（有机化学专业论文）若干有机合成新方法、新技术研究.pdf

摘要 摘要 有机合成新方法、新技术是有机化学研究的前沿和热点领域之一。本论文在 可光解连接分子、苯并咪唑合成的新方法和新技术以及h e c k 反应等方面开展了 研究，主要内容和取得的主要结果如下： l 、设计、合成了一种由聚乙二醇支载的可光解连接分子( p e g - 2 甲基苯甲 酰基甲基羧酸酯) 。该连接分子在2 8 0 3 6 6r l r n 紫外光作用下可断裂得到高纯度， 高产率的光解产物羧酸。与已报道的连接分子相比，我们所设计的可光解连接分 子具有以下优点：( 1 ) 合成简便；( 2 ) 光解效率高；( 3 ) 反应条件温和；( 4 ) 底 物的适用范围广( 该连接分子对于脂肪族，芳香族和不饱和羧酸都可适用) 。 2 、发展了一种简便的、高效的苯并咪唑合成新方法。我们发现在氧化刺二 醋酸碘苯存在下，邻苯二胺与醛在室温反应3 5 分钟，即可生成苯并咪唑类化合 物，产率很高( 8 2 9 8 ) 。与文献报道的苯并眯唑的合成方法相比，该方法具有 以下优点；( 1 ) 底物的适用范围广( 带有吸电子基团的苯甲醛和带有给电子基团 的苯甲醛以及芳杂醛，都可以得到较高的产率) ；( 2 ) 反应条件温和( 反应在室 温和中性条件下进行) ；( 3 ) 反应速度快( 3 5r a i n ) 。 3 、发展了一种在微流控芯片反应器中合成苯并眯唑类化合物的新技术。该 技术采用“y ”型微流控芯片反应器和微量注射泵以连续流动的方式进行反应。 反应物邻苯二胺和苯甲醛的乙醇溶液以及二醋酸碘苯的乙醇溶液。分别从微流控 芯片反应器的“y ”型进样口注入，混合反应2 分钟后，即可得到苯并咪唑类化 合物。与常规的合成技术相比，在微流控芯片反应器中进行反应时，反应物在流 动过程中发生反应，副反应较少；同时，反应物及试剂用量甚微，产生的污染物 极少，是一种环境友好的有机合成新技术。 4 、发展了一种微波促进的无溶剂、无配体的h e c k 反应。该方法以p d ( o a c ) 2 k 3 p 0 4 为催化剂，不需要加入任何的配体和溶剂。此外，反应产率较高( 带有吸 摘要 电子基团的芳基卤化物的产率几乎是定量的) ；反应速度快( 2 0 2 5m i n ) ，而采 用常规的合成技术则需要在较高温度下回流反应至少2 0 个小时。 关键词：组合化学，液相合成，可光解连接分子，苯并咪唑，微流控芯片反应 器，h e c k 反应，微波反应。 摘要 a b s t r a c t t h ed e v e l o p m e n to fn e ws y n t h e t i cm e t h o d sa n dt e c h n o l o g i e si so n eo ft h em o s t i m p o r t a n ta r e a si no 曙a m cc h e m i s t r y i nt h i st h e w s ，w es t u d i e do np h o t o c l e a v a b l e l i n k e r , n e wm e t h o da n dt e c h n o l o g yf o rt h es y n t h e s i so fb e n z i m i d a z o l e s ，a n dn e w p r o c e d u r ef o rh e c kr e a t i o n 1 1 1 er e s u l t sa r eb e l o w 1 、w ed e v e l o p e dan e wp h o t o c l e a v a b l el i n k e rb a s e do n p e g s u p p o r t e d 2 - m e t h y l p h e n a c y le s t e r s t h el i n k e rw a ss e l e c t i v e l yc l e a v e db y2 8 0 3 6 6n n lu v i r r a d i a t i o nt og i v et h ec a r b o x y l i ca c i d si nh i 曲y i e l d sa n dp u r i t i e s c o m p a r e dw i t h p u b l i s h e dl i n k e r s ，t h i sk i n do fl i n k e rh a ss e v e r a la d v a n t a g e si n c l u d i n g ：( 1 ) s i m p l e p r o c e d u r e ；( 2 ) e x c e l l e n tp h o t o c l e a v a b l ee