（概率论与数理统计专业论文）马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用.pdf

马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用专业：概率论与数理统计博士生：刘秋丽指导教师：郭先平教授摘要本文的研究内容分为两部分，一部分是马尔可夫决策过程理论方面的研究即连续时间马尔可夫决策过程的多约束最优，一部分是马尔可夫决策过程在基因调控网络中的应用全文共分七章，主要内容如下：第一章为综述，首先介绍了系统生物学的产生背景、研究内容和研究方法，接着介绍了系统生物学的重要研究对象一基因调控网络，然后介绍了本文用到的马尔可夫决策过程模型以及优化准则，最后分析了马尔可夫决策过程方法在基因调控网络中研究的可行性及其意义第二章讨论了可数状态空间多约束的连续时间马尔可夫决策过程，费用和转移函数都是无界的，优化的准则是长期期望平均费用，并且一些约束强加到相关的费用上我们不仅给出了多约束最优策略存在性条件，并且对于单链模型，转换这个多约束问题为线性规划问题，建立了多约束最优策略的线性规划算法在本文其余的几章中，分别对生物系统的生化反应和概率布尔网络建立马尔可夫决策过程模型，并且研究了相应的优化问题马尔可夫决策过程在基因调控网中的应用方面的结果如下：第三章研究生化反应中随机波动的最优控制问题我们把生化反应的随机模型描述为连续时间马尔可夫决策过程，用连续时间马尔可夫决策过程的平均马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用准则的策略迭代算法先得到使化学物种分子数均值最大的速率常数，然后继续用策略迭代算法在使化学物种分子数的均值最大的速率常数里找到了使化学物种分子数平均方差最小的速率常数。据我们所知，以往的文献没有考虑过这样的优化问题第四章介绍布尔网络和概率布尔网络相关的定义和基础知识第五章讨论了如何选取最优的控制输入使概率布尔网络首次到达不想要的状态的时间不超过给定的时间的问题我们建立了概率布尔网络的离散时间马尔可夫决策过程首达目标模型，通过最大化首次到达想要状态的概率从而解决了这样的优化问题这一章反应了真实生活中的某些疾病的概率变化情况；我们所采用的优化方法和算法与以前的文献不同第六章考虑在一个推广的非同步的概率布尔网络中如何选取最优的组成性布尔网络使得和网络行为相关的风险概率最小我们建立推广的非同步的概率布尔网络的半马尔可夫决策过程模型，通过最小化首次到达和进展期相联系的不想要状态的时间不超过给定时间的风险概率从而研究了这样的优化问题以往的文献都是以控制输入序列为策略，而我们以布尔网络为策略；本章的优化方法为半马尔可夫决策过程，而以往文献用的是马尔可夫决策过程方法，本章使用的方法是以往文献优化方法的推广，关键词：生化反应，马尔可夫决策过程，约束的最优策略，概率布尔网络，半马尔可夫决策过程m a j o r ：p r o b a b i l i t ya n ds t a t i s t i c sn a m e ：q i u l il i us u p e r v i s o r ：x i a n p i n gg u oa b s t r a c thx 寸i nt h i st h e s i s ，i tm a i n l yc o n c l u d st w op a r t s ，t h e o r e t i c a la n da p p l i c a t i o i l 8s t u d i e so nm a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e s m o r ep r e c i s e l y , t h ef i r s tp a r ti so nd e -n u m e r a b l ec o n t i n u o u s - t i m em a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e sw i t hm u l t i c o n s t r a i n t so na v e r a g ec o s t s ，t h es e c o n di so na p p l i c a t i o n so fm a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e si ng e -n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s t h em a i nc o n t e n t so ft h i st h e s i si n c l u d es e v e nc h a p t e r sa sf o l l o w s i nc h a p t e r1 ，w ei n t r o d u c et h eh i s t o r i c a lb a c k g r o u n d ，r e s e a r c hc o n t e n t sa n dm e t h o d so fs y s t e mb i o l o g y , t h e ni n t r o d u c eg e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k