（有机化学专业论文）辅酶nadh的模型hantzsch的氧化及在有机化学中的应用.pdf

辅酶n a d h 的模型h a n t z s c h 的氧化及在 有机化学中的应用 有机化学专业硕士研究生栾国兴 指导教师傅相锴教授 穆瑞珠副教授 摘要 辅酶n a d h 在生物体系的氧化还原反应中起着重要的作用。而b n a h ，h e h 和a c r h 2 j j ! | j 是 常用的三种n a d h 的模型化合物。辅酶n a d h 模型化合物反应的研究主要集中于负氢转移的机 理细节、不对称还原反应、n a d h 模型化合物的氧化及新反应的研究等方面。 本文综述了汉斯酯在有机及催化氧化方面的研究进展。本文首先从合成l ，4 一二氢吡啶化合 物开始，然后筛选一系列催化剂尝试催化氧化1 ，4 一二氢比啶到相应的吡啶衍生物，并且筛选了 一系列的溶剂和不同温度条件下来完成反应。最终发现使用二水氯化铜催化需氧氧化汉斯酯剑 吡啶衍生物，得到较高的收率。强吸电子基团如硝基对反应有较大的阻碍作用外，供电子基团 对反应没有明显的影响。其他的底物经氧化均取得8 9 9 8 的较高收率，取得好的催化效果。 在完成上述催化氧化1 ，4 一二氢吡啶后，本文筛选了一系列的各种溶剂和不同温度条件，尝 试使用二水氯化铜催化氧化1 ，3 ，5 一三取代吡唑啉到相应的氧化产物。不论强的吸电子基团还是供 电子形成的l ，3 ，5 一三取代吡唑啉，均取得9 0 以上的收率。 关键词：汉斯酯；1 4 一二氢吡啶；1 ，3 ，5 一三取代吡唑啉；辅酶；二水氯化铜； t h ec o e n z y m e o x i d a t i o na n d c he m i s t r v v m 0 d e ln a d h a p p i l c a t i o n h - a n t z s c h i n o r g a n i c p o s t g r a d u a t es t u d e n t o fo r g a n i cc h e m i s t r yl ，u a ng u o x i n g s u p e r v i s o r p r o f b s s o rf ux i a n g k a i a s s o c i a t ep r o f e s s o rm um i z h u a bs t r a c t t 1 1 ec o - e m 0 佃en a d hh a v ea ni m p o n a n ti m p a c t so fm er e d o xr e a c t i o ni nb i o l o g i c a ls y s t e m b u t b n a h ，h e ha n da c r h 2h a v e b e e n u s e di no r g a n i cs y i l t l l e s i s n ec o e n z y i n en a d hm o d e l c o m p o 蚰d sr e a c t i o nh a sb e e nf o c u s e do nt h em e c h a l l i s mo fh 一仃a n s f e r a t i o n ，嬲y m m e t r i c a lr e d u c e d r e a c t i o n ，n a d h l o d e lc o m l ) 0 u n d ss0 x i d a t i o n 姐dm ei i l v e s t i g a t i o no ft l l ei l e wr e a c t i o ne t c t h ep a p e rw i l li n 仃) d u c et h ep r o g 把豁o fh 锄_ t z he s t e ri l lo r g a l l i cc h e i l l i s 仃ya 1 1 d 吐l es t u d i e s c a t a l y t i ca e r o b i co x i d a t i o n f i r s to fa n ，w 讣a v es y i l t i l e s i z eas e r i a lo f h a l l t z s c hc 伽叩。岫d s 卸dc h 0 0 s e dal o to f c a t a l y s tw h i c h w o u l db eu s e dt on yt oc a t a l y t i ca e r o b i co x i d a t i o no fh a l l t z s c hc o m p o u n d st o l ec o r r e s p o n d e n c e c o m p o u n d s t bg a i l lag o o de f r e c t ，w bh a v ea t t e i i l p t e dt os e l e c ts u i t a b l es o l v e n ta 1 1 dt e m p e r a t u r ef o rt