f f i c i e n c y ；( 3 ) m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ；a n d ( 4 ) b r o a ds u b s t r a t es c o p e ( t h el i n l ( e rw a ss u i t a b l ef o ra l i p h a t i c ，a r o m a t i ca n d u n s a t u r a t e dc a r b o x y l i ca c i d s ) 2 、w ed e v e l o p e das i m p l ea n de f f i c i e n tm e t h o df o rt h e s y n t h e s i so f b e n z i m i d a z o l e sf i o ma l d e h y d ea n do p h e n y l e n e d i a m i n eu s i n gi o d o b e n z e n ed i a c e t a t e a sa no x i d a n t c o m p a r e dw i t ht h ep u b l i s h e dm e t h o d s t h ea d v a n t a g e so ft h ep r e s e n t p r o c e d u r ei n c l u d e ：( 1 ) b r o a ds u b s t r a t es c o p e ( b o t he l e c t r o n r i c ha n de l e c t r o n - d e f i c i e n t b e n z a l d e h y d e sa sw e l la sh e t e r o a r o m a t i ca l d e h y d e sg a v e2 - a r y l b e n z i m i d a z o l e si n g o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s ) ；( 2 ) m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s ( t h er e a c t i o nc o u l db ec a r r i e d o u tw e l la tr o o mt e m p e r a t u r ea n dn e u t r a lc o n d i t i o n s ) ；a n d ( 3 ) t h ef a s tr e a c t i o nt i m e s ( 3 5m i n ) 3 、w ed e v e l o p e dan e wt e c h n o l o g yf o rt h es y n t h e s i so fb e n z i m i d s z o l e su s i n g m i c r o f l u i d i cc r d pr e a c t o r s t h em i c r o s e a l er e a c t i o nw a sp e r f o r m e db yi n t r o d u c i n gt h e s o l u t i o no fb e n z a l d e h y d ea n dp h e n y l e n e d i a m i n e si ne t h a n o l ，a n dt h e s o l u t i o no f i o d o b c n z e n ed i a c e t a t e ( i b d ) i ne t h a n o lt h r o u g ht h et w oi n l e t so ft h ey - s h a p e d m i c r o f l u i d i c c h i pr e a c t o r a ta m b i e n tt e m p e r a t u r e c o m p a r e dw i t ht h er o u t i n e r o u n d b o t t o mf l a s k ，t h er e a c t i o no fa r o m a t i ca l d e h y d e sa n dp h e n y l e n e d i a m i n e st o b e n z i m i d a z o l e si nt h em i c r o f l u i d i cc h i pw a sm o r ee f f i c i e n td u et