶e r 1 - o h n i y i ! i n 人湖 吕氤k 1 2 1 2 六员杂环的合成 应用分子内貔a - w i t t i g 反应也可合成许多六员杂环【砒9 1 及生物碱。例如： m a 娼d 胁【3 0 】报道了用三价的手性膦试剂和潜手性的叠氮基1 ，3 二酮反应得到去对称 化的不稳定中间体，然后再将n 酰基化得到中等对映选择性的氨基酮3 5 。 3 3 彗 百i 1 n e l 3 ，d m a p d c e 8 5 - 9 0 0 c i a c 3 5 9 5 5 7 喹唑啉酮类生物碱3 8l - v 弧i c i n e 可应用分子内毗a w i n i g 反应合成【3 l 】：叠氮 化物3 6 与三丁基膦在甲苯中回流，得到的喹唑啉酮中间体3 7 ，除去保护基，即制 6 3 一 、 n 甲又 吣 夕 ， f妥一 $ 。k 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 得喹唑啉酮类生物碱3 81 v 瓠i c i n o n e ( 9 7 ) ，反应在中性条件下进行，反应物的 手性在反应过程中保持不变。 哎长寺 ； o & t - b u ) m e 2 3 73 8 1 2 1 3 七员杂环的合成 应用分子内的配a - w i t t i g 反应合成七员杂环也有一些文献报道【3 2 。3 6 】。例如：合 成一些天然产物。m o l i i 一3 7 1 和k a m a l 【3 阳分别用叠氮化物3 9 与三苯膦在室温下反应， 得到的中间体经催化氢化，可制得具有抗癌活性的天然产物4 0 ( d c 8 1 ) 。 b 音 3 94 0 从膦亚胺4 1 出发经分子内龀a w i t t i g 反应可制得七员杂环化合物4 2 。 4 l 自叫u e n e - - - - - - - 旬p r 3 0 4 2 1 2 2 分子间舡a - w i t 堍反应 串联反应是一类很有发展前景的反应，它能使几个不同的反应一环扣一环地连 续发生，而形成最终产物，避免了分离中间体的麻烦和损失。串联的黝w i t t i g 反 应通过膦亚胺与异( 硫) 氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等) 发生分 子间氮杂w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二亚胺( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯、氯代 亚胺、席夫碱等) ，再进一步发生连续的成环反应。这种方法尤其适用于膦亚胺与 异( 硫) 氰酸酯的反应，因相应的伯氨与异( 硫) 氰酸酯的反应生成活性差的( 硫) 7 坟 o 洲 h 脲，而配a - w i t t i g 反应则生成具有良好亲电活性的碳二亚胺，因而使该方法在杂环 合成中取得了广泛的应用。 1 2 2 1 膦亚胺和异氰酸酯或异硫氰酸酯的反应 m o n l i a 【3 9 1 运用膦亚胺和异氰酸酯反应继而发生分子内环化( a w 二i c ) ( t 觚d 锄 蛇a w i t t i g i n 仃a m o l e c u l 盯c y c l i z a t i o n ) 得到七员杂环化合物4 5 0 丁明剐4 0 4 1 1 以及m o l i n a 【例分别报道了用膦亚胺和异氰酸酯反应得到碳二亚胺 后再与胺加成继而发生分子内的亲核加成环化( a w 二n a i c ) 。 副眦上忡眠 鲁e 一上n 一鼬y 工。 1 - -i一：= - 一 e i c ，o c n = p p h 3 r = h m e e t o o c n = c = n p h y 、气 e j 二? e 1 卜 1 2 2 2 膦亚胺与二硫( 氧) 化碳的反应 儆a l l 删和s u g a 【4 3 】报道了膦亚胺7 l 和二硫化碳发生配a w i t t i g 反应得到异硫 氰酸酯衍生物5 3 后，然后两分子5 3 发生分子间北a w i t t i g 反应得到碳二亚胺5 4 。 