h e r e a c t i o n f i n a l l y ，w ef o u n dt h a tc u p r i cc h l o r i d ed i h y d r a t ew a l sf i tf o ro x i d a t i o no f h a n t z s c hc o m p o u n d s 锄dh a dag o o dy i e l d m o s to f a l lh a i l t z s c hc o m p o l l i l d sw e r es m 0 0 伽yo x i d i z e dt ot h ec o 玎e s p o n d e n c e c o m p o u n d sa i l dh a v ey i e l d so f8 9 一9 8 b u tt l l es 臼n ge l e c t r o n w i t h d m w i n gs u b s t i t u e n ln i 仃o s u b s t i t u e n tr e m a r k a b l yr e t a r d e dt l l er e a c t i 伽e l e c 仃o n d o n a t i i l gs u b s t i t u e n td i dn o tr e m a r k a b l ye 仃i e c t t h el e a c t j o n c o m p l e t e dt 0c a t a l ”i ca e r o b i co x i d a t i o no fh a n t z s c hc o m p o u n d s h a v e l e c t e dd i l r e r e n to f s o l v e n ta i l dt e m p e r a t u r e ，w eh a v ea t t e m p t e dt ou t i l i z ec u p r i cc h l o r i d ed i h y 出a t et oc a t a l ”i ca e r o b i c o x i d a t i o no f1 ，3 ，5 s u b s t i t u t e dp y r a z o l i n e st 0h ec o 盯e s p o n d e n c ec 0 删) 0 u n d s a l lc o m p o u n d sh a v ea g o o dy i e l de x c e e d9 0 k e y w o r d s ：h a n t z s c h ；l ，4 一d i h y d r o p y r i d i n e ；l 3 ，5 - 1 陌i s u b s t i t u t e d p y r a z o h n e s ； c o - e z y m e ；c u p r i cc h l o r i d ed i h y d r a t e ； 独创性声明 学位论文题目：筮匿塑墅鲢数槿型二塾丛羔婴旦数氢丝区垄 查塑i 丝堂虫笪廑旦 本人提交的学位论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。论文q ，引用他人已经发表或出版过的研究成果，文中已加 了标注。 学位论文作者：牵连j ? ， 签字日期：如锣 年j 一月2 乡日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生部可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在篇密后适用本授权书，本论文：口不保密， 口保密期限至年月止)。 学位论文作者签名：雾禹导师签名：j 萼绷错 釜手百巅：力。每日 茎、亨髓瓤乃翁童j 哆三 西南大学硕士论文绪论 1 绪论 1 1 辅酶n a d h 简介 辅酶n a d h ( 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸) 及其磷酸脂m p h 在生物体内的氧化 还原过程中起着重要的作用【l 】。例如：它参与将乙醇氧化为乙醛、将丙酮酸还原为乳酸的 代谢过程；在生物体呼吸链中，它将燃料分子的高能电子通过线粒体内膜的电子转移链传 递给电子的最终受体分子氧。它的许多反应是在马肝醇脱氢酶( h l a d h ) 的催化下进行 的，h l a d h 不仪提供反应场所，还络合z n z + ，提供反应所需的催化中心。如图所示， n a d ( p ) h 给出负氢还原不同的底物而其自身转化为氧化态n a d ( p ) + 。( 图1 1 ) o - h 一 i o p 】 i o -! ! 图1 1 还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢负离子转移 f i g1 1n a d h 1 h 玎s 衙h n 辅酶n a d h 的化学模型都是二氢吡啶类化合物，b n a h ( 1 苄基一1 ，4 - _ 二氢烟酰胺) 、 h e h ( 1 ，4 一二氢汉斯酯) 和a c r h 2 ( n 一甲基一9 ，1 0 - 二氢吖啶) 则是最为常用的三种模型化合 物。