ot h ef a s td i s t r i b u t i o n o f t h er e a c t a n t s v 摘要 4 、w ed e v e l o p e da l le f f i c i e n ta n dr a p i dl i g a n d f r e eh e c kr e a c t i o nu n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n ds o l v e n t f r e ec o n d i t i o n su s i n gp d ( o a c ) 2 k 3 p 0 4a sc a t a l y s t 。 c o m p a r e dw i t ht h ep u b l i s h e dm e t h o d s ，t h ea d v a n t a g e so fo u r sa r ea sf o l l o w s ：( 1 ) a v o i d a n c eo fe x p e n s i v et i g a n d sa n d a d d i t i v e s ；( 2 ) f a s tr e a c t i o nt i m e s ( 2 0 2 5m i a ) ；( 3 ) r e a s o n a b l yg o o dy i e l d s ；a n d ( 4 ) a v o i d a n c eo f t o x i cs o l v e n t s k e y w o r d s ：c o m b i n a t i o n a lc h e m i s t r y , p h o t o c l e a v a b l el i n k e r s ，b e n z i m i d a z o l e s ， m i c r o f l u i d i cc h i p ，h e c kr e a c t i o n s ，m i c r o w a v er e a c t i o n s 一v i 浙江大学博士学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝垒盘茎或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已 在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：签字日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堑姿盘堂有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权逝婆盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 签字日期：年月日 导师签名： 签字日期：年月日 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导 师指导下完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系， 受国家知识产权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开 发表论文或申请专利，均需由导师作为通讯联系人，未经导 师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何其它单位作全 部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识到本声明的 法律责任由本人承担。 学位论文作者签名 日期：年月日 第一部分组合化学中韵连接分子 第一部分组合化学中的连接分子 第1 章连接分子的一些研究进展 1 1 引言 组合化学是在近十几年逐渐发展并成熟起来的一个学科，其概念、思维和技 术已超越有机合成和药物合成的范畴并被广泛地接受而应用于科学研究的各个 领域。国际权威刊物s c i e n c e ) ) 1 9 9 8 年把组合化学列为科学研究领域的九大突 破之一。在美国化学会最近组织的一次研讨会上，化学家们称之为“2 1 世纪的 化学合成”。组合化学与高通量筛选技术并驾齐驱，促成了新药开发领域的一次 大的突破，并且已经成为新药发现和优化过程中不可缺少的一项技术。近几年来， 组合化学的研究方法正逐渐用于新材料和新催化剂的研制，组合化学的概念及思 维甚至被推广到生物学研究中。 组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。从这个 意义上说，组合化学的奠基人应该是m e r r i f i e l d ，因为他早在6 0 年代就发明了固 相多肽合成法并因此而获得了1 9 8 4 年的诺贝尔化学奖。