碳二亚胺具有良好的亲电活性，可与各种亲核试剂反应。 8 石贞士学位论文 m a s t e r st h e s l s r 豫1 卫 r 一r 丁明武【4 4 1 课题组也曾将二硫化碳和膦亚胺反应然后加入亲核试剂继而发生分 子内的亲核加成环化( a w - n a i c ) ( d o m i n or c t i o n ：a z a w i t t i g i n 仃a 哪o l e c u l a r n u c l c o p l l i l i ca d d i t i o m n 仃am o l e c u l a rc y d i z a t i o n ) 。如烯基膦亚胺5 5 和二硫化碳反应得 到异硫氰酸酯5 6 ，然后加入苯肼即可与之加成环化得到3 氨基5 芳基亚甲基2 一硫 代咪唑啉4 酮5 7 。 雠旦 一 a 2 弋；p p h ，- a 一n = c ；sn = p p h ， r n 硒 5 55 65 7 我们课题组利用环取代噻吩烯胺酯与p p h 3 、c 2 c 1 6 、n e t 3 反应生成膦亚胺，再 利用氮杂w i t t i g 反应与芳基异氰酸酯制备碳二亚胺等反应合成了噻吩并嘧啶酮衍 生物【4 5 1 。其具体合成反应如下： 一q c = 一 q 嘿产 6 0 y e 。疋h ，一幻鼍n 时 9 6 1 & 叩 卢 n 支瓢 q 硕士学位论文 m a s t e r s1 l h e s l s 而且，通过对称双氮杂w i t t i g 反应得到了对称的噻吩并嘧啶酮衍生物。 撇唧土苁半 2 n c c h 2 c o o e t 羔心二= 竺= 三：兰生 h 2 n s n h ， e t o o c ，c o o e t 攀h 旦一 a r n = c = n 一一s n ：c = 同时也利用连续氮杂w i t t i g 反应合成了噻吩并嘧啶并三唑衍生物【4 6 j 。 簖。一q 2 7 0 7 l n h 灯1 7 2 7 4 7 5 1 3 课题的提出 根据上述文献综述，噻吩并嘧啶类衍生物具有良好的生物活性，具有较为宽广 的杀菌谱，并且有一部分表现出医用活性。随着人们生活水平的提高，对环境保护 意识的增强，发现和寻找高效、低毒：环境相容性好的绿色农药是大势所趋。a z a w i t t i g l o 0 p r 中 删 铲 优 n 艾酊 爻 烈 n 尉 肛 两 ： 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 反应因其原料易得、条件温和及收率较高己发展成为一种合成氮杂环的新方法，更 重要的是此类反应易于在环上变换取代基，这对于研究药物的构效关系非常有利。 虽然有大量的文献报道噻吩并嘧啶类衍生物的合成，但关于噻哺并噻吩并嘧啶酮的 衍生物报道相当少。 本课题组近几年来一直致力于配a - w i t t i g 反应在杂环化合物合成中的应用研究， 在此领域内积累了丰富的经验，掌握了部分化合物关环反应的规律，我们拟用 a z a w i t t i g 反应来制备以下几类噻喃并噻吩并嘧啶酮类衍生物： o 5 o 1 7 o 1 5 本课题的研究主旨在于探索芳基异氰酸酯与膦亚胺的反应，合成具有应用价值 的新型噻喃并噻吩并嘧啶酮衍生物z 为发现新杀菌剂积累数据和经验，同时进一步 提高北a - w i t t i g 反应在杂环合成中的应用价值，为杂环化合物的合成拓宽了应用范 围。 硕士学位论文 m a s t e r st h e ：；l s 第二章2 烷氨基噻喃并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成与性质 噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性和药理活性的稠杂环化合物， 文献中已报道了多种这类杂环的合成方、法【4 8 1 ，并且有一些2 烷氨基及烷基噻吩并 嘧啶酮表现出优良的杀菌活性【4 乳5 1 】。