慢性乙肝的治疗.ppt

慢性乙肝治疗目标、策略及挑战,北大医院斯崇文教授,慢性乙型肝炎是进展性疾病,慢性乙型肝炎的自然史(5年病情的进展及病死率),死亡,肝细胞性肝癌,失代偿性肝硬化,肝硬化,慢性肝炎,非活动性肝病,活动性肝病,12-20%,20-23%,6-15%,86%,45%,FattovichGetal.Hepatology2019;LiawYFetal.Liver1989;IkedaKetal.JHepatol2019.,持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展的主要病因,血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性,基线HBVDNA水平,log10copies/mL,log10HBVDNA中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBVDNA的相关性(r=0.78;P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中，HAI与HBVDNA改变的相关性(r=0.96;P3x10-6),Mommeja-MarinH,etal.Hepatology.2019;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,HBV水平与肝硬化的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),血清HBVDNA水平隨访人年数隨访病例数肝硬化病例数调整后相对危险度*(95%CI)血清HBeAg(-)患者103拷贝/ml24873.521321041.0104拷贝/ml7123.3631551.9(1.4-2.7)105拷贝/ml4663.4451964.9(3.7-6.4)血清HBeAg(+)患者103拷贝/ml230.72222.6(0.6-10.5)104拷贝/ml191.31836.2(1.9-19.5105拷贝/ml5332.85201358.6(6.6-11.2)*对性别、年令、抗-HCV、吸烟和饮酒因素进行调整P0.01,P0.0O1,ChenCJetal.JHepatol2019,42:172(A476),HBVDNA水平与肝癌的相关性(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),testoftrendp0.01,基线HBVDNA水平,ChenCJ.JHepatol2019,42:16(A35),病毒载量可作为HCC及慢性肝病的预测因素,Chenetal,2019:关于既往HBV病毒载量与目前肝病状况相关性的前瞻性研究研究为期10年HBsAg阳性的中国海门成人居民初始队列为83,794名，创建于19921993年12-15%为HBsAg阳性研究开始时HBsAg阳性者的病毒血症水平与生存率呈负相关,Chen,etal.JGastroenterolHepatol.2019;19(Suppl.):A245.,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间(年),HBVDNA(-),HCC病死率与基线HBV病毒载量的关系,ChenGetal.55thAASLD,2019.Abstract1362,低水平HBVDNA1.6x103-105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0),ChenGetal.55thAASLD,2019.Abstract1362,慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量的关系,YangHI,etal.NEnglJMed,2019,累计发生率(%),0123456789,HBsAg(+),HBeAg(+),HBsAg(+),HBeAg(-),HBsAg(-),HBeAg(-),乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性,台湾11893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究,12,10,8,4,2,0,6,年限,RR=60.2,RR=9.6,持续抑制病毒复制是治疗的关键！,持续抑制HBV复制,治疗目标,持续抑制病毒是降低肝脏损害的关键。长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展，延长生命1持续抑制乙肝病毒复制和肝病的复发2最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量3清除或显著抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌4,1.APASLGuideline2019,2.AASLDGuideline2019,3.