1 9 8 4 年，g e y s e n 等【l l 用九十六孔板在高分子针上首次合成多肽成功，标志着组合合成的开始。此后， 1 9 8 8 年f u r k a 在一次美国科学院会议上第一次提出了组合化学的概念。1 9 9 1 年 f u r k a 2 1 、h o u g h t e n 3 并1 l a m m _ 三个研究小组在( n a t u r e 等权威期刊发表了有关 组合化学的三篇重要文章，预示着组合化学的真正开端。在这些文章中，组合化 学方法的运用使合成多肽无论在规模上还是在合成技巧上都比以前有了质的飞 跃。 组合化学的创立与发展始于新药研究的需要。自8 0 年代末期，随着分子生 物学研究的突破高通量筛选技术的发展，新药开发所需要的新分子实体的数 目越来越多，科学家们把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群 化合物库。化合物库是由诸多具有不同属性的有机化合物组成的，组合化学就是 第一部分组合化学中的连接分子 一种合成化合物库的技术。运用这项技术，不同系列的合成砌块一反应组分有序 地排列起来以组成庞大系列的多样性化合物库。 组合化学经常被人们称为数字游戏，也就是如何排列众多的合成砌块的问题。 从理论上讲，组合合成的总反应产物数y 是由两个因素决定的，每一步的合成砌块 数目b 和合成的步骤数x 。例如，对于一个三步的线性组合反应，如果每步的反应 物数目分别是b 1 、b 2 和b 3 ，那么，理论上的总反应产物的数目是n = b 1b 2b 3 。组 合化学研究的目标就是怎样有效地得到这一反应的所有产物n 。组合合成的另一研 究目标是反应产物的结构多样化问题。实际上，这还是一个数字问题。反应物的数 目越多，反应组分越多，产物的数目越大，产物的结构也就越多样化。因此，组合 化学合成的根本问题就是怎样快速地得到更多的包罗万象的化合物。近年来，从固 相合成到快速液相平行合成，组合化学在合成方法上取得了突破性的进展。常用的 几种合成方法简介如下。 ( 1 ) 固相有机合成 组合化学起源于固相有机合成。至今为止，很多人仍把组合化学理解为固相 合成。固相合成也因此而得到快速发展。固相有机合成( s o l i dp h a s eo r g a n i c s y n t h e s i s ，简称s p o s ) 就是通过适当的连接分子或基团把底物分子连接到一定的 固相载体上，与其它试剂反应，再把挂在载体上的目标分子，用适当的化学试剂 或者用物理方法切割下来，达到在固相上进行合成的目的。其原理如下图所示： 其中a 为通过适当连接桥( 1 i n k 神键连在树脂上的反应物组份，b 、c 为可溶性反 应物，分别与a 和固载中间体a - b 反应形成键和于载体上的产物a - b c ，用适当 试剂裂解即可其原理如图( s c h e m e l ) 。 争o 、上争 、。三 争o 、。业 s c h e m e l - 2 - a 县c 第一部分组合化学中的连接分子 固相载体常见的是官能团化的高分子聚合物树脂或无机多孔硅材料等，如 m e r r i f i e l d 树脂和w a n g 树脂等。底物分子通过酯键，酰胺键，醚键等与树脂相连 5 1 固相有机合成最早是从固相多肽合成开始的，很快就扩展到寡聚核菅酸的固相 合成，并实现了机器的自动合成。近年来随着大量筛选药物的需要，固相有机合 成得到了很大的发展，固相有机合成与传统的液相合成相比具有很多优点，显示 出很强的生命力和吸引力，已有许多科学家在这一新兴领域进行了有益的探索， 并且取得了一定成功，丰富了固相有机合成的经验和理论。 固相有机合成已被广泛地用于合成大数目的分子库，尤其是混合物库。为了 解决分子结构追踪的问题，一系列的标记和加密解密技术楣继发明并成为一些新 技术公司的技术基础。例如，茶叶袋合成法和混合裂分合成法成为h o u g h t e n 制药 公司f 后改名t r e g ab i o s e i e n e e s ) 的技术基础；正交合成法成为a f f i m a x 的主要 合成技术；o h l m e y e r 、s t i l l 等发明的标记物合成法成为p h a r m a c o p e i a 创立的技术 依据。与液相合成( s o l u t i o np h a s es y n t h e s i s ) 方法比较具有以下优点：( 1 ) 反应过 程中便于快速分离提纯，特别是在小量和微量反应中的分离与纯化，并且在某些 反应中可以通过洗涤除去在液相中生成的副产物，简化分离纯化目标产物；f 2 ) 可 以通过增加液相反应物的用量来提高反应产率，液相中过量的反应物可在反应完 成后通过洗涤除去；( 3 ) 便于实现程序化、自动化操作，加快合成过程，提高效率； ( 4 ) 通过更换各不同取代基的底物或结构类似的底物与不同的反应物进行相互组 合，实现组合化学合成，用于超大数目的化学库的合成。 