最近二十年来，a z a w i t t i g 反应广泛地应用于 氮杂环的合成，该反应原料易得、条件温和、反应选择性好，已成为一种合成氮杂 环的有效手段。我们课题组应用钇a - w i t t i g 反应成功的合成了眯唑啉酮、喹唑啉酮 及噻吩并嘧啶酮衍生物，部分化合物表现出抑菌活性。在这里进一步应用a z a 、i t t i g 反应合成2 烷氨基噻喃并噻吩并嘧啶酮衍生物。 本章我成功的应用配a - w i t t i g 反应合成了1 3 个2 烷氨基噻哺并噻吩并嘧啶酮衍 生物。 2 1 合成路线 应用邻氨基噻吩甲酸乙酯l 与六氯乙烷和三苯基膦在无水三乙胺的催化作用下 可制得中间体膦亚胺2 ，膦亚胺2 与芳基异氰酸酯发生a 动w i t t i g 反应，可制得碳 二亚胺3 ，碳二亚胺3 再与各种伯胺亲核试剂反应得到胍4 ，胍4 在乙醇钠催化下 成环反应，可制得噻哺并噻吩并【2 ，3 捌嘧啶- 4 酮5 。( 其合成路线见s c h e m e2 - 1 ) ： 卒睫 o 3 45 a r = p h ，4 - c l - p h ，4 f - p h ；r = n b u ，t b l l ，i p r ，n a m y l ，n a z 印a n y l ，c h 2 ( o p h ) 等 s c h e m e2 - l 2 2 实验部分 2 2 1 仪器和试剂 北京第三光学仪器厂x 4 型熔点仪，温度计未经校正；v a t a r a3 6 0 红外光谱 1 2 三 孵一 l l w 警 一 复 w 2 一 l 一 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 仪，v i 蛐r s y s 公司6 0 0 型6 0 0 m h z 核磁共振仪，t m s 为内标；f i n n i g a nt r a c e 质谱仪， 德国h e i d o l p h 公司m r 3 0 0 1 型恒温加热磁力搅拌器；s h z d ( i i i ) 循环水式真空泵； s a n o “s 电子天平。 所用试剂为国产( 或进口) 化学纯或分析纯。 二氯甲烷、乙腈用无水氯化钙干燥；无水乙醚用钠丝干燥；无水乙醇用钠处理 后重新蒸馏；液体醇、伯胺重新蒸馏纯化。 2 2 2 中间化合物的制备 2 2 2 1 中间体邻氨基噻吩甲酸乙酯l 的合成 ( 其合成路线见s c h e m e 2 2 ) ： 0 2p h，o冒 n a o h 2p h p + 人j 型o p h o 7 s ，n c c h 2 c h 0 0 c h 2 c h 3 m 0 巾h 0 n e 6 n a h s 2 h ，o - - - l 一 k 2 h p 0 4 3 h 2 0 p h 。 1 c o o c h 2 c h 3 n h 2 & h e m ez - z 中间体邻氨基噻吩甲酸乙酯l 的合成具体操作如下： 2 2 2 2 二苄叉酮6 的制备 取2 5 0 i i l l 圆底烧瓶，向其中加入1 5 o o g 固体n a o h ，然后在搅拌下加水1 5 0 i i l l 直至完全溶解，再向其中加入1 2 0 i i l l e t o h ，搅拌均匀。迅速称取3 1 8 0 9 ( 0 3 0 m 0 1 ) 苯甲醛，倒入上述混合液中，搅拌均匀后，将8 7 0 9 ( 0 1 5 m 0 1 ) 丙酮用恒压滴液漏 斗慢慢滴入到上述混合溶液中，2 分钟后溶液由透明变浑浊，并有黄色固体生成。 搅拌l 小时后过滤得到的淡黄色固体6 ，并用水洗涤2 3 次，再用乙醇洗一次。将 固体在红外线烘箱中烘干至质量不变，得淡黄色固体3 2 1 6 9 ，i n p ：1 1 1 1 1 3 ，产率 9 1 。 2 2 2 3 噻喃酮7 【5 2 】的制备 向2 5 0 l n l 圆底烧瓶中加入二苄叉酮62 0 o o g ( 8 6 n 姐0 1 ) ，然后再加入1 0 0 i i l l 异丙 醇，取2 9 6 4 甙l3 0 r 姗0 1 ) 磷酸氢二钾溶解在5 0 l l l l 水中，在搅拌下倒入上述混合液中。 