( 图1 2 ) 由于辅酶n a d h 的结构明确，其活性部位l ，4 二氢吡啶环具有相对简单的 化学结构，近年米通过研究含有1 ，4 一二氢吡啶环的简单化合物在化学条件下的作用机理， 来充分认识辅酶n a d h 在生物体内的氧化还原过程。 c h b p h b n a h h h e h c h b a c r h ， 图1 2 卜苄基一1 ，4 _ 二氢烟酰胺， 1 ，4 一二氢汉斯酯，n _ 甲基一9 ，1 0 _ 二氢吖啶 f i g1 2b n a h ，h e h ，a c r h 2 n刺 o j 中i o o 西南大学硕士论文绪论 1 2 辅酶n a d h 模型化合物在负氢转移机理研究 辅酶n a d h 的机理研究一直是众多化学家研究的焦点【2 9 1 ，到目前为止，化学家们 认为辅酶n a d h 的反应机理可以分成两大类：一类是负氢离子一步协同转移过程；另一 类是由电子或氢原子转移引发的多步转移过程。因此，我们将n a d h 模型化合物的负 氢转移机理细节研究作以简要介绍。 1 9 5 7 年，w 色s t h e i m e r 等人在氘代溶剂中用b n a h 还原二芳基硫酮【，发现转移的 氢没有同溶剂中的氘发生交换，据此首先提出了一步负氢离子转移机理。 t a l l l l e r 等【1 1 1 2 1 使用c 【卤代苯乙酮与辅酶n a d h 反应，如反应按负氢一步协同转移 历程进行，则生成羰基被还原的产物，如按多步电子转移历程进行，则生成脱卤产物。 ( 图1 3 ) 冒 确c c h 2 ) (确e _ c 心x 卫阳罢n c h 2 x c ro h p 三卧史c 以二p 。p h c c h 2 ) ( 三卧6 c h 2 x 二jp h 岂“： o i i p h c c h 3 ；h 些c h x 2 三卧占9 h x j ；h 占h 、c 叔 o 口o h n a d h ，h l a d e o h i c h p h c h 2 n a d h i - m a d e o h i c h p h 、c h 2 x 图1 3a 一卤代苯乙酮与辅酶d h 反应得到不同的结果 f i g1 3t h ed i 您o r 肌tr e s u l to fh a l o g e n o - a c e t 叩h e n o n ea n dn a d h 0 1 1 i l o 等人【b 1 4 1 利用波谱手段重新考察了b n a h 与二芳基硫酮的反应，证明了反应 过程中有自由基中间体存在。( 图1 4 ) 2 西南大学硕士论文绪论 b n a h +p l l ，c _ s 竺竺竺竺三竺 b n a h 。+ + p b 2 c 一 b n a h+ p h ，c = - s _ 卜 b n a h 。 十 p b 2 c s + h + b n ap h 2 c h s ( p h 2 c h s ) 2 +0 1 l l e 璐 b n a +p h c h s 图1 4b n a h 与二芳基硫酮的反应 f i g1 4t h er e a c t l o no fd l a r y l t l l i o n ea l l db n a h 同时，o l l l l o 等【1 5 】在研究辅酶n a d h 及其模型化合物，发现反应的动力学同位素效 应与取代基参数之间线性关系中出现一个拐点，因此他们认为反应不可能是一步负氢协 同转移过程，而是多步电子转移过程。 p a n d i t 等【1 6 】用h e h 还原具有三元坏结构的亚胺时，经过与硼氢化钠和三苯基锡氢 的反应结果比对后，推测此反应经过了一步协同负氢离子转移历程。( 图1 5 ) r r 妆h h c = n p h p r ) y 一一n h p h r l r 妆h - l 、 h 2 c - n h p h r r 妆h h 2 c n h p h 图1 5 辅酶n a d h 及其模型化合物的研究 f i g1 5t h es t u d yo fn a d h a n dn a d hm 0 d e lc o m p 伽n d s 而p a n d i t 等【1 7 】在研究h e h 还原反应时，发现h e h 上的氘转移到a ，p 一不饱和酯的丫 位。因此，p a n d i t 等认为：如果反应按多步机理进行，反应过程中会涉及h e h 的自由 基正离子可与质子性溶剂交换，实验结果是表明氘转移到丫位的产物，而且h e h 上的 氘没有与介质中的氢发生交换，所以该反应被认为是一步负氢协同转移机理。这与 w e s t h e i m e r 之前的报道是一致的【惜1 圳。( 图1 6 ) 西南大学硕士论文绪论 o i l p h c h = c h c c o o e t oo h i i i p h c h 2 c h 2 c o o o 日p h c h 2 c h 2 c h c o o 日 二：j 了二( 。