中国慢性乙肝防治指南2005,4.ATreatmentAlgorithmfortheManagementofCHBVirusInfectionintheUS,美国乙型肝炎治疗指南,Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2019;2:87-106.,美国乙型肝炎治疗指南:肝硬化患者,Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2019;2:87-106.,代偿期患者,失代偿患者,中国CHB治疗指南,慢性乙型肝炎,代偿性肝病,HBeAg阳性,HBeAg阴性,ALT2ULNHBVDNA1105拷贝/ml,ALT2ULN,ALT2ULNHBVDNA1104拷贝/ml,治疗,观察，ALT升高或肝组织学检查有中重度炎症者可考虑治疗,治疗,失代偿期肝病、肝移植、免疫抑制患者,治疗,现阶段的治疗终点,HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBVDNA转阴，ALT复常，HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBVDNA阴转，ALT复常？,短期抗病毒治疗（1年）能否能达到上述目标？,治疗期,随访期,短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阳性患者,HBVDNA均值(log10拷贝/mL),-4.48*,-7.18,-5.81,-1.95,-2.39,-2.61,*所有数据为相对于基线水平所减少的log10,PEG-IFN-2a,+安慰剂,拉米夫定,+拉米夫定,PEG-IFN-2a,HBeAg血清转换EOT=27%;EOF=32%,HBeAg血清转换EOT=24%;EOF=27%,HBeAg血清转换EOT=20%;EOF=19%,LauetalAASLD2019,短期治疗能否实现长期病毒抑制？干扰素治疗HBeAg阳性患者,短期治疗能否实现长期病毒抑制？核苷类似物治疗HBeAg阳性患者,HBeAg血清转换(消失),%,来自不同研究的数据，未进行直接比较(不同人群，不同基线水平),Lauetal.NEnglJMed.2019;352:2682-2695.Dienstagetal.NEnglJMed.2019;341:1256-1263.Marcellinetal.EASL2019.Abstract73.Laietal.AASLD2019.AbstractLB01.Changetal.AASLD2019.Abstract70.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,35,LAM*,ADV10,LdT,ETV*,17(32),14(23),21(26),21(22),短期治疗能否实现长期病毒抑制？-HBeAg阴性患者,研究时间（周）,Marcellinetal,EASL2019,HBVDNA均值(log10拷贝/mL),大部分HBeAg阳性患者需要长期抗病毒治疗,HBeAg阳性患者,短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月-1年,HBeAg血清转换,未达HBeAg血清转换,20-30%,70-80%,80%维持应答,20%反跳,80%HBeAg阳性患者需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约20%HBeAg阳性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,HBeAg阴性患者更需要长期抗病毒治疗,HBeAg阴性患者,短期抗病毒治疗核苷类似物1年干扰素6个月-1年,HBsAg血清转换,2-3%,需长期治疗维持对病毒的抑制,仅约2-3%HBeAg阴性患者可通过短期治疗实现较长期病毒抑制,88%的慢性乙肝患者需要长期抗病毒治疗,40%HBeAg阴性患者,60%HBeAg阳性患者,仅12%可实现稳定病毒抑制,88%患者需要长期抗病毒治疗,长期治疗究竟是多长?,临床上对长期治疗的定义并不清楚，1年？2年？终身？有关市场调研显示，临床医生认为口服抗病毒药物主要缺点是疗程太长（平均疗程约为17-18个月）如果明确指出“对大部分患者需要长期抗病毒治疗以维持对病毒复制的持续抑制，长期治疗的疗程应在2年或3年以上。”，是否有足够文献支持？,长期治疗中基因耐药发生率逐步升高,阿德福韦酯1,3(N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),0%,2%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,1年,2年,3年,4年,患者,%,29%,AASLD的最新数据,5年,*尚无该研究随访5年的数据,1.Qietal.EASL2019.Abstract57.2.Laietal.ClinInfectDis.2019;36:687.3.Hadziyannisetal.AASLD2019.Abstract72492,慢性乙型肝炎治疗中的交叉耐药,拉米夫定与恩替卡韦1,2未经核苷类似物治疗的患者在恩替卡韦治疗96周后，无一例耐药发生拉米夫定难治性患者在ETV治疗48周后，7%的患者出现ETV耐药拉米夫定与恩曲他滨（Emtricitabine）3体外实验显示，四种拉米夫定耐药变异型对恩曲他宾有着很高的交叉耐药性拉米夫定与替比夫定4拉米夫定变异M204I可减弱病毒对替比夫定的敏感性,1.Colonnoetal.EASL2019.Abstract478.2.Gishetal.AASLD2019.3.Qietal.EASL2019.Abstract57.4.Laietal.Gastroenterology2019;129:528-536.,什么样的药物更适合长期治疗？