另取硫氢化钠( 7 1 ) 1 2 9 6 9 ( 1 0 0 i i l m 0 1 ) 溶解到5 0 m l 水中，在搅拌下加到上述混 合液中。控制温度在4 5 反应1 2 h ，得浅黄色固体。静置，过滤，将固体用二氯甲 1 3 硕士学位论丈 m a s t e r s ，r 1 1 e s l s 烷溶解。过滤，取滤液，用饱和食盐水( 1 5 0 m l 3 ) 洗三次，萃取。并将洗过的饱和 食盐水用二氯甲烷萃取二次。合并= 氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶， 得浅黄色固体噻哺酮7 ，用乙醇洗涤干燥后得白色固体1 3 3 2 9 ，m p ：11 5 1 1 6 ，产 率5 8 。 2 2 2 4 邻氨基噻吩甲酸乙酯中间体l 的制备 在2 5 0 m l 的圆底烧瓶中，将硫粉( 3 2 0 9 ，l o o i n l n 0 1 ) ，氰乙酸乙酯( 1 1 3 0g ， 1 0 0 r 】珊0 1 ) 和噻哺酮7 ( 2 5 6 0 9 ，1 0 0 i i l m 0 1 ) 依次加入到5 0 i i l l 乙醇溶液中，逐滴滴加吗 啡啉( 1 3 m l ) ，控制温度在4 0 反应1 2 h ，冷至室温，溶液中析出大量白色固体，过 滤，用乙醇洗涤干燥，得邻氨基噻吩甲酸乙酯l 的白色固体2 8 1 0 9 ，i n p ：2 2 0 2 2 1 ， 产率7 1 。 弛聘 p h 1 e t h y l2 a m i n o 5 ，7 - d i p h e n y i - 5 ，7 一d i l l y d r o _ 4 - h - t h i 蛐o 【2 3 一c 】t h i o p y r a n - 3 - c a r b o x y l a t e m i t ec f y s t a l s ( ) ，i e l d7 4 ) ，m p ：2 2 0 - 2 2 1 i r ( k b r ，锄d ) ：3 4 6 2 ( n h ) ，16 4 9 ( c = o ) ， 15 0 6 ，14 2 2 ，1 14 2 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 m ) ：7 4 5 - 7 2 4 ( m ，1o h ，舡h ) ，5 9 8 ( s ， 2 h ，n h 2 ) ，5 3 8 ( s ，l h ，s c h ) ，4 3 6 ( q ，j = 3 2 ，h ，s c h ) ，4 3 1 _ 4 2 2 ( m ，2 h ，o c h 2 ) ， 3 5 6 3 5 1 ( m ，l h ，c h 2 ) ，3 3 1 3 2 3 ( m ，1 h ，c h 2 ) ，1 3 3 1 2 8 ( m ，3 h ，c h 3 ) m s ：皿汔( ) = 3 9 4 ( 3 3 ) 【m ，2 8 3 ( 5 6 ) ，2 5 5 ( 1o o ) ，2 2 7 ( 5 8 ) ，11 2 ( 9 9 ) ，9 6 ( 3 4 ) 尬1 c a l c d 如r c 2 2 h 2 l n 0 2 s 2 ：c ，6 6 8 0 ；h ，5 3 5 ；n ，3 5 4 f o m l d ：c ，6 6 8 9 ；h ，5 4 6 ；n ，3 4 9 2 2 2 5 中间体膦亚胺2 【5 3 5 5 】的合成 参照文献的方法，( 其合成路线见s c h e m e 2 3 ) ： c o o c h 2 c h 3 n h 2 p h 2 c o o c h 2 c h 3 n p p h 3 s c h e m e 2 - 3 在1 0 0 i i l l 的圆底烧瓶中，将邻氨基噻吩甲酸乙酯l ( 3 9 5 9 ，l 岫1 ) ，三苯基磷 ( 7 8 6 9 ，3 0 i 】 1 l t l 0 1 ) 和六氯乙烷( 7 1 l g ，3 0 i i l m 0 1 ) 依次加入到5 0 m l 无水乙腈溶中，搅拌 待固体溶解，在冰浴条件下逐滴滴加三已胺( 3 0 3 9 ，6 0 i i l m 0 1 ) ，反应4 0 i i l i i l ，将反应 1 4 hp 6 一 c 一 锡一b ，一eb n p p 一 液倒入水中，溶液中析出大量土黄色固体，过滤，用乙醇洗涤干燥，得中间体膦亚 胺2 的土黄色固体5 7 4 9 ，m p ：2 0 6 2 0 7 ，产率8 8 。 