一f i p h c h = c h c c o o e t p h c h - c h c c o o e t 图1 6 在汉斯酯反应中的氢负离子转移机理 f i g1 6t h em e c h 锄i s mo fh t r 锄s 蠡琵i i lh e h r e d u c t i o n 许多化学家使用许多化学方法来解释辅酶n a d h 模型化合物的还原的机理，他们 从不同的角度做出自己的有关负氢转移的机理f 2 0 ，2 1 1 。尽管机理的解释仍有争论，但随着 科技的发展，机理会逐渐解释清楚。 1 3 汉斯酯作为有机还原剂在有机反应中的应用 汉斯酯作为一类有机还原剂与其它潜芳香性化合物相比，具有易制备、易保存、环 境友好等特点，因此作为有机还原剂的报道是较多的，下面介绍它在有机反应中应用。 o h n o 等发展了用h e h s i 0 2 体系选择性还原硝基活化的双键【2 2 乏3 1 、仅，p 一不饱和醛、 酮【2 4 乃1 的方法，反应具有良好的产率。此外，o h n o 小组还将这一体系应用到了亚胺的 还原反应中【2 6 】和某些天然产物的全合成中【2 7 2 8 ，2 2 2 引。( 图1 7 ) c 0 2 m e 脏h ，s i o - - - - - - 二- - - 幻l u e n e 11 0 d 4 c 0 2 m e h o i o 西南大学硕士论文 绪论 图1 7 汉斯酯和二氧化硅体系应用在有机反应 f i g1 7t h es y s t e mo fh e h a n ds i l i c d i 似i d ea p p l i c a t i o nh l0 鸭a l l i cr e a c t i o n o p i l l i p s 和b e m a u e r 分别报道了h e h 作为高选择性的有机还原剂在有机合成中应用 的例子【2 9 3 0 1 。( 图1 8 ) n h h e h - - - - - - - s i 0 2 h 图1 8 汉斯酯和二氧化硅体系应用在其它的有机反应 f 噜1 81 1 1 es y s t e mo fh e h a n ds i l i c o nd i o x i d ea p p l i c a t i o ni i lo t h e ro 唱觚i cr e a c t i 在光照条件和铑催化剂的作用下，h e h 被用于选择性脱去a 酮碳基取代的磺酰基 【3 1 ，3 2 1 ，而碳氧双键没有发生反应。( 图1 9 ) 西南大学硕十论文绪论 r 1 r 2 艇h ，r u c l 2 ( b p y ) 3 h v ，a r ，r mt 锄p ，2 0 l l r 1 s 0 2 p h 图1 9 光照下汉斯酯应用于有机反应 r 2 f i g1 9t h es y s t e mo f h e ha n dp h o t oa p p l i c a t i h lo 唱锄i cr e a c t i o n “s t 等陟3 4 1 报道了用h e h 作为氢源的氢转移反应。他们使用三氟乙酸盐作为催化 剂催化a ，p 一不饱和醛类化合物，用h e h 做还原剂，选择性得到了l ，4 一还原的产物饱和 醛。因此，这一反应的实现再次证明了h e h 作为有机还原剂在有机合成中具有很重要 的应用前景。( 图1 1 0 ) r 1 i r 2 c h o e r 1 i r 2 人c h o 图1 1 0 在三氟乙酸盐下，汉斯酯应用于有机反应 f 噜1 1 0t h es y s t e mo f t r i f l u t a t ea n dh e ha p p l i c a t i o ni no 略a n i cr e a c t i o n 刘中立小组也使用h e h 进行还原含有强吸电子基团的的双键，他们将h e h 对香豆 素进行了选择性还原【3 5 】。( 图1 1 1 ) r 1 r 2 h e h r 1 图1 1 1 汉斯酯选择性还原香豆素 f i g1 1 1s e l e c t i v er e d u c t i o no f n ee n d o c y c l i cd o u b l eb o n do f 3 一s u b s t i l u t e d c o l j l l l 捌n sb yh e h 朱晓晴等3 6 1 报道了h e h 在还原环化反应中的应用，合成了元、五元和七元环类 化合物。还原邻溴甲基亚苄基丙二腈或酯时，得到五元环类化合物。而在还原问或对溴 6 西南大学硕士论文 绪论 甲基亚苄基丙二腈或酯，却得到直接的还原双键产物和二聚产物。他们认为处在间位或 对位时，需要更高的氧原子或碳原子的电子云密度。( 图1 1 2 ) g b r h 2 c e e o e e t 0 22 e tg e t o hh 0 2 e t - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - e e h 图1 1 2 汉斯酯在还原环化反应 e e o f i g1 1 2t i l ei k d u c t i o no f c l o s eb yh e h o h s a w a 等【3 7 3 8 1 报道了h e h 在还原胺化的反应，使用s c ( o t f ) 3 作为路易斯酸活化碳 氮双键，将三种物质一起反应，实现了h e h 对其的选择型还原。