,长期治疗的循证医学证据持续抑制病毒复制，改善各项关键指标良好的安全性和耐受性耐药发生低且迟服用方便合理的成本效益比,小结,乙肝病毒的活跃复制是慢性乙肝病情进展的根本原因慢性乙肝的治疗目标是持续抑制病毒复制，延缓肝病进展目前对于大多数慢性乙肝患者，短期抗病毒治疗不能实现对病毒复制的持续抑制，需要进行长期抗病毒治疗长期抗病毒治疗也面临诸多挑战，有待进一步探讨如何确定HBeAg阴性患者的治疗终点长期治疗应治疗多长时间？哪些抗病毒药物和治疗方法适宜长期治疗？长期治疗中耐药的发生、交叉耐药应如何处理,TheEndThanks,贺维力核心临床研究数据更新,ADV4385年结果,GSKInternationalDr.JonDixon,肝活检(4年贺维力研究组的肝脏组织学基线),肝活检,肝活检(4年贺维理研究组的第一年肝脏组织学结果),肝活检,*贺维力10mg/日组的患者在48周时按2:1的比例重新随机分组*患者转入普通开放标签研究可选的肝组织活检,0,48周,96周,144周,贺维力治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者:240周,肝活检,240周,Hadziyannisetal.AASLD2019,贺维力治疗达5年,贺维力治疗达4年,基线特征,基线特征:组织学,患者(%),HadzyannisSJetalJHepatol(Abst)2019,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝4年研究结果HBVDNA1000拷贝/mL和ALT正常化(KaplanMeier方法评估),N=79797069,贺维力:HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(患者脱落等于治疗失败),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者(%),血清HBVDNA3log10,70%HBVDNA3log10,70%HBVDNA3log10,在这30%（34位）患者中,10位(29%)在144周时发生了贺维力耐药,阿德福韦酯治疗发生耐药的预测因素,Locarninietal.EASL2019.Abstract36.,贺维力：HBeAg阴性慢性乙肝治疗5年的应答,HadziyannisetalAASLD2019,结论,HBeAg阴性慢性乙肝患者在第四年到第五年的治疗中肝脏纤维化获得持续改善贺维力长期治疗可获得:ALT持续正常化HBVDNA持久抑制耐受性良好贺维力治疗5年的累计耐药发生率为29%,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,64例HBeAg阴性,拉米夫定耐药的慢乙肝患者加用贺维力3个月,44例继续联合治疗,20例停用拉米夫定，贺维力治疗继续,ManolakopoulosetalAASLD2019,贺维力治疗拉米夫定耐药HBeAg阴性慢性乙肝,3.17,3.41,3.29,3.32,4.34,3.39,ManolakopoulosetalAASLD2019,6m,12m,24m,HBVDNA下降的中位数(logcopies/ml),拉米夫定耐药的慢性乙肝患者发生阿德福韦酯耐药,基线拉米夫定耐药的50位韩国患者47例证实YMDD变异3例rtA181T变异48周9/47(19%)发生对阿德福韦酯耐药1A181V2A181T3N236T1A181V+N236T2A181T+N236T,LeeetalAASLD2019,拉米夫定耐药患者发生对阿德福韦酯的耐药,8例对拉米夫定耐药的男性患者改用阿德福韦酯治疗单药治疗(4例直接换药,3例先联合治疗1个月,1例先联合治疗7个月)，其后发生阿德福韦酯耐药:N236T(n=2),A181V(n=5),A181T(n=1)出现阿德福韦酯耐药的时间为13-19个月，1例患者在第41个月发生耐药(先联合治疗了7个月)HBVDNA升高5log10copies/mL2例患者发生肝功能失代偿，1例患者死亡用恩替卡韦(n=2)，替诺福韦(n=2),拉米夫定(n=2),替诺福韦+拉米夫定(n=1),不治疗(n=1)处理阿德福韦酯耐药3例患者HBVDNA下降3log10copies/mL,FungetalJHepatol2019,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,患者年龄50岁，慢性乙肝相关的肝硬化或失代偿性肝硬化，病毒活跃复制的假想病人队列治疗被考虑的4种策略:不干预拉米夫定单药治疗阿德福韦酯单药治疗拉米夫定治疗出现耐药后转为阿德福韦酯治疗恩替卡韦作为二线敏感分析,KanwalFetal,AASLD2019,治疗乙肝相关性肝硬化的成本效益,月治疗费用:拉米夫定$158阿德福韦酯$528恩替卡韦$720阿德福韦酯较不采取治疗在每个生命调整质量年多花费$20,011首先采用拉米夫定治疗，变异后改用阿德福韦酯治疗较直接采用阿德福韦酯治疗在每个生命调整质量年多花费$107,165