p l l 2 c o o c h 2 c h 3 n = p p h 3 e t h y l2 一t r i p h e n y l p h o s p h o r a n y u d e n e a m i n o - 5 ，7 - d i p h e n y l 5 ，7 一d m y d r o _ 4 一h t h i e n o 【2 ，3 - c 】t h i o p y r a n - 3 一c a r b o x y l a t e 1 a l ( ic 珂s t a l s ( y i e l d8 8 ) m p ：2 0 6 2 0 7 i r ( k b r 锄叫) ：1 6 4 9 ( c = o ) ，1 4 7 7 ，1 4 3 7 ，1 3 3 6 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ( p p m ) ：7 7 7 7 19 ( m ，2 5 h ，a r - h ) ，5 3 0 ( s ，1h ，s c h ) ，4 3l - 4 2 6 ( m ，2 h ，o c h 2 ) ，4 31 - 4 2 6 ( m ，1 h ，s c h ) ，3 51 ( d ，l h ，c h 2 ) ，3 3 0 化1 h ，c h 2 ， 1 3 4 - 1 3 0 ( t ，3 h ，c h 3 ) m s ：m z ( ) = 6 5 5 ( 1 0 0 ) 【m + 】，5 8 2 ( 8 7 ) ，4 8 6 ( 3 9 ) ，2 6 2 ( 5 1 ) ，1 8 2 ( 7 3 ) a n a l c a l c d 向rc 4 l h 3 6 n 0 2 p s 2 ：c ，7 3 5 2 ；h ，5 4 2 ；n ，2 0 9 f o u n d ：c ，7 3 6 5 ；h ，5 5 3 ；n ， 2 1 1 2 2 3 目标化合物的制备 向干燥的圆底烧瓶( 1 0 0 m l ) 中通入干燥的氮气约l o 分钟，加入上述中间体膦 亚胺2 ( 2 m m 0 1 ) ，用1 5 m l 二氯甲烷溶解，用注射器快速注入芳基异氰酸酯。密闭 于冰箱中静置一夜。得碳二亚胺3 和三苯氧瞵混合液。在减压下脱去大部溶剂。无 需纯化，可直接进行下一步操作。将相应的伯胺( 2 衄0 1 ) 滴加到所得碳二亚胺3 中，在室温下反应o 5 h ，所得到的类胍4 无需进一步纯化，可直接进行下一步操作。 脱去所得类胍4 的溶剂，加入重新蒸馏过的无水乙醇( 1 0 1 1 1 l ) 和几滴乙醇钠的无水乙 醇溶液( 1 m m 0 1 ) ，在室温下反应4 6 h ，减压蒸去溶剂，残余物以二氯甲始乙醇重结 晶，减压蒸去部分溶剂，然后放入冰箱中结晶，得2 烷氨基噻喃并噻吩并【2 ，3 d 】嘧 啶4 酮衍生物5 。产率6 7 9 2 。( 实验结果见表2 1 ) ： 表2 1 ：2 烷氨基噻喃并噻吩并1 2 3 叫d l 嘧啶4 嗣衍生物5 c o m p d a rry i e l d m p 5 一b 2 p hn a m v l7 52 1 2 2 1 6 5 一b 6 p hn b u7 82 1 9 2 2 1 5 b 7 p hi p r7 62 4 7 2 5 0 5 一b 8 p hn p r 7 42 3 9 2 4 l 5 一b 9 p hn o c t 缸v l6 71 7 5 。