so fi m p o r t a n tr e s e a r c ho b j e c to fs y s t e mb i o l o g y w ea l s oi n t r o d u c et h em o d e l so fm a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e sa n do p t i m a l i t yc r i t e r i o n su s e di nt h i st h e s i sa n d 丘n a l l va n a l y z et h es i g n i f i c a n c ea n df e a s i b i l i t yf o ra p p l y i n gm a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e st og e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k s c h a p t e r2d e a l sw i t hm u l t i c o n s t r a i n e dc o n t i n u o u s - t i m em a r k o vd e c i s i o np r 0 -c e s s e 8i nad e n u m e r a b l es p a c e ，w i t hu n b o u n d e dc o s ta n dt r a n s i t i o nr a t e s t h ec r i t e r i o nt ob eo p t i m i z e di sal o n g - r u ne x p e c t e da v e r a g ec o s t a n ds e v e r a lk i n ( i so fc o n s t r a i n t sa r ei m p o s e do ns o m ea s s o c i a t e dc o s t s w en o to n l yp r o v et h ee x i s -t e n c eo fam u l t i c o n s t r a i n e do p t i m a lp o l i c y f u r t h e r m o r e ，f o rt h eu n i c h a i nm o d e l ，w et r a n s f o r mt h i sm u l t i c o n s t r a i n e dp r o b l e mi n t oa l le q u i v a l e n tl i n e a rp r o g r a m -r u i n gp r o b l e m ，t h e nc o n s t r u c tac o n s t r a i n e do p t i m a lr a n d o m i z e ds t a t i o n a r yp o l i c yf r o ma no p t i m a ls o l u t i o nt ot h el i n e a rp r o g r a m m i n g i nt h er e s to ft h et h e s i s ，w ef o r m u l a t eag e n e r a ls e to fb i o l o g i c a lr e a c t i o n sa n dp r o b a b i l i s t i cb o o l e a nn e t w o r k sa sm a r k o vd e c i s i o np r o c e s sm o d e l sr e s p e c t i v e l ya n ds o l v et h ec o r r e s p o n d i n go p t i m i z a t i o np r o b l e m s t h em a i nc o n t r i b u t i o n so fa p p l i c a t i o n so fm a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e si ng e n e t i cr e g u l a t o r yn e t w o r k sa r ec o n c l u d e di nt h ef o l l o w i n ga s p e c t s i nc h a p t e r3 ，w es t u d yo p t i m a lc o n t r o lo f s t o c h a s t i cf l u c t u a t i o n si nb i o c h e m -i c a lr e a c t i o n s b a s e do nt h et h e o r yo fc o n t i n u o u s - t i m em a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e s ，w ep r o p o s eb i o c h e m i c a lr e a c