由于治疗费用增加22%，恩替卡韦显示治疗回报的下降,KanwalFetal,AASLD2019,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,方法使用公开发表的临床试验数据和西班牙公共卫生系统建立一套决策分析模型直接卫生成本包括(美元)药物获取,受访者,检测病毒学应答的诊断或实验室检查以及HBV的药物耐药性,Butietal,AASLD2019,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,Butietal,AASLD2019,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯和拉米夫定3年治疗的成本效益比,阿德福韦酯治疗3年的治疗成本比拉米夫定高2.2倍采用阿德福韦酯治疗获得病毒学应答比拉米夫定高2.5倍因此，每位采用阿德福韦酯治疗的患者获得病毒学应答的治疗成本低于拉米夫定,Butietal,AASLD2019,ADF30001Study第二年临床研究总结报告研究题目：阿德福韦酯片(ADV)治疗中国HBeAg阳性慢性乙肝病人一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期及延长期临床研究,上海市仁济医院上海市消化疾病研究所曾民德教授,研究设计,疗效评估指标,HBVDNA104周与基线相比血清HBVDNA水平下降的对数值104周时血清HBVDNA阴转（300拷贝/毫升）的病人比例104周时与基线相比，HBVDNA有效抑制病人比例（定义为HBVDNA水平下降到105拷贝/ml或下降2log10，罗氏COBASAMPLICORTMHBVMONITOR，最低检测限0.5mg/dL的肌酐值升高，其中5例最高值均超过正常范围，但5例均未经下次随访证实。各组中均没有发现确认的血清磷值2年,拉米夫定长期(3年)治疗组织学益处(美国临床试验),Dienstagetal.Gastroenterology.2019;124:108.,拉米夫定长期治疗(3年)改善肝脏纤维化,Dienstagetal.Gastroenterol2019,拉米夫定长期治疗肝硬化患者的临床益处,651名患者来自9个亚太国家的41个中心平均年龄44岁HBeAg+或HBeAg-Ishak分期4按2:1随机分入拉米夫定或安慰剂组主要终点：疾病进展的时间CPT增加2,HCC,SBP,静脉曲张出血,肝脏相关死亡治疗中位时间，32月(范围,0-42月）研究在第二次阶段分析时终止,Liawetal.NEnglJMed.2019;351:1521-1531.,Liawetal.NEnglJMed.2019;351:1521-1531.,拉米夫定长期治疗代偿期肝硬化的临床益处,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liawetal,NEJM2019,HBeAg阳性患者阿德福韦酯长期治疗,阿德福韦酯长期治疗HBVDNA转阴率和ALT复常率,血清HBVDNA1000拷贝/mL)的样本进行分析144周时ADV耐药的发生率(3%,2/65),Marcellinetal.Hepatology.2019;40:655A.,HBeAg阴性患者拉米夫定长期治疗结果,拉米夫定治疗4年HBeAg阴性患者,Gaiaetal.AlimentPharmacolTher.2019;20:287.,0,患者,%,月,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N=94,0/7肝癌应答者中,回顾性，历史对照的研究希腊4个中心201位HBeAg阴性患者接受拉米夫定长期治疗209例干扰素治疗的历史数据作对照195例未经治疗的历史数据作对照未入组失代偿患者,拉米夫定长期治疗HBeAg阴性患者,Papatheodoridisetal.Hepatology.2019;42:121-129.,PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2019;42:121-129,PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2019;42:121-129,PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2019;42:121-129,PapatheodoridisGV,etal.HEPATOLOGY2019;42:121-129,HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系,回顾性分析20个意大利肝病中心656名拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者拉米夫定治疗中位时间为22月,DiMarcoetal.Hepatology.2019;40:883-891.,HBeAg阴性慢性乙肝结局和对拉米夫定治疗病毒学应答的关系,拉米夫定治疗病毒学反弹后未发生疾病进展的比例17.7%发生病毒学反弹的病人有肝炎复发慢性肝炎(n=17);CTPA肝硬化(n=15);CTPB/C肝硬化(n=5)病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者(P.001)病毒学反弹后发生疾病进展的危险性在CPTB/C级高于CPTA级肝硬化患者(P.001)肝硬化患者中病毒学反弹增加了肝癌的累计发生率(P1.5x正常上限,HBeAg阴性患者阿德福韦酯长期治疗结果,活检(4年队列ADV基线),肝脏活检,活检(4年队列第1年ADV),活检,*ADV10mg/天组在48周时再随机以2：1的比例分组.