1 7 6 5 - b l op hi b u 8 82 2 3 2 2 5 5 一b1 1p ht b u 8 62 7 4 2 7 7 5 - b 1 2 p h n 舡印锄y l 8 62 6 0 2 6 4 5 一b 2 0p h c h 2 ( 0 p h ) 8 52 0 6 2 0 8 1 5 2 3 目标化合物的波谱性质 未见文献报道的2 烷氨基噻哺并噻吩并嘧啶酮衍生物的波谱性质分析数据如 下： 0 5 一b z ： 2 - p e n 锣l a m i n 争3 p h e n y l 6 ，8 - d i p h e n y l - 3 ，5 ，6 ，8 t e t r a h y d r o - 4 h t h i o p y 腿n o 【4 3 ：4 ，5 l t h i e n o l 2 ，3 - d l p y r i m i d i n - 4 - o n e p i n k c r y s t a l s ( 妒e l d7 5 ) m p ： 2 0 6 2 0 7 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z )6 0 p m ) ： 7 5 9 7 2 2 ( m ，1 5 h ，a r - h ) ，5 5 5 ( s ，l h ，s c h ) ，4 4 5 ( q ，j = 3 2 ，1 h ，s c h ) ，4 0 9 ( s ，1 h ，n h ) ， 3 8 6 ( d ，j = 1 6 4 ，l h ，1 2 c h 2 ) ，3 4 4 _ 3 2 7 ( m ，3 h ，1 2 c h 2 + n c h 2 ) ，1 4 6 - 1 1 7 ( m ，6 h ， c h 2 c h 2 c h 2 ) ，o 8 4 化j = 7 2 ，3 h ，c h 3 ) m s ：m z ( ) = 5 3 7 ( 1 0 0 ) 【m 。】，5 0 3 ( 9 ) ，4 4 6 ( 3 0 ) ， 4 1 4 ( 6 4 ) a n a l c a l c df o rc 3 2 h 3 l n 3 0 s 2 ：c ，7 1 4 7 ；h ，5 8 1 ；n ，7 8 1 f o u n d ：c ，7 1 5 9 ；h ， 5 7 5 ；n ，7 8 9 o 5 b 6 ： 2 b u 呵l a m i n o - 3 p h e n y l - 6 ，8 - d i p h e n y l 3 ，5 ，6 ，8 - t e t r a h y d r o - 4 - h t h i o p y n n o 【4 3 ：4 ，5 】t h i e n o f 2 ，3 - d l l l y r i n d d i n - 4 - o n e p i 】【l l 【c r y s t a l s ( y i c l d7 8 ) m p ： 2l9 - 2 2l 1 h n m r ( c d c l 3 ，4 0 0 m h z ) 6 ( p p m ) ： 7 5 9 7 2 2 ( m ，1 5 h ，a r - h ) ，5 5 5 ( s ，1 h ，s c h ) ，4 4 5 ( d ，j = 9 2 ，l h ，s c h ) ，4 0 9 ( s ，l h ，n h ) ， 3 8 8 ( d ，j = 1 6 8 ，1 h ，1 2 c h 2 ) ，3 4 5 3 2 8 ( m ，3 h ，l 2 c h 2 + n c h 2 ) ，1 4 4 1 4 1 ( m ，2 h ，c h 2 ) ， 1 2 5 1 1 9 ( m ，2 h ，c h 2 ) ，0 8 5 化j = 1 6 8 ，3 h ，c h 3 ) m s ：州z ( 呦= 5 2 3 ( 8 7 ) 【m 十】，4 9 0 ( 1 5 ) ， 4 3 2 ( 3 7 ) ，4 0 0 ( 1o o ) a n a l c a l c df o rc 3 l h 2 9 n 3 0 s 2 ：c ，7 1 0 9 ；h ，5 5 8 ；n ，8 0