t i o n s a n ds o l v ea no p t i m a l i t yp r o b l e mf o rr a t ec o n -s t a n t sw i t ht h em e a n - m a x i m a ln u m b e r so fc h e m i c a ls p e c i e sm o l e c u l e s ，a n df i n d ，u s i n gap o l i c yi t e r a t i o na l g o r i t h mo ft h ec o n t i n u o u s - t i m em a r k o vd e c i s i o np r o -c e s s e s ，o p t i m a lr a t ec o n s t a n t sw i t ht h ev a r i a n c e - m i n i m a lm o l e c u l en u m b e r so v e ra l lp o s s i b l es e t so ft h er a t ec o n s t a n t sw i t ht h em a x i m a l m e a nm o l e c u l en u m b e r so b t a i n e d t ot h eb e s to fo u rk n o w l e d g e ，n os i m i l a rl i t e r a t u r e sh a v eb e e nc o m p l e t e df o rs t o c h a s t i cf l u c t u a t i o n si nb i o c h e m i c a lr e a c t i o n s i nc h a p t e r4 ，w ei n t r o d u c eb o o l e a nn e t w o r k sa n dp r o b a b i l i s t i cb o o l e a nn e t w o r k s c h a p t e r5d e a l sw i t hh o wt oc o n t r o lag e n en e t w o r ks u b j e c t e dt ot h ec o n -d i t i o nt h a tt h eg e n e sr e a c hs o m eu n d e s i r a b l es t a t e sw i t hm i n i m a lp r o b a b i l i t yd u r i n gac e l lc y c l e w em a k eu s eo ft h et h e o r yo ft h ef i r s tp a s s a g em o d e lf o rd i s c r e t e - t i m em a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e st od e t e r m i n et h eo p t i m a lc o n t r o lf o rag e n ei n t e r v e n t i o nm o d e l s p e c i f i c a l l y , w es o l v ea no p t i m a lc o n t r o lp r o b l e mf o rm a x i m i z i n gt h ep r o b a b i l i t yo ft h ef i r s ta r r i v a lt i m et od e s i r a b l eg e n es t a t e s w er e f l e c tt h ev a r i a b i l i t y - p r o b a b i l i t yf e a t u r e so fs o m ed i s e a s e si nr e a ll i f e t h eo p t i m i z a t i o nm e t h o d sa n da l g o r i t h mu s e di nt h i st h e s i sa r ed i f f e r e n tf r o mp r e v i o u sl i t e r a t u r e s c h a p t e r6i sc o n c e r n e dw i t hh o wt oc h o o s et h e s ec o n s t i t u e n tb o o l e a nn e t w o r k si nag e n e r a l i z e da s y n c h r o n o u sp r o b a b i l i s t i cb o o l e a nn e t w o r ks u c ht h a tt h er i s kp r o b a b i l i t yr e l a t e dt on e t w o r kb e h a v i o r si sm i n i m a l b a s e do nt h et h e o r yo ff i r s tp a s s a g em o d e li ns e m i - m a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e s ，w ef i r s tu s eac o n t r o lm o d e lf o rag e n e r a l i z e da s y n c h r o n o u sp r o b a b i l i s t i cb o o l e a nn e t w o r kt om o d e li n t e r a c t i o n sa m o n gg e n e sa n dt h e ns o l v ea no p t i m a lc o n t r o lp r o b l e mf o rm i n i m i z i n gt h er i s kp r o b a b i l i t yt h a t af i r s tp a s s a g et i m et os o m eu n d e s i r a b l es t a t e sa s s o c i a t e dw i t ht h ea p p e a r a n c eo fp r o g r e s s i o nd o e sn 6 te x c e e dac e r t a i nt i m e p o l i c i e sa r eas e q u e n c eo fc o n t r o li n p u t si nt h ep r e v i o u sl i t e r a t u r ew h i l ep o l i c i e sa r eb o o l e a nn e t w o r k si nt h i st h e s i s s e m i - m a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e su s e di nt h i st h e s i sg e n e r a l i z em a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e su s e di nt h ep r e v i o u sl i t e r a t u r e s k e y w o r d s ：b i o c h e m i c a lr e a c t i o n ，m a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e s ，c o n s t r a i n e do p -t i m a lp o l i c y , b o o l e a nn e t w o r k s ，p r o b a b i l i s t i cb o o l e a nn e t w o r k s ，s e m i - m a r k o vd e c i s i o np r o c e s s e s表格2 1 让( z ，a ) 4 42 2 妒u ( 口i z ) 4 53 1g o ( x 1 ，x 2 ) 的值3 2 乱( 蜀，恐) 的值3 3 夕( 墨，恐) 的值3 4g o ( x 1 ，x 2 ) 的值3 5 乱+ ( x l 托) 的值。3 6 矿( x 1 ，托) 的值4 1 三个基因的布尔网络函数真值4 2 三个基因的布尔网络函数真值4 3 三基因的概率布尔网络函数真值5 1 真值表9 35 2 真值表9 46 1 真值表1 0 76 2 转移概率p ( u l z ，a ) 1 0 8789235932555666678插图1 1 真核生物基因表达过程示意图81 2 中心法则示意图81 3 单基因调控网络示意图93 1 基因活性切换、转录、翻译过程以及m r n a 退化、蛋白质水解过程5 43 2 状态转移图5 53 3 由第三节的策略迭代算法得到的数值结果：( a ) 低的平面表示当策略夕。被选择时m r n a 的均值，而上面的平面表示当最优策略被选择时最大的均值；( b ) 在均值最优策略中最优策略9 被选择时最小方法和状态之间的关系6 03 4 由第三节的策略迭代算法得到的数值结果：( a ) 低的平面表示当策略卯被选择时m r n a 的均值，而上面的平面表示当最优策略被选择时最大的均值；( b ) 在均值最优策略中最优策略9 + 被选择时最小方法和状态之间的关系6 64 。14 24 34 44 54 64 74 8细胞循环调控示意图箭头表示激活，末端带条的线表示抑制7 l由四个输入：c d k 7 ，c y c l i nh ，c y c l i ne 和p 2 1 描述的r b 蛋白质活性的电路图输入为c d k 7 和c y c l i nh 的门是a n df - j ，输入为p 2 1 w a f l 的门是n o tf - j ，输出为r b 的门是n a n d 门7 l基因激活转录翻译示意图7 2布尔网络的基本元素：作为基因信息处理单元的基因基因网络的基本信息处理单元x 和它的调控的例子7 4基因组电路图7 5作为网络状态的基因激活类型7 5有吸引子的布尔网络状态转移图7 6概率布尔网络的结构框图7 8马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用4 9 基因激活转录翻译示意图8 34 1 0 