晚期结直肠癌内科治疗进展.ppt

,晚期结直肠癌内科治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院,冯奉仪,氟嘧啶类药物的发展,5FU已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207UFT,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达,MCRC治疗方法的发展,19571980s1990s2000-201920192019,5FU单药,开普拓(盐酸伊立替康注射液)2线,开普拓+艾比特思(cetuximab)2线,希罗达(卡培他滨)1线,乐沙定(奥沙利铂)2线,5-FU/LV,开普拓1线,批准奥沙利铂线,开普拓+阿瓦斯丁(bevacizumab)1线,晚期转移性大肠癌的化疗,5060年代：以5-FU为主单药RR1015%，MST10M7080年代：联合化疗，疗效并未提高90年代：5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节)RR2030%,QOL,PFS90年代后：新药不断出现5-FU衍生物(Xeloda)L-OHP,CPT-11,靶向治疗,晚期转移性大肠癌治疗,与BSC比较，延长生存(6m)延缓肿瘤相关的症状QOL改善症状，PR(90%)、SD(65%)早治疗对病人有利同样适合于老人提高局部治疗的可能性(手术、射频),晚期转移性结肠癌治疗,MST20m1线化疗RR4050%，MTTP68m2线化疗RR1020%，SD40%，MTTP3m转移灶根治性切除率10%化疗相关死亡率1%,晚期大肠癌有效的药物和化疗方案,有效的药物：FU/FA(15%23%)CPT-11(12%18%)L-OHP(11%12%)Xeloda(19%26%)-口服嘧啶类药物有效的方案：FOLFOX(45%54%)FOLFIRI(49%56%)Xelox(51%55%)XeliRi(46%50%),三药用足,MST:支持治疗5mFU/FA12m两种有效的药物16m先后用足三药20mGrothy分析5%三种有效药使用的百分率越高,MST越长5%MST14.8m68%MST19.721mFalcone(ASCO2019)FOLFIRI(CPT-11165165mg/m2,L-OHP85mg/m2,LV200mg/m2,5FU3.2gmg/m2,48h输注)与FOLFIRI比较RR60%vs34%P0.0001MST22.6mvs16.7mP=0.032R0切除率15%vs6%P=0.033III/IV毒性18%vs20%60天内死亡1.6%vs1.6%,5-FU治疗大肠癌的方案,欧洲(滴注)方案AIO方案：5-FU23002600mg/m2/24hd2.29.36FA500mg/m2/2hd2.29.36DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国(推注)方案Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd.5FA20mg/m2/dd.54W,Inf5FU/LVorXelodavsMayoPhaseIIItrialsinCRC:studyregimenversusMayoClinicregimen,Studyregimen/MayoClinicregimen;*p0.01Responseratereportedformeasurablepatientsonly(79%ofITTpopulation)Comparatorarm:i.v.bolus5-FU500mg/m2,days15every28days,withoutLVComparatorarm:LV200mg/m2plus5-FU400mg/m2,days15every28days,希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR+CR(%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定(%),47.8,52.2,IRC*,PR+CR(%),22.4,13.2,p514.58.5-9,剂量：130mg/m22小时静点,每3周重复,5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效,5-FU/LA5-FU/LA+L-OHPP值病例数100100CR03%PR16%50%RR(ITT,确认)16%53%0.000195%CI9-2442-639周时持续的RR12%34%0.000195%CI6-2024-44出现最佳缓解的MT(M)65NS转移灶二期手术21%32%NA,LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)疗效,LV5FU2LV5FU2+L-OHPP值病例数:入组210210可评价206207CR13PR45102RR:ITT21.9%50%95%CI17.9-25.946.1-54.90.0001可评价病例22.3%50.7%0.0001达到最佳缓解中位时间12周9周ns缓解持续时间46.1周45.1周ns转移灶二期手术7(3.3%)14(6.7%),LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)无进展生存期,LV5FU2L-OHP(85mg/m2q2w)总生存期,L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌,法国组(147个中心)欧洲组(44个中心)全部病例数490206696对5-FU耐药病例数370111481年龄6057%52%56%WHO体力状况212%17%13%累及器官314%29%17%曾化疗3线31%23%29%RR(ITT)14.6%22.5%16.4%95%CI:13.1-19.7SD42%26%38.5%MTTP(M)MST(M),比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LV一线治疗结直肠癌III期临床试验,研究者可评例数方案RR(%)MPFS(月)MOS(月)Saltz等4575-FU/LV静注214.312.65-FU/LV静注397.014.8+CPT-11(p0.001)(p=0.004)(p=0.04)Douillard等3385-FU/LV静滴314.414.15-FU/LV静滴496.717.4+CPT-11(p0.001)(p0.001)(p=0.031)Giacchetti等2005-FU/LV持续滴注166.119.95-FU/LV持续滴注538.719.4+L-OHP(p0.001)(p=0.048)(NS)DeGramont等4205-FU/LV静滴226.214.75-FU/LV静滴519.016.2+L-OHP(p=0.001)(p0.001)(NS)Grothey等2195-FU/LV静注225.6NA5-FU/LV静注518.0+L-OHP(p=NA)(p=0.001)(NA),V308研究设计,随机化,多中心,开放性,前瞻性,III期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至进展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,CPT-11180mg/m2IV+简化的LV5FU,L-OHP100mg/m2IV+简化的LV5FU,A组,B组,疗效结果,A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIP1098111169RR(CR)%56(3)1554(5)40.68RR+SD%79638135MTTP(M)14.411.50.65MST(M)20.421.50.9PFS(15M)4940,CPT-11联合L-OHP,CPT-11+FU/CFCPT-11+L-OHP(N=93)(N=91)RR48%51%CR+PR+SD91%88%ST15.4m16.7mIII/IV度腹泻6.9%16.9%,L-OHP与CPT-11的联合方案,推荐剂量(mg/m2)L-OHPCPT-11每周方案(6周中4周)6065双周方案85150175三周方案85200仅在体力状况评分1的病人,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,MOSAIC国际多中心随机临床试验(2248例)L-OHP+5-FU/LV结肠癌辅助治疗,时间2019.102019.1方案LV5FU2FOLFOX4LV200mg/m2静滴2hd1d2LV5FU25-FU400mg/m2静推+600mg/m2持续输注22hd1d2L-OHP85mg/m2静滴2hq2wX12q2wX123年DFS73%78%(P0.01)复发的危险率降低23%L-OHP中位相对剂量强度81%与治疗相关死亡0.5%0.5%3/4度N减少5%41%合并发热0.1%0.7%3度感觉神经毒性12%5thInternationalCongress,Barcelona,Spain,26-28June2019,结肠癌的辅助治疗,目前的临床试验：FOLFIRI(5-Fu/LV+CPT-11)vs5-Fu/LVXELOX(capecitabine+L-OHP)vsFOLFOXXELORI(capecitabine+CPT-11)vsFOLFIRI,肿瘤靶向治疗,靶向治疗三个水平：器官细胞分子(最高水平的靶向治疗)靶向治疗目的：抑制功能抑制转化抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,晚期转移性结肠癌靶向治疗,新的生物学靶向治疗-针对导致肿瘤增殖进展的分子通路EGFR(epiderrmalgrowthfactorreceptorpathwayinhibitors，表皮生长因子受体抑制剂)VEGFR(vascularendothelialgrowthfactorreceptorinhibitors，血管内皮生长因子受体抑制剂)COX-2(cyclooxygenase2，环氧化酶2抑制剂)其它：farnesyltransferaseinhibitors(法基尼转移酶抑制剂)、matrixmetalloproteininhibitors(金属蛋白酶抑制剂)-临床上未证实,晚期转移性结肠癌靶向治疗,MonoclonalantibodiestargetingtheepidermalgrowthfactorreceptorAntibodyTypeOriginPhaseCetuximab(C225)IgG1ChimericmAbIIIABX-EGFIgG2HumanmAbII/IIIEMD72000IgG1HumanisedmAbIIH-R3IgG1HumanisedmAbI/II,巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用名商品名靶抗原类型适应症批准日期RituximabRituxan/MabtheraCD20嵌合IgG1B细胞淋巴瘤2019.11美罗华TrastuzumabHerceptinHER-2人源IgG1乳腺癌2019.9曲妥珠赫赛汀ImatinibGleevecBcr-Abl,c-kit,小分子化合物慢淋2019.5伊马替尼格列卫PDGF-R胃肠道间质肿瘤2019.2AlemtuzumabCampathCD52人源IgG1B细胞慢淋2019.5ElotinibTarcevaHER-1小分子化合物非小细胞肺癌2019.9GefitinibIressaHER-1小分子化合物非小细胞肺癌2019.5吉非替尼易瑞沙.CetuximabErbitux/C225HER-2人源IgG1结直肠癌2019.2西妥昔艾比特思BevacizumabAvastinVEGF嵌合IgG1结直肠癌2019.2贝伐阿瓦斯丁,美国FDA批准日期,EGFRoverexpressingintumors,TumortypePercentageoftumors(%)Bladder3148Breast1491Cervix/uterus90Colon2577Esophagael4389Gastric433Headandneck80100Ovarian3570Pancreatic3089Prostate4080Renalcell5090NSCL4080Endocrine-RelatedCancer(2019)11,689-708,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制1.细胞外结合2.受体抗体复合物细胞内摄取3.抑制表皮生长受体因子信号传道4.可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：1.细胞内结合2.阻止酪氨酸酶的激活3.