( 图1 1 3 ) r 人+ 啪d n hh c 重s c ( o 下f ) 3 k 丫k 删u + 2 颞吵 图1 1 3 三氟甲磺酰钪辅助汉斯酯催化还原碳氦双键 f i g1 13 啊n u o r i n e m e t l l y l s u l 矗啪y l s c 锄d i u mc a t a l 州cr e d u c t i o nc = r nb yh e h 7 西南大学硕士论文绪论 刘中立小组【3 9 】还在光催化的条件下，将h e h 应用于选择性环氧开环反应，选择性 的生成p - 羟基酮，电子转移机理如下：( 图1 1 4 ) r l r i o ，m 矿 g o r 2 o r 。从r ： 一l 一， r 2 h e h 一一 h v 一l r l h e h o o r 2 r ，从r 2 + 删一o x 。一从酩 图1 1 4 光催化开环氧化合物 f i g1 1 4p h o t o c a t a l ”i co p 锄一n gb yh e h + + h e h - h + + +h e h r u 印i n g 等报道了使用布朗斯特酸( 二二苯基磷酸) 催化条件下，进行的还原胺化反应 f 删，取得了较好的效果。不久，r u 印i n g 等又以同样的体系来催化还原杂环化合物喹啉， 取得较好的效果【4 1 1 。( 图1 1 5 ) ，r 3 r 3 r ，人r ，一r 八心 r 1 八r 2 c a l d p p r 1 r 2 h e h r 1 c a t d p p h 图1 1 5 二苯基磷酸辅助催化汉斯酯还原碳氮双键 r 1 f i g1 15d p pc a t a l ”i cr e d u c t i o nc = ：nb yh e h g a r d e n 等对h e h 还原含有强吸电子基团的双键进行了研究，并利用计算化学手 段对反应进行了理论研究。通过量子化学计算他们认为进攻缺电子双键的负氢来自于汉 西南大学硕士论文绪论 斯酯4 位。( 图1 1 6 ) 0 2 b ! ! 一 ：4 l 图1 16 使用计算化学方法研究汉斯酯反应 f i g1 161 1 l es t i l d yo fh e hr e a c t i 伽b yc 唧u t a t i o n a lc h e i l l i s 仃ym e m i ) d s 1 4 汉斯酯作为有机还原剂在不对称反应中的应用 m a c m i l l a l l 小组【4 3 】选用了另一种类型的手型胺盐作为催化齐j 用于该反应，也得到了 很好的结果。( 图1 1 7 ) o + e 自o hh h 2 e t 3 c 0 2 h c h c b 图1 1 7 手型胺盐辅助汉斯酯催化还原碳碳双键 f i g1 1 7c h i m la m m s a l tc a t a l 如ci 沁d u c t i o nc = cb yh 阴 m e n c h e 小组【4 4 1 用硫脲作为催化剂，h e h 对酮碳基化合物还原胺化( 图1 1 8 ) r r 1 + e t h 2 n - r 2 旦 s h 2 nn h 2 图1 1 8 硫脲辅助汉斯酯催化还原碳氮双键 r f i g1 18t l l i o u r e ac a t a l ”i cr e d u c t i o nc = nb yh e h 9 n 1 人叉 西南大学硕士论文 绪论 l i s t 掣4 5 1 还将髓h 的负氢转移反应，成功的拓展到a ，p 一不饱和醛的不对称催化还 原反应中。( 图1 1 9 ) l a r 人c h o 图1 19 手型胺盐辅助汉斯酯还原碳碳双键 a r c h o f i g1 19c h i r a la m i n es a l tc a t a l y t i cr e d u c t i o nc = cb yh e h 他们认为反应的关键中间体是亚胺正离子9 。由于手性胺催化剂中苯环的屏蔽作用， 使得( e ) 一9 通过过渡态a 的反应速率比( z ) 一9 快得多，立体选择性得到了( r ) 一8 。( 图1 2 0 ) o ( e ) - 5 b n 姒u b n ，土1 u a ， 1 r 。一 - a r h 脚0 2 b 取b 鼬 一 - 5 ： 6 ：k ( z ) ( s 卜8 图1 2 0 汉斯酯还原碳碳双键的机理 f i g1 2 0t h em e c h 枷s mo fr e d u c t i o nc = cb yh e h 1 0 h aa 9 v 堋 卜+”越 h 西南大学硕士论文绪论 手性布朗斯特酸应用到不对称反应己经成为化学家研究的重点【4 6 4 7 1 ，r u 印i n g 等1 4 8 】 使用了a k i y a m a 小组【4 9 ，5 0 1 发展起来的手性布朗斯特酸，实现了h e h 对碳氮双键的不对 称还原。