非同步的概率布尔网络中两个连续时刻t 和t 七+ 1 的转移图，其中“和t k + 1 之间的区间表示网络在转移到状态可之前在状态z 停留的时间8 45 1 状态转移图，其中圆中的数字表示状态，半圆弧表示转移到自身的概率，箭头表示允许的转移箭头上的数字表示转移概率从一个圆出发的所有箭头上标的数字和是1 _ 9 45 2时间演化函数p d ( z ，a ) ，其中z - - 1 ，2 ，3 分别对应( a ) ，( b ) ，( c ) 9 55 3 八基因的概率布尔网络示意图9 75 4 最优概率d + ( z ，a ) 9 85 5 最优概率d 4 ( z ，8 ) 9 96 1 状态转移图每个圆表示状态箭头表示允许的转移1 0 76 2 函数p d ( z ，入) ，其中x = l ，2 ，3 分别对应( a ) ，( b ) ，( c ) 1 0 9原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确的方式标明本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担学位论文作者签名：日期；年月日学位论文使用授权声明本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文学位论文作者签名：导师签名：匍炙彳日期：勿眸多月彩日第一章绪论1 1系统生物学的简介二十世纪是分子生物学的世纪，在分子生物学研究范式的指引下，生命科学取得了巨大的进展然而，自上世纪末以来，生命科学领域开始经历一场深刻的革命基因组学、蛋白质组学、代谢组学、生物信息学相继兴起，在此基础上，系统生物学应运而生一些生物学家认为，“系统生物学将是2 1 世纪医学和生物学的核心驱动力 ，“生物学也将由分子生物学时代进入系统生物学时代【1 5 ，1 7 ，2 9 1 1 9 5 3 年沃森和克里克建立了d n a 双螺旋结构模型是生命科学研究开始进入分子生物学时代的标志 1 2 1 1 ，生物学由宏观生物学进入微观生物学；生物学研究由形态、表型的描述逐步分解、细化到生物体的各种分子及其功能的研究，进入了对生命现象进行定量描述的阶段分子生物学采取的是还原论的方法，它的基本模式是：首先将一个复杂的事物依据某种原则分成多个小的组成部分，然后进一步将这些组成部分分成更小的子组成部分，直到能对这些更小的组成部分进行严格而又透彻的分析，然后在对这些组成部分认识的基础上来了解整个系统在具体的研究中，就是将生命现象分解为一条条的代谢途径，一个个的生理周期，然后对它们进行单个的分析，落实到一个或几个基因，最后从具体的基因出发解释生命现象分子生物学上的还原论者认为了解生命之谜的钥匙就在于基因，几乎生命的每一种现象，比如遗传、发育、进化等，都可以从基因水平上得到解释分子生物学自其产生以来，就渗透到生命科学的各个领域，对生命科学的发展起了巨大的推动作用大量生物和人类的基因密码被破译，许多基因产物的功能得到揭示7 0 年代出现的基因工程技术极大地加速分子生物学的发展分子生物学使认识复杂的生命网络成为可能，而对这些复杂过程有了一定认识后却发现分子生物学的还原论方法面对如此复杂的问题有很大的局限性，这种以单个基因、单个代谢途径或单个生命现象为对象进行的研究不可能为我们提供足够的资料以达成对生命整体的认识同时，由于视野的限制，这种还原论的研究还可能被一些假象所迷惑，使人形成一些错误的认识随着研究的深2马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用入，人们日益发现许多生命现象仅仅依靠分析、分解很难得到合理的解释，这种个基因、一条代谢途径、一个生理现象的研究形式远远不能说明纷繁复杂的生命现象1 9 9 0 年启动的人类基因组计划开始了对生物全面、系统研究的探索，主要采用生物信息学的技术方法实现对海量的基因组数据存储、处理、分析美国科学院院士莱诺伊胡德( l e r o yh o o d ) 是人类基因组计划的发起人之一，也是系统生物学的创始入之一他于1 9 9 9 年提出“系统生物学”的理论：“以生物系统内的所有组成成分及其相互关系为对象，通过大规模动力学分析，用数学方法抽象出生物系统的设计原理和运行规律他认为“系统生物学将是2 1 世纪医学和生物学的核心驱动力”并于2 0 0 0 年创立了世界上第一个系统生物学研究所( i n s t i t u t ef o rs y s t e m sb i o l o g y ) 随后，系统生物学逐渐得到了生物学家的认同，也引起了一大批生物学研究领域以外的专家的关注2 0 0 0 年6 月2 6 日人类基因组计划宣告基本完成，标志人类进入了后基因组时代即功能基因组时代美国能源部于2 0 0 2 年启动了2 1 世纪系统生物学技术平台，以推动环境生物技术和能源生物技术产业的发展2 0 0 3 