*病人转入一个一般性开放研究.选择性肝脏活检,0,Wk48,Wk96,Wk144,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性患者:240周,活检,Wk240,Hadziyannisetal.AASLD2019.Abstract72492.,共5年ADV(5年队列),共4年ADV(4年队列),HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯持续治疗5年,68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者,%,血清HBVDNA50%有桥接纤维化或肝硬化的好转,4年和5年队列研究中Ishak纤维化评分,Hadziyannisetal.AASLD2019.Abstract72492.,0,20,40,60,80,0,1,2,3,4,5,阿德福韦治疗年数,Ishak纤维化评分下降1分病人的比例,患者,%,17/24(71%),P=.005*,12/22(55%),*Cochran-Armitage精确检验对5年队列研究随时间变化趋势1名病人同时接受拉米夫定治疗.,慢性乙肝长期治疗中耐药的管理,广州南方医院侯金林教授,具有抗乙肝病毒活性的化合物,*目前已批准治疗HIV感染*在韩国进行III期临床试验,耐药变异的定义,基因型耐药(GenotypicResistance):已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异病毒学反跳(VirologicRebound):发生基因型耐药后，血清HBVDNA水平反弹临床反跳(ClinicalBreakthrough):病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化表型耐药(PhenotypicResistance):体外试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关临床反跳交叉耐药(CrossResistance):一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药,与耐药相关的病毒变异,1.Allenetal.Hepatology.2019;27:1670-1677.2.Gishetal.JHepatol.2019;43:60-66.3.Qietal.JHepatol.2019;40(Suppl1):20-21.4.Tenneyetal.AAC.2019;48:3498-3507.5.Laietal.Gastroenterology.2019;129:528-536.6.Sheldonetal.AntivirTher.2019;10:727-734.,V173LL180MM204I/V,LAM1/FTC2,ETV*4,T184A/G/I/SS202G/IM250V,ADV3,A181V,N236T,LdT5,M204I,*所有恩替卡韦变异发生于已出现YMDD变异的患者中,TDF6,A194T,HBVDNA聚合酶,A,B,C,D,D,交叉耐药分析,在实验室分析中，几种耐药变异影响对其他药物的敏感性对治疗结果的影响尚不明确,1.ZoulimF.AntiviralRes.2019;64(1):1-15.2.Brunelleetal.Hepatology.2019;41:1391-1398.3.Locarninietal.EASL2019.Abstract36.,*对敏感性参数的影响;根据实验室分析的结果,不是根据患者研究,Lamivudine,0,100,200,300,400,500,600,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,BIL(mol/L)ALT(IU/L),Response,Genotypic,Phenotypic,ADV,基因型耐药和表型耐药的临床过程,基因型耐药和表型耐药,LAM,ETV,ADV,LdT,TDF,Genotypic/Phenotypic,先或同步,先,先或同步,晚或同步？,？