( 图1 2 1 ) r t h - - - - - - - - - - - - - c a t a k 或 r r 2 a r 2 3 ，5 一c f 3 ) - p h e n y l 图1 2 1 手性布朗斯特酸辅助汉斯酯催化还原碳氮双键 f i g1 2 lc h i r a lb r g n s t c da c i dc a t a l y t i cr e d u c n o no f c = nb yh e h 并提出了如下机理：( 图1 2 2 ) e t 0 2 e t o h a 帕夕 s a r o 0 2 e t a r o 矽 o h a r o h r 2 n 。 i r 人r 1 e t o h 2 e t 图1 2 2 手性布朗斯特酸辅助汉斯酯催化还原碳氮双键的机理 h f i g1 2 21 1 1 em e c h 锄i s mo f c h 衲lb 脚n s t e d a c i dr e d u c t i o no f c - nb yh e h “s t 小纠5 u 也开展了这方面的工作，他们考察了各种取代基的a k i y 锄a 手性磷酸酯 +n且 一人 沪 o加 西南大学硕士论文绪论 对该反应的影响。当手性布朗斯特酸催化剂萘环上的取代基为2 ，4 ，6 一三异丙基时，得到 了较好的结果。 与此同时，m a c m i l l 柚小组【5 2 j 也报道了他们的结果，发现手性硫脉脲、手性醇并不 能催化这一反应，手性磷酸酯作为催化剂时，反应顺利进行。( 图1 2 3 ) o m e + o m e 1 0 m o l c a t - - - - - - - - - - - - - - - h e h - 2 4 n h 图1 2 3 手性磷酸酯辅助汉斯酯催化还原碳氮双键 f i g1 2 3c h i m lp h o s p h o n a t ee s t e rc a t a l y t i cr e d u c t i o no f c = nb yh e h 周永贵小组报道了铟离子和手性布朗斯特酸为催化剂，使用h e h 来还原喹啉。在 辅助催化剂的作用下，将吡啶环还原，取得了较好的收率和较高e e 值【5 3 ，5 4 1 。( 图1 2 4 ) r r e 0 2 e t h r 譬黧徽意篙 旦 -r r b e 舵伽e ，6 0 0 ，s c = 5 0 h 图1 2 4 铟离子辅助汉斯酯还原喹啉 r h r a f 9 一p h 伽硒t l 叫i f i g1 2 4i r i d i u m c a t a l y z e dr e d u c t i o no f q u i n o l i i l e sb yh e h 1 2 o | | p o h 西南大学硕士论文绪论 化学家们已经尝试改变h e h 的的官能团，来设计许多的h e h 的类似物，并将它 们应用至i j 有机合成中，通过反应的研究发现，它的这些类似物在有机合成都取得了很好 的效果【5 5 5 9 1 。( 图1 2 5 ) h h r 4 0 2 c r 1 c 0 2 r 3 r ? h 3 a r 1 = r 2 - m e ，r 3 = r 4 ：e t 3 b ，r 1 = r 2 _ m e ，r 3 = r 4 铀u 3 c ，r 1 = m e ，r 2 = 帆r 3 = r 4 _ 】m e 3 d ，r 1 = r 2 = m e ，r 3 = m e ，r 4 = 毋u 3 e ，r = r 2 _ m e ，i p = i p _ m e 3 er 1 = r 2 = m e ，r 3 = r 4 = 毋u 图1 2 5 汉斯酯的几种结构 f i g1 2 5s e v e r a lc o n f i g u 他o fh e h 综上所述，辅酶n a d h 模型化合物h e h 作为有机还原剂，被广泛的用于还原 c = c ，c = o ，c = n 双键的还原。对比氢气、金属氢化物作为还原剂，h e h 作为还原剂有以 下的优点： 1 温和的条件可进行反应，大多数反应是在室温下进行。 2 不需要高压装置和隔绝空气的条件，操作方便。 3 容易制备等 但是h e h 作为有机还原剂没有原子经济性，有吡啶的副产物等。 尽管有一些缺点，随着科技的进步，h e h 作为有机还原剂在有机合成中仍有广泛的 应用前景。 1 5 论文构思 1 5 1 选题背景 目前绿色化学已经成为当前有机化学研究的主流，如何在最简单的条件下，使用 西南大学硕士论文绪论 最少量的催化剂，较低的温度，使用无溶剂法，单纯使用溶剂催化反应，使用离子液 体作替代有机溶剂使用有机催化剂来完成有机反应。 k c n i c o l a o u 等使用高价碘试剂代替金属和毒性很大l 搀氧化剂来氧化醇到醛酮和 完成一系列的脱氢反应。“s t 小组、m a c m i l l a n 小组等使用h e h 作为氢源的氢转移反 应，代替使用氢气、金属氢化物来催化0 【，d 一不饱和醛类化合物，选择性得至i j 了1 ，4 一 还原的产物饱和醛。而且以前的氧化反应也从投入几倍于底物的催化剂，现在发展蓟 催化量来完成反应，并且发展光催化氧化反应。