年己完成了人和各种模式生物体基因组的测试，第一次揭示了人类的生命密码基因组计划的成功使我们了解了包括大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇、小鼠等模式生物和人类的所有遗传信息组成，大规模的基因和这些基因产物的功能正在得到揭示，大规模的基因表达图谱正在获得，蛋白质组学的发展使得我们对生物系统所有蛋白质的组成和相互作用关系有了更深的了解，基因组学和蛋白质组学中的高通量方法为系统生物学发展提供了大量的数据，计算生物学通过数据处理、模型构建和理论分析，成为系统生物学发展的一个必不可缺、强有力的工具，随着人类基因组计划等“大科学的进展，生命科学步入了功能基因组时代生物学在基因组学、蛋白质组学等新型大科学发展的基础上孕育了系统生物学从系统理论和系统水平研究生命现象并不是一个新概念维纳很早就提出从系统科学的角度了解生命现象，他的研究导致了生物控制论的诞生奥地利科学家贝塔兰菲以生物学家的身份去思考、研究并提出一般系统论，其一般系统论并不仅仅用于生命科学，同样也适用于物理学、心理学、经济学和社会科学等各门学科但由于对生命过程中分子机制的有限了解，这些努力在微观生物学领域并没有取得太大的进展应当说，从单个的代谢途径或生命现象出发寻找基因和表型之间关系的线索，是生命科学发展的一个必经阶段只有在对大量单个对象研究的基础之上，我们才可能研究它们之间的联系，并从中得出生命现第一章绪论3象的本质和规律分析方法取得飞速进展是整体性研究得以展开的前提，系统生物学的出现是建立在分子生物学对大量基因和蛋白质了解的基础之上的随着“后基因组”时代的来临，海量的生物数据不断产生，以及生物芯片、质谱仪等高通量技术的日渐成熟，使在收集、整合、数据挖掘的基础上全方位地研究生命活动的规律成为可能以生物信息学和计算生物学引导的、以整体和相互关系为研究对象的系统生物学为此应运而生，成为当今生物学研究领域中的新热点什么是系统生物学( s y s t e m sb i o l o g y ) ? 根据美国生物学家胡德的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分基因、m r n a 、蛋白质等的构成，以及在特定条件下这些组分间的相互关系的学科也就是说，系统生物学不同于以往的实验生物学一仅关心个别的基因和蛋白质，它要研究所有的基因、所有的蛋白质、组分间的所有相互关系显然，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学它和传统的分子生物学有着明显的区别：传统生物学是向微观发展，即研究单个基因或个别基因位点，以还原论为指导，将遗传信息同实体物质如d n a 或蛋白质联系起来，强调研究具体的一个或数个基因和蛋白质的行为；而系统生物学以系统论为指导，注重生物系统行为是通过其组分之间广泛相互作用的结果，强调从整体层次去研究和量化生物系统的行为。它要研究所有的基因、所有的蛋白质以及所有组分间相互作用关系。因此，系统生物学是以整体性研究为特征的一种大科学系统生物学既是属于应用的范畴，又是- - 1 7 科学，它涉及方法学和技术两个领域，是介于生物学、数学、物理学、计算机和化学之间的一门边缘性、综合性、系统性的交叉学科它运用了这些学科的概念和方法，融合、提炼、组成一套新的体系和方法系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用，并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究，这是一个逐步整合的过程，由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块，最终完成整个生命活动的路线图系统生物学主要研究实体系统( 如生物个体、器官、组织和细胞) 的建模与仿真、生化代谢途径的动态分析、各种信号转导途径的相互作用、基因调控网络以及疾病机制等即从大量的生物学数据中得到一个尽可能接近真正生物复杂系统的理论模型，根据模型的预测或假设，设定和实施新的改变系统状态的实验，不断地通过实验数据对模型进行修订和精炼，使其理论预测能够反映出生物4马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用系统的真实性【2 0 】系统生物学的首要任务是对系统状态和结构进行描述，即致力于对系统的分析与模式识别，包括对系统的元素与系统所处环境的定义，以及对系统元素之间的相互作用关系和环境与系统之间的相互作用的深入分析具体如生物反应中反应成分之间的量的关系，空间位置，时间次序，反应成分之间的因果关系，特别是反馈调节和变量控制等有关整个反应体系的问题等其次要对系统的演化进行动态分析，包括对系统的稳态特征、分岔行为、相图等的分析掌握了系统的基本演化机制，使系统具有目标性和可操作性，使之按照我们所期望的方向演化，也有助于我们重新构建或修复系统，为组织工程学的组织设计提供指导另外，系统科学对生物系统状态的描述是分层次的，对不同层次进行的描述可能是完全不同的；系统科学对系统演化机制的分析更强调整体与局部的关系，要分析子系统之间的作用如何形成系统整体的表现、功能，而且对系统整体的每一行为都要找出其与微观层次的联系系统生物学的研究内容主要从以下不同的层面展开 9 l ，9 2 】：( 1 ) 系统结构辨识( i d e n t i f i c a t i o no fs y s t e ms t r u c t u r e ) ：明确系统组分的内涵和组分间的相互作用，包括基因与信号转导、代谢通路相关的蛋白质相互作用的调控关系，有机体、细胞、细胞器、染色质以及其他组分的物理结构和组分所构成的网络拓扑关系( 2 ) 系统行为分析( a n a l y s i so fs y s t e mb e h a v i o r ) ：研究系统随时间、空间改变而产生的行为一旦系统结构在一定程度上被弄清楚，就具备了研究系统行为的基础( 