然而，固相合成也存在许多局限性。例如，至少一类反应物需要合适的官能 团与固相载体相连接；单产物的产量有限；反应的溶剂受限制；反应过程的跟踪 很复杂或根本不可能。此外，固相反应条件的优化需要时间长，通常打通一个固 相合成路线要花一个合成化学家3 6 个月的时间。 a 混合裂分法 混合裂分法是利用线性有机反应的特点，将一系列固相反应物分组平行反应， 所得产物混合分组后再进行下一步的平行反应。这种方法既适用于混合物的合成， 第一部分组合化学中的连接分子 也可用于系列单分子的平行合成，是混合物合成中最常用的一种方法。这种方法 始于固相多肽合成，是一种合成大化学库非常有效的方法。混合物合成中最常用 的两种技术是微生物合成技术和固相合成技术。前者局限于多肽合成，而后者可 广泛地用于小分子合成。除了反应的选择和设计，混合裂分法的核心是反应产物 的跟踪解析。 为了解决产物解析的问题，多种方法和策略相继发表。其中最常用的方法有 迭代、定位扫描、用微生物学方法鉴定连在固相载体上的多肽或d n a 标记物的 方式等，还有许多已发表的各种鉴定方式。各种方法各有优缺点，应根据具体情 况选用。 混合物合成的优点是省时省力，可以在很短的时间里合成和筛选大量的化合 物。尤其在化学人员短缺的公司，利用混合物合成可以快速地得到相对较多的有 关靶点的数据，然后在此基础上合理、有效地安排人力物力，集中力量突破希望 值高的研究方向。缺点是反应产物的产量难以准确地确定，筛选得到的数据可靠 性差。因此，不能完全靠此方法进行最终的定论，要得到准确的数据，必须做重 复合成和筛选实验。 b 平行合成法 平行单分子合成是指同时合成一系列的单个分子。这种方法接近于经典有机 合成，因此，很容易为有机化学家接受，已经成为最常用的组合化学合成方法。 药物化学家已将此方法广泛地用于合成小的某种特殊用途的化学库，尤其是先导 化合物的优化过程。国外杂志上这方面的报道很多，已有多篇综述详细地总结了 小分子化学库的平行合成。 由单分子平行合成衍生而来的快速合成法近年来得到了迅速发展。快速合成 采用机构手操作的自动化加样方式，可以用来合成非常大的、纯的有机分子库。 筛选这种化学库可以获得完整的结构性质关系的数据。 ( 2 ) 液相有机合成 尽管组合化学起源于固相有机合成，液相平行合成正在被越来越多的人所采 第一部分组合化学中的连接分子 纳。这项技术与快速筛选、计算化学、实验室自动化、分离纯化及分析鉴定化学 的进一步结合提供很大的优势。液相组合合成的最大特点就是可以利用大量的文 献资料，因为这项技术的实质就是药物化学家几十年来沿用的经典有机合成。 液相合成仅局限于一步多组分或一锅多步反应，副产物多，分离复杂，因此 很难用于混合物的合成。液相合成的关键是反应产物的分离提纯。系列的纯化 技术，如固态吸附技术和快速高压平行液相色谱分离技术等已被广泛使用。有关 液相组合合成的综述性文章已有很多，液相组合合成中最常用的是多组分合成。 a 多组分液相合成法 多组分反应是有机化学反应中常见的一类反应，组合合成中应用很多的是多 组分缩合反应。多组分缩合反应通常指三个或多个反应物在同一反应器里缩合而 形成具有这些组分的组成部分的产物。例如，u g i 反应就是最常见的一种。这类 反应既适用于固相合成，也适用于液相合成。 多组分反应与线性反应相比，不仅效率高、合成速度快，而且产物的结构更 加多样化，因为这类反应的产物同时代表着多个反应物的特性。多组分缩合反应 已成为组合合成中最重要的一类反应。随着分离分析技术的提高，越来越多的组 合化学家把眼光投向多组分液相反应。 多组分液相反应的优化过程简单、反应速度快、操作容易、可合成的化学库 体积大、产物的结构多样化程度高。这类反应与自动化操作的结合为新药和新材 料的筛选提供了及时合成化合物的可能。合成成千上万化合物将是有机合成中的 日常作业而已。但是，多组分液相反应仅局限于系列单分子合成。难于用来合成 大数目的混合物，而且产物的分离往往很复杂。 b 官能团转换法 官能团转换法可分为两种：一种是从“化学库”合成“化学库”；另一种是 以多官能团化合物做超级模板。这两种方法相辅相成，已发展成为组合化学中常 用和有效合成化学库的方法。 所谓从化学库合成化学库就是在第一代合成库的基础上，以现有的官能团或 第一部分组合化学中的连接分子 引进新的官能团为起点衍生出第二代化学库。许多文献上的例子都涉及到同类官 能团的多次转换，也曾被称为“后合成修饰”。这种方法不仅快速增加化学库的 体积，也是提高产物结构性质多元化的一个有效办法。近年来，随着组合化学的 发展，以多官能团化合物或特定构架为模板设计的组合化学库越来越多了。超级 模板的概念也是由此得来的。