因此选用有机催化剂完成反应或使用 新的、对环境友好的方法完成反应，是我们研究的重点。据此，我们提出了我们的研 究课题。 1 5 2 研究内容 1 使用一瓶反应合成汉斯酯。 2 合成l ，3 ，5 三取代吡唑啉。 3 筛选许多催化剂和溶剂的反应。 4 发现使用二水氯化铜做为催化剂催化汉斯酯，取得较好的效果。 5 发现使用二水氯化铜做为催化剂催化1 ，3 ，5 一三取代吡唑啉，取得较好的效果。 以上计划开展的主要工作中，第4 与第5 项尚未见文献报道，是本论文的创新点， 也是具有挑战性的难点。 1 4 西南人学硕士论文二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 2 二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯1 ，4 一二氢吡啶类化合物 2 1 汉斯酯的氧化概述 汉斯酯1 ，4 一二氢吡啶类化合物( h a n t z s c h1 ，4 d i h y d r o p 如d i n e s ，d m ) 是一类常用的 辅酶n a d h 模型化合物，并可作为治疗心血管疾病的药物【6 叭。近年，特别是发现该化 合物的新陈代谢涉及它被氧化过程【6 i j 之后，汉斯酯的化学氧化吸引了许多化学家的研 究兴趣，已有多种方法被报道。一些无机氧化剂如h n 0 3 【6 2 】、c r 0 3 【6 3 】、n 0 4 【6 4 1 、 d d o 【6 引、p c c 【6 6 】等曾被用来氧化汉斯酯使之发生芳香化反应。最新的氧化剂如 p d c 【6 引、r u c l 3 【6 阱、a c t i v a t e dc a r b o n 【6 9 1 、f e ( c 1 0 4 ) 3 f 7 们、d m p 【7 1 1 、n h p i f 7 2 】和1 2 0 5 【7 3 l 等 新方法也被用来完成这一氧化反应，而且其中一些方法取得了较好的产率。 汉斯酯的光催化芳香化报道并不多见，刘中立等1 7 4 】曾报道了汉斯酯在四氯化碳中的 光诱导芳环化反应。( 图2 1 ) e t h h v - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c a 4 e t r 图2 1 在四氯化碳中光催化氧化汉斯酯 f i g2 1p h o t o c a t a l ”i co x i d 撕0 no f d h ph lt e 妇c h l o r i d c 吴骊珠掣7 5 1 于2 0 0 4 年报道了在二价铂络合物存在下，光照汉斯酯产生氢气的结果， 这给丌发汉斯酯的新用途提供了启示和借鉴。( 图2 2 ) e t 0 2 h 0 2 e t ， e t o n v 图2 2 在铂络合物条件下光催化氧化汉斯酯 呸e t + h 2 o r r h f i g2 2p h o t o c a t a l ) r t i co x i 缸i o no fd h pb yp 1 a t i n u m ( 1 1 ) t e 巾y d y lc 唧l e x e s 最近，刘中立等发现在使用o x o n e 作为氧化剂时，得到两种汉斯酯l ，4 一二氢吡啶 类化合物的氧化产物，得到既少量的缩环产物和芳香化产物【7 6 1 ，对开发汉斯酯的新用途， 给出了很好的启示。( 图2 3 ) 1 5 西南大学硕十论文二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 r h 0 2 e t o x e e - - - - i - 2 e te t o + 图2 30 x 佣e 催化氧化汉斯酯 f i g2 3c a t a l 如co x i d a 6 0 no f d h pb yo x o n e 2 2 汉斯酯氧化方法研究 以前的化学家从事氧化汉斯酯是采用强氧化剂，而且毒性较大，投入反应中的氧 化剂量很大。因此，我们去探寻一种新的方法，改变以前的氧化剂中存在的缺点。 在金属催化剂中，铜或铜离子代表了一类温和而有效的催化剂用于氧化，近期报 道的催化氧化醇到相应的醛【77 1 ，而没有被进一步氧化为相应的酸，使用了铜盐作为其 中的一种催化剂。受这些报道的启发，我们将二水氯化铜应用剑汉斯酯和1 ，3 ，5 一三取代 吡唑啉的催化氧化上，取得了较好的实验效果。 我们在使用二水氯化铜汉斯酯的过程中，我们还尝试了双氧水、次氯酸钠、氯化钯、 四氯化锡、氯化镍、氯化锌、氯化亚铜等催化剂，( 表2 1 ) 结果我们发现许多的催化剂 都没有成功催化反应。仅使用氯化亚铜催化反应时，有少量底物被氧化。 在此反应过程中，我们以由苯甲醛形成的汉斯酯1 d 为反应底物，在回流状态下，筛 选不同的溶剂，( 表2 2 ) 我们发现在乙腈中，反应没有发生，而存其他的溶剂中，反应 没有完全转化。醋酸作为溶剂时，在较短的时间内，将反应完成并得到较高的收率。 在优化条件的基础上，我们发现了一种有效的催化氧化方法，即将汉斯酯与3 二 水氯化铜在醋酸中回流可以催化空气氧化汉斯酯，( 表2 3 ) 得到较高的收率。