3 ) 系统控制方法( c o n t r o lm e t h o do fs y s t e m ) ：应用来自系统结构和行为的知识成果，建立一个控制生物学系统状态的模型算法系统模型是基于明确的设计原则，并且是对现实世界的仿真，导致此系统模型具有一定的预测性可以有效地缩小治疗靶点搜索范围，从而减少基础实验的数量，提高实验质量( 4 ) 系统设计原理( d e s i g np r i n c i p l eo fs y s t e m ) ：系统生物学的最终目的就是构建一个治愈疾病提供方法指导的生物学系统，基于对实际生命系统的认识，设计出在特定时空环境中，最健康的系统模式，让病人系统恢复到健康状态目前国际上系统生物学的研究方法根据所使用研究工具的不同可分为两类：一类是实验性方法，一类是数学建模方法实验性方法主要是通过进行控制性的反复实验来理解系统首先明确要研究的系统以及所关注的系统现象或功第一章绪论5能，鉴别系统中的所有主要元素，如d n a 、m r n a 、蛋白质等，并收集所有可用的实验数据，建立一个描述性的初级模型( 比如图形的) ，用以解释系统是如何通过这些元素及其之间的相互作用实现自身功能的其次在控制其他条件不变的情况下，干扰系统中的某个元素，由此得到这种干扰情况下系统各种层次水平的一些数据，同时收集系统状态随时变化的数据，整合这些数据并与初级模型进行比较，对模型与实际之间的不符之处通过提出各种假设来进行解释，同时修正模型。再设计不同的干扰，重复上面的步骤，直到实验数据与模型相一致为止数学建模方法在根据系统内在机制对系统建立动力学模型，来定量描述系统各元素之间的相互作用，进而预测系统的动态演化结果首先选定要研究的系统，确定描述系统状态的主要变量，以及系统内部和外部环境中所有影响这些变量的重要因素然后深入分析这些因素与状态变量之间的因果关系，以及变量之间的相互作用方式，建立状态变量的动态演化模型再利用数学工具对模型进行求解或者定性定量分析，充分挖掘数学模型所反映系统的动态演化性质，给出可能的演化结果，从而对系统行为进行预! i 贝, 1 1 1 3 ，1 9 1 1 2 基因调控网络生物网络的构建根据不同的研究对象可分为三类：代谢网络、蛋白质作用网络和调控网络其中代谢网络最基础、最保守，蛋白质相互作用网络构建较为复杂，调控网络成为目前研究的热点在介绍基因调控网络之前，首先了解一些与基因调控网络有关的重要概念，包括细胞、基因、蛋白质等 2 1 ，2 7 ，3 l ，3 2 】1 2 1基本概念( 1 ) 细胞( c e l l )细胞是一切生命活动的基本单位，对细胞的认识与理解就成为一切生命科学的基础细胞是由膜包围含有一个核( 或拟核n u c l e o i d ) 的原生质团所组成，并能进行分裂增殖的生物体的基本单位原生质是指细胞质膜内含有的生活物质，包括细胞核( n u c l e u s ) 和围在核四周的细胞质( c y t o p l a s m ) 构成生物机体的细胞有一些基本的共同点，所有的细胞表面都有细胞膜；所有的细胞都有两种核酸：即d n a 和r n a ，作为遗传信息复制与转录的载体；一切细胞内都存在蛋白质合成的机器核糖体；所有细胞的增殖都以一分为二的方式进行分裂6马氏决策过程的多约束最优及其在基因调控网中的应用根据细胞进化地位，结构的复杂程度，遗传装置的类型与主要生命活动的方式，可以分为原核细胞( p r o k a r y o t i cc e l l ) 和真核细胞( e u c a r y o t i cc e l l ) 两大类1 原核细胞( p r o k a r y o t i cc e l l ) ：这类细胞没有明显可见的细胞核，同时也没有核膜和核仁，只有拟核原核细胞不进行有丝分裂、减数分裂、无丝分裂的细胞这种细胞不发生原生质流动，观察不到变形虫样运动鞭毛呈单一的结构光合作用、氧化磷酸化在细胞膜进行，没有叶绿体、线粒体等细胞器的分化，只有核糖体无有丝分裂和减数分裂，脱氧核糖核酸( d n a ) 复制后，细胞随即分裂为二原核细胞构成的生物称为原核生物，它包括所有的细菌和蓝藻类2 真核细胞( e u c a r y o t i cc e l l ) ：指含有真核( 被核膜包围的核) 的细胞其染色体数在一个以上，能进行有丝分裂还能进行原生质流动和变形运动而光合作用和氧化磷酸化作用则分别由叶绿体和线粒体进行除细菌和蓝藻植物的细胞以外，所有的动物细胞以及植物细胞都属于真核细胞由真核细胞构成的生物称为真核生物在真核细胞的核中，d n a 与组蛋白等蛋白质共同组成染色体结构，在核内可看到核仁。在细胞质内膜系统很发达，存在着内质网、高尔基体、线粒体和溶酶体等细胞器，分别行使特异的功能真核生物包括我们熟悉的动植物以及微小的原生动物、单细胞海藻、真菌、苔藓等( 2 ) 基因( g e n e )遗传信息的基本单位，是染色体d n a 序列中的一段大部分生物体都以d n a 为遗传物质d n a 含有细胞进行生命活动所需的全部信息，这种信息被安排在许多称作基因的单位中基因控制着生物可辨别的特征，决定蛋白质结构的遗传信息，支配编码细胞生长和分裂的指令，从而形成完整的个体( 3 ) 蛋白质( p r o t e i n )一种复杂的有机化合物组成蛋白质的基本单位是氨基酸，氨基酸通过脱水缩合形成肽链蛋白厦是由一条或多条多肽链组成的生物大分子，每一条多肽链有二十数百个氨基酸残基不等；各种氨基酸残基按一定的顺序排列蛋白质的氨基酸序列是由对应基因所编码除了遗传密码所编码的2 