,长期治疗可导致病毒变异株的出现,恩替卡韦在未经核苷类似物治疗的患者中，96周病毒学反跳发生率为0%（48周时排除19例无应答患者）在拉米夫定失效患者中，治疗48周基因型耐药发生率为7%，96周为10汰比夫定在未经核苷（酸）类似物治疗的患者中，经基因型分析证实汰比夫定治疗52周病毒学反跳为4.5%,拉米夫定*,阿德福韦酯,2%,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,耐药变异发生率%,治疗的年数,24%,42%,53%,70%,11%,18%,0%,1.Laietal.ClinInfectDis.2019;36:687-962.Colonnoetal.Hepatology2019;40:661A.3.Xiongetal.EASL2019.4.Gishetal.AASLD2019.Abstract67146.5.Shermanetal.AASLD2019.Abstract1152.,29%,5,累计基因型变异率,*该研究未获得5年研究数据,耐药后的临床结果：临床获益的丧失,HBeAg血清转换率下降1组织学改善的逆转2疾病进展发生率升高3肝硬化患者疾病严重恶化4,5移植失败的风险和肝移植患者死亡6,1.Leungetal.Hepatology.2019;33:1527-1532.2.Dienstagetal.Gastroenterology.2019;124:105-117.3.Liawetal.NEnglJMed.2019;351:1521-1531.4.Yuenetal.JHepatol.2019;39:850-855.5.SiAhmedetal.Hepatology.2000;32:1078-1088.6.Mutimeretal.Gut.2000;46:107-113.,拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展和肝细胞肝癌的发生,拉米夫定治疗3年的患者肝细胞肝癌的发生率下降拉米夫定治疗组HCC发生率为3.9%，而安慰剂组为7.4%Hazard比=0.49;P=0.047YMDD变异影响的疾病进展时间在拉米夫定治疗过程中，49%的患者发生YMDD变异变异的拉米夫定治疗组为13%，拉米夫定治疗野毒株的患者为5%,Liawetal.NEnglJMed.2019;351:1521-1531.,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,拉米夫定延缓晚期肝病患者的疾病进展,疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liawetal,NEJM2019,耐药突变对临床治疗的影响,1.预防2.监测3.诊断4.耐药出现时的处理,在临床治疗中预防耐药的发生,使用抗病毒疗效理想的药物选择长期治疗耐药发生率低的药物采用耐受性好、使用方便的治疗方案，避免序贯性单药治疗和治疗中断考虑联合治疗方案保证依从性对于未来有效的治疗选择，预估其耐药发生的可能性,1.RichmanJVirol.2019;27:1670-1677.2.ZoulimAntivirRes.2019;64:1-15.,采用联合治疗方案预防拉米夫定耐药的发生,1.Sungetal.JHepatol.2019;38(suppl2):25-26.2.Marcellinetal.NEnglJMed.2019;351:1206-1217.3.Lauetal.Hepatology.2019;40:171A.,Sung1,Marcellin2,Lau3,LAM+ADV,LAM+Peg,LAM+Peg,耐药发生率*,%,治疗一年后的耐药发生率,20%,18%,34%,2%,1%,11%,0,20,40,60,80,100,LAM,LAM,LAM,监测耐药的发生,血清HBVDNA是最好的监测指标采用敏感的PCR方法检测HBVDNA每次监测使用相同的检测方法根据以下几项调整监测频率:疾病的严重性肝脏疾病较轻:至少每6个月一次进展性肝病/肝硬化:每3个月一次耐药的情况采用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗时不需要像采用拉米夫定治疗时那样频繁监测，至少在治疗初始时可以减少监测频率,1.Locarninietal.AntivirTher.2019;9:679-693.2.Keeffeetal.ClinGastroenterolHepatol.2019.;2:87-106.,诊断:治疗失败的原因,治疗失败的定义血清HBVDNA水平与抗病毒治疗中达到的最低点相比，反跳1.0log排除非HBV相关的导致治疗失败的原因依从性患者个体的代谢因素?通过HBV变异株的检测确定耐药的发生识别变异株有利于确定后续的治疗策略(交叉耐药),1.Locarninietal.AntivirTher.2019;9:679-693.2.Brunelleetal.Hepatology.2019;41:1391-1398.,Lamivudine,0,100,200,300,400,500,600,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,BIL(mol/L)ALT(IU/L),Response,Genotypic,Phenotypic,ADV,基因型耐药和表型耐药处理？,耐药的处理,1.Leungetal.Hepatology.2019;33:1527-1532.2.Liawetal.NEnglJMed.2019;351:1521-1531.3.Delaneyetal.AAC.2019;12:1-35.4.Gishetal.JHepatol.2019;40(suppl1):127.5.Petersetal.Gastroenterology.2019;126:91-101.6.ZoulimAntivirRes.2019;64:1-15.7.Chinetal.AAC.2019;45:2495-2501.,在一些患者中比不治疗要好?1有疾病重新活