( 图2 4 ) c 2 h 5 0 h l a - l j 0 2 c 2 h 5 3 m 0 1c u c l 2 h ，o - - - - - - - - - - - - - - - - - - h o a c 8 0o c c 2 h 5 0 2 图2 4 二水氯化铜催化氧化汉斯酯 r 2 a - 2 j f i g2 4c a t a l y t i co x i d a t i o no fd h pb yc u p r i cc h l o d ed i h y d r a t e 1 6 筘2 h 5 西南大学硕士论文二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 表2 1 催化氧化汉斯酯催化剂的筛选 t a 【b l e2 一lt e s to f c a t a l y t i ca e r o b i co x i d a t i o f d h ph lc a t a l y s t e n 仃y s o l v e n t l da c e t i c a c i d z n c l 2 2 d l da c e t i ca c i d p b c l 2 2 d a c e t i ca c i d h 2 0 2 2 d a c e t i ca c i dn a c l o2 d a c e t i ca c i d s l l c l 2 2 d a c e t i ca c i d s n c l 42 d a c e t i ca c i d n i c l 2 2 d a c e t i ca c i dc u c l2 d3 0 a c e t i ca c i d c u c l 2 2 d9 8 代表不反应 1 7 西南大学硕士论文二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 表2 2 催化氧化汉斯酯溶剂筛选 t a b l e2 - 2 t e s to fc a t a l y t i ca e r o b i co x i d a 畸o no fd h ph ls o l v e m e n 仃y s o l v 锄tt i i mp r o d u c t y i e l d ( )。 a c e t i ca c i d4 5 h2 d9 8 a c e t o n i 电r i l e2 4 h2 d a l c o h o l2 4 h2 d5 9 2 d7 8 a c e t o n e2 4 h2 d9 2 d 6 c h l o r o f 0 r m2 4 h2 d7 e t l l e r2 4 h 2 d8 3 t b l u e n e 2 4 h 2 d6 3 一代表不反应 1 8 西南大学硕七论文 二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 表2 3 在醋酸中使用二水氯化铜催化氧化汉斯酯 m l b l e2 - 3 c a t a l y t i co x i d a t i o no fd h p w i t l lc u p r i cc 1 1 l o r i d ed i h 舛b t e e n 缸y r p r o d u c t y i e l d ( 呦 l ah m e 1 5 n l i l l2 a 3 h2 b ( c h 3 ) 2 c h 2 5 h 2 c ( 2 a ) 9 8 4 5 h2 d 4 - c 1 c 6 h 4 5 o h2 f 9 7 4 - b 疋6 h 4 9 5 h 2 9 9 l 3 - n 0 2 c 6 h 4 5 5 h2 h4 0 a 1 i 4 c 6 h 5 c h = c h c 6 h 4 1 2 h 2 一f u 叫 1 3 h 4 5 0 的转化率 1 9 西南大学硕士论文二水氯化铜催化空气氧化汉斯酯l ，4 二氢吡啶类化合物 2 3 实验部分 2 3 1 仪器 1h 】嘶r 使用b m k e r a v 一3 0 0 ，溶剂为c d c l 3 。质谱用b 1 1 l k e r 质谱仪测定，离子化 势能7 0 e v 。 2 3 2 试剂 醋酸、乙酰乙酸乙酯、甲醛、乙醛、 醛、4 一溴苯甲醛、3 一硝基苯甲醛、糠醛、 化铜、二氯甲烷等均为市售分析纯。 2 3 3 汉斯酯的合成 异丁醛、苯甲醛、4 一甲氧基苯甲醛、4 一氯苯甲 肉桂醛、无水乙醇、氨水或碳酸氢氨、二水氯 乙酰乙酸乙酯、试剂中列出的各种醛及碳酸氢铵按1 ：2 ：1 ( 摩尔比) ，加热回流数 小时，用t l c 检测反应完成后，蒸出溶剂并重结晶即得相应的汉斯酯产物。所有产物 都为已知化合物且经1 h 卜m 厦r 及m s 鉴定，波谱数据与文献值相符【7 8 】。 2 3 4 汉斯酯的氧化 在5 0 m l 的圆底烧瓶中加入1 m m o l 的汉斯酯和o 0 3 m m o l 的二水氯化铜加入5 8 m l 的醋酸，在回流下充分搅拌，以t l c 跟踪反应完成。反应完成后，加入l o 的n a h c o ， 水溶液中和，反应后的混合物用5 0 1 1 1 l 二氯甲