0 种“标准”氨基酸，在蛋白质中，某些氨基酸残基还可以被翻译后修饰而发生化学结构的变化，从而对蛋白质进行激活或调控多个蛋白质可以一起，往往是通过结合在一起形成稳定的蛋白质复合物，折叠或螺旋构成一定的空间结构，从而发挥某一特定功能( 4 ) 脱氧核糖核酸( d e o x y r i b o n u c l e i ca c i dd n a )第一章绪论7d n a 是一种高分子化合物，其基本单元是脱氧核苷酸在所有d n a 分子中，磷酸和脱氧核糖是不变的，碱基则是可变的，主要由四种：a 、g 、c 、t ，分别代表的是腺嘌呤( a d e n i n e ) 、鸟嘌呤( g u a n i n e ) 、胞嘧啶( c y t o s i n e ) 和胸腺嘧啶( t h y m i n e ) 在细胞中，d n a 位于细胞核的染色体中，具有双螺旋结构( 4 ) 核糖核酸( r i b o n u c l e i ca c i dr n a )r n a 由核糖核苷酸经磷脂键缩合而成长链状分子，是存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体一个核苷酸分子由磷酸、核糖和碱基构成r n a 的碱基主要也有四种，即a ( 腺嘌呤) 、u ( 尿嘧啶) 、g ( 鸟嘌呤) 、c ( 胞嘧啶) 其中u ( 尿嘧啶) 取代了d n a 中的t 胸腺嘧啶( t h y m i n e ) 而成为r n a 的特征碱基与d n a 不同，r n a 一般为单链长分子，不形成双螺旋结构，但是很多r n a 也需要通过碱基配对原则形成一定的二级结构乃至三级结构来行使生物学功能r n a 的碱基配对规则基本和d n a 相同，不过除了a u 、g c 配对外，g u 也可以配对在细胞中，根据结构功能不同，r n a 主要分三类，即信使r n a ( m r n a ) ，转运r n a ( t r n a ) 和核糖体r n a ( r r n a ) 其中m r n a 是由d n a 经由转录而来，带着相应的遗传信息，是合成蛋白质的模板；t r n a 是m r n a 上碱基序列( 即遗传密码子) 的识别者和氨基酸的转运者；r r n a 是组成核糖体的组分，是蛋白质合成的工作场所( 5 ) 基因表达( g e n ee x p r e s s i o n )一个基因产生它编码蛋白质的过程称为基因表达基因表达是一个复杂的两阶段过程首先，基因的d n a 被r n a 集合酶转录成信使r n a ( m r n a ) ：储存在d n a 的核苷序列中的信息被拷贝成储存在m r n a 的核苷序列中的信息一个被表达的基因能够引出几个m r n a 抄本其次，m r n a 被称做核糖体的酶翻译成蛋白质：储存在m r n a 的核苷序列中的信息被翻译成蛋白质的氨基酸( 6 ) 中心法则( c e n t r a ld o g m a )是指遗传信息从d n a 传递给r n a ，再从r n a 传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程也可以从d n a 传递给d n a ，即完成d n a 的复制过程这是所有有细胞结构的生物所遵循的法则1 2 2 基因调控网络随着新世纪的来临，人类基因组草图己经完成，生物信息学不再只是对数据马氏决蘸过程的多约束最优及其在基因调拄同中的应用曩蔓一图1i ：真核生物基因表达过程示意圈伟。星n 。置器- 盖逆转录图12 ：中心法则示意图进行各种处理的工具，其研究的重点将更多的转向以综合的观点来研究生命现象基因组在生物体内是一个复杂的调控网络基因的功能很大程度上是通过调控网络，通过与其他基园之间的相互作用体现出来的行为基因调控网络( g e n er e g u l a t o r yn e t w o r k ) 就是把细胞内基因、m r n a 、蛋白质、生物小分子等不同组分和它们之间的复杂相互作用整合简化为一种生物网络构建和分析基因调控网络，可以从分子水平认识细胞内的生理活动和功能，了解通路中的相互作用，以及如何使生物体产生变化。这有助于了解复杂的基因调控网络中的调控关系系统的进行生物体生命运动进程的行为预测等基因调控同是系统生物学的重要研究内容基因调控网络的研究从基因之间相第一章绪论互作用的角度揭示复杂的生命现象，是功能基因组学研究的重要内容，也是当前生物信息学研究的前沿6 ，1 2 图l3 ：单基因调控网络示意图基因调控网的i i 的是，通过对基因调控网络的研究，识s 和推断基因网络的结构、特性和调控关系，认识复杂的分子调控过程，理解支配基因表达和功能的基本规则，揭示基因表达过程中的信息传输规律，清楚整体的框架下研究基因的功能基因调控网络的研究是假设两个基困列谱相似，则这两个基因协作调控，并可能功能相近，有同样表达模式的基因可能有同样的表达过程基因调控网络主要在三个水平上进行：d n a 水平、转录水平、翻译水平d n a 水平主要是研究基园在空间上的关系影响基因的表达，转录水平主要研究代谢或者是信号转导过程决定转录园子浓度的调控过程，翻译水平主要研究蛋白质翻译后修饰，从而影响基因产物的话性和种类的过程基因转录调控信息隐藏在基因组序列中，基因表达数据代表基因转录调控的结果是转录调控信息的实际体现基因调控阿络试图从d n a 微阵列等海量数据中推断