抑制表皮生长受体因子信号传道,JClinOncol,Vol21,Issue14(July),2019:2787-2799,ModeofactionofEGFRinhibitors,EGF/TGF,R,R,Antibody,DNA,K,K,Signalling,EGFR-TKs,EGFR-TKs,Extracellular,Intracellular,Membrane,Cellsurvival(anti-apoptosis),Angiogenesis,Metastasis,Proliferation,Growthfactors,Chemotherapy/radiotherapysensitivity,Cetuximab(IMC-225西妥昔艾比特思),C-225嵌合性EGFR单克隆抗体(IGg)直接与EGFR的胞外部分结合II期临床显示对ACRC等多种肿瘤有效与化疗和放疗有协同作用,ExpertOpinPharmacother.2019Jul;5(7):1621-33.,Cetuximab(C-225),Cetuximab单药或与CPT-11联合治疗曾含CPT-11方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。Cetuximab对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。Cetuximab耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。,Cetuximab：每周静脉输注首次剂量400mg/m2输注2小时其后剂量250mg/m2输注1小时,Cetuximab用法,JClinOncol.2019Apr1;22(7):1201-8PhaseII,open-labelclinicaltrial,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activityofcetuximabcombinedwithirinotecaninthird-linetreatment(BONDstudy)Cetuximab/irinotecanCetuximabP(95%CI)(95%CI)N218111PR(%)22.9(17.5-29.1)10.8(5.7-18.1)0.0074DC(%)55.5(48.6-62.2)32.4(23.9-42)0.0001MTTP(m)001MOS(m)8.6(7.9-9.6)6.9(5.6-9.1)0.48,The29thESMOCongress29Oct.2Nov.2019NEnglJMed.2019Jul22;351(4):337-45,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activityofcertuximabinirinotecan-refractoryCRCIrinotecan+cetuximabcetuximabN12157PR19.2%10.5%95%CI13-174-22SD26.7%35.1%DC(PR+SD)45.9%45.6%MRD(m)6.05.5MOS(m)7.87.7,The29thESMOCongress29Oct.2Nov.2019,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activityofcetuximabcombinedwithirinotecan+5-Fu/LVinfirst-linetreatmentAuthernScheduleOR(%)DC(%)Rosenberg29Cetuximab+irinotecan48.389.7/5-Fu/LV(IFL)Lutz21(19)Cetuximab+irinotecan73.394.7/5-Fu/LV(AIO)VanLaethem23(21)Cetuximab+irinotecan52.495.2/5-Fu/LV(FOLFFIRI)IFL：irinotecanwithybolus5-Fu/LV,The29thESMOCongress29Oct.2Nov.2019,Sproutingcapillary,4.Appearanceofnewtumourvasculature,Tumour,3.Endothelialcellproliferationandmigration,2.Proteolyticdestructionofextracellularmatrix,1.Secretionofangiogenicfactors,Tumourangiogenesis,Bevacizumab(Avastin贝伐阿瓦斯丁),肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子(VEGF)是一个关键的细胞因子。血管内皮生长因子(VEGF)多种肿瘤高表达，预后不良的指标。发展针对血管生成因子如VEGF的药物抑制肿瘤的增长。Bevacizumab(Avastin,RhuMAbVEGF)：VEGF单克隆抗体：通过基因工程技术，把VEGF结合到正常人的免疫球蛋白IgG(93%人源化,3%鼠源化)。Bevacizumab识别VEGF受体1和受体2，干扰这些受体而抑制VEGF的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。FDA已批准Bevacizumab联合与5-FU为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。,DrugsToday(Barc).2019Jan;41(1):23-6,Avastin用法,Avastin：每2周静脉输注5mg/kg,疗效,IFL+IFL+安慰剂BevacizumabPMST(m)15.620.30.001死亡危险率0.661年SR(%)63.474.30.001MPFS(m)01进展危险率0.54RR(%)34.844.80.004CR2.23.7PR32.641.0MDR(m)01复发危险率0.62IFL：CPT-11+5-FU/CF,毒副作用(%),毒副作用IFL+IFL+安慰剂Bevacizumab(n=396)(n=393)III,IV度毒性74.084.9住院39.644.9中断治疗7.18.4治疗相关死亡2.82.660天内死亡4.93.0III,IV度白细胞减少31.137.0III,IV度腹泻24.732.4高血压：全部8.322.4III度2.311.0血栓16.219.4血栓性静脉炎6.38.9肺血栓5.13.0III,IV度出血2.53.1蛋白尿：全部21.726.5II度5.83.1III度0.80.8胃肠道穿孔0.01.5P0.01,晚期转移性结肠癌靶向治疗