事实上，这种方法就是药物化学家多年来一直用的 优化先导化合物的方法，只不过是引进了平行合成的操作。 官能团转化法灵活方便，适用于数目小的系列单分子库的合成，因此被药物 合成化学家用来做先导化合物的结构修饰和结构活性关系的研究。然而，有限的 商品模板，复杂的官能团保护过程，以及繁锁的产品分离使这一方法的应用受到 限制。 组合化学在过去的1 5 年里已经从根本上改变了化学家、生物学家以及相关学 科的研究人员的思维和研究方式，对科学的发展产生了革命性的影响，组合化学 已经成为科学研究的日常工具。展望未来，组合化学技术将被广泛地应用到科学 研究的各个领域，尤其是仍未涉入的方面。它将促进新药、新材料和新催化剂的 开发和研制，也将改善获取化学信息的手段。组合化学的研究方法将进一步更新， 新的组合反应将被设计和开发。这一新的科学技术将被进一步完善和成熟。 连接分子也叫连接桥( t m k m - ) 是固相或液相合成中固体载体与反应物分子之 间的连接部分。选择什么样的连接分子同样对于能否有效地进行固相合成起着重要 的作用。理想的连接分子首先是它与反应物之间形成的化学键应在相应的反应条件 下稳定，同时又能在一定的裂解条件下使最终产物从固相或液相载体上解离下来。 苄醇类及苄基卤化物类连接分子是最先用于发展固相肽化学中的连接分子，也是目 前在固相有机合成中应用最广泛的连接分子之一。这类连接分子是通过与反应物的 羧基形成酯而接到固相上的，它们仅适用于连接氨基酸的羧基及其他羧酸类化合 物。众所周知，有机合成反应以及反应条件是于变万化的，很难创造出一种万能通 用的连接分子来适合全部的固相或液相有机合成反应。因而，人们发展了各种各样 适用于不同反应和裂解条件的连接分子。大部分连接分子都是基于液相有机合成中 保护基化学的原理产生的【6 1 。本论文集中讨论一些具有代表性并广泛应用的连接分 第一部分组合化学中的连接分子 子。根据连接分子的裂解条件，大体分为七类不同条件裂解的连接分子。 1 2 对酸及亲电试剂敏感的连接分子 ( 1 ) 强酸性条件下裂解的连接分子 a m e r r i f i e l d 连接分子结构 p 型鱼 t h f r t 2 0 m i n o h 。八r 乱。粥 s c h e m e 2 。5 p e u k e r t 等【6 1 于1 9 9 8 年报道了一种基于片呐醇结构的光解连接分子，为羧酸的 保护提供了一种新的思路。这种光解的连接分子，光解速度快，产率和纯度都很高， 最为关键的是，其在3 2 0 - 3 4 0n l t l 的紫外光下裂解，操作简便，适于实验室条件下 进行。这种连接分子在很多有机试剂和反应条件下都是稳定的，因而具有广阔的应 用前景。初步应用在缩氨酸的合成( s c h e m e2 6 ) ，偶联反应( s c h e m e2 7 ) 以及氧化 反应( s c h e m e2 8 ) 中。 q h 虻怒= 。料疗0 m 哪嘞吲叫。 咐l 僻 h o l e u - p h e 。g l y 。g l y - t y r ( t b u 。f m o c ( 8 6 y i e l d ，8 8 p u r i t y ) s c h e m e 2 6 第一部分组合化学中的连接分子 o p h b ( o h ) 2 q n h 0 j h v 啪c o c 飞庐飞夕 7 2 y i e l d 9 3 p u r i t y s c h e m e2 8 g l a t t h a r 掣7 1 于2 0 0 0 首次报道了基于醚键裂解的光解连接分子，突破了传统的 通过酯键裂解的方法，为光解连接分子的应用又提供了一种思路，如s c h e m e2 9 。 这种连接分子通过九步合成，通常在弱酸性环境( p h5 0 5 5 ) 下有效裂解，裂解 所需光照波长为3 0 0 3 4 0n m ，在实验条件下易于操作，没有危险。同时，这种新 型的连接分子对大部分的有机试剂和反应条件都是稳定的，适用范围较广，使其在 组合化学中具有广阔的应用前景。 第一部分组合化学中的连接分子 h v o s c h e m e 2 9 0 + r o h e n d e r s 等 8 】于2 0 0 4 年报道了基于叠氮化物的光解连接分子。这种连接分子通 过三步加以合成，如s c h e m e2 1 0 。光解反应在3 5 5m n 的紫外光下迅速反应，可 得到较高纯度的裂解产物，通常用乙醚或者甲醇做溶剂。这神光解的连接分子除了 强酸性条件外，可广泛应用于许多反应条件下，如s c h e m e2 1 1 。 c h 丽o e l n h 2 h o 、a 太久n h 2 鲎t b u o n 塑o4 盏e q , 矿砖轧b 毒鲎塑盏矿少认轧b 毒 叠矿砖萨n ，心二! 型巳矿g 忒八旷n 、p r i 矿砖一r 轰扩。囝+ y s c h e m e 2 1 1 w a n gs s 等【9 1 于1 9 7 6 年首先发展了溴甲基苯酰基连接分子，这个光解的 连接分子已经用于多肽合成中，如s c h e m e2 1 2 。将b o c 保护的氨基酸连接到这个 第一部分组合化学中的连接分子 连接桥上是在d m f 中用相应的氨基酸铯盐处理树脂来完成的。从树脂上裂解产物 时通常在3 5 0a m 波长的紫外光下进行，利用这个连接分子可以合成保护的肽的片 段，进行片段缩合合成大分子多肽。但是，这个连接分子往往需要较长的反应时间， 使其应用受到一定限制，不断的改善仍在进行中。 b o c g y i o - c s + b o e g l y - o h c 早1 3 c o f 汩 - 一一飞庐p ib o c - - p h e - 0 h 2 一l y e ( z ) - - o h z - 懈h n e 呐e o l ，一。一叫q ls 5 0 n m 刀n z - l y e ( z ) - - p h e - p h e - - g l y o h ( 7 0 o v e r a l l ) 2 2 研究方案的设计 探索和发展高效、新颖的光解连接分子始终是组合化学发展中的热点。选择什 么样的连接分子同样对于能否有效进行固相合成起着重要的作用。理想的连接分子 首先是它与反应物之间形成的化学键应在相应的反应条件下稳定，同时又能在一定 的裂解条件下使最终产物从载体上解离下来。但是，有机合成反应以及其反应条件 是千变万化的，很难创造出一种万能通用的连接桥来适合全部的固相有机合成反 应。因而，人们发展了各种各样的适用于不同反应和裂解条件的连接桥。光解的连 接桥由于其独特的优势，吸引着广大科研工作者不断的研究发展。 大部分的光解连接分子都是从对光敏感的保护基发展而来的。基于这一特点， 第一部分组合化学中的连接分子 我们选择性的选择了一些对光敏感的保护基，试图将其经过合成，连接在固相或者 液相载体上，合成一种新的光解连接分子。 昝澳弘甲苯酰基连接桥早在1 9 7 3 年就由王氏发展起来，但是其在组合化学中 的应用却由于其反应速度太慢以及反应产率和纯度较低等因素而受到限制，远远没 有邻硝基苄基连接分子的应用广泛。基于这一点，我们课题组想通过对溴一甲 苯酰基连接桥进行改进，发展一种高效、新型溴一昝甲苯酰基连接桥。 k l f i n 等【10 】在2 0 0 0 年首次报道了2 ，5 一二甲基苯甲酰甲基羧酸酯是一种高效的 光解保护基，可用于羧酸的保护。该保护基在2 5 4 3 6 6n i n 的紫外光照射下，反应 迅速进行，经过光解的产物几乎是定量的。如s c h e m e2 1 3 。这为我们发展新的光 解连接分子提供了一种新的思路。 r h v b e n z e n e ( 8 5 - 9 5 ) s c h e m e 2 1 3 + 0 基于上述原理，我们计划开发一种具有类似机理的连接分子，如s c h e m e2 1 4 所示。我们选用了商业可用廉价的平均分子量为4 0 0 0 的聚乙二醇( p e g ) 作为可 溶性载体。 r c o o h c s 2 c 0 3 ，d m f m w r ! 暨 d c c ，d m p ，c h 2 c i z r t s c h e m e2 1 4s y n t h e s i so f t h ef l e wl i n k e r ro 少h 第一部分组合化学中的连接分子 我们选择对甲基苯乙酸为起始原料，通过酰基化反应，与氯乙酰氯反应，生成 3 。化合物3 与p e g 在d c c ，d m a p 作用下，在c h 2 c 1 2 中室温反应2 4 h ，可以定量 得到p e g 负载的化合物4 。化合物4 与羧酸在碳酸铯，d m f 做溶剂下，微波2 5 0 w 反应1 0m i n ，可以得到通过酯键连接的光解连接分子1 。 在拿到了光解连接分子1 后，我们接下来的工作就是对这个新的连接分子进行 光解，通过溶剂的选择，紫外光波长的选择，光照时间等来对这个新的连接分子进 行实验。因为一个理想的连接分子首先是它与反应物之间形成的化学键应在相应的 反应条件下稳定，同时又能在一定的裂解条件下使最终产物从固相或液相载体上解 离下来。我们所设计的这个新的连接分子是通过酯键连接的，在光照条件下能否有 效解离，是我们研究的重点，如s c h e m e2 1 5 。 o o y r! ! o o 5 o + 6 s c h e m e2 1 5p h o t o l y s i sc l e a v a g eo f t h ep h e n a c y lb a s e dn e wl i n k e r 我们在实验中很幸运的发现，我们所设计的这个新的光解连接分子在苯做溶 剂，紫外光波长2 8 0 - 3 6 6n n l 照射下，可以有效的进行光解，而且光解产物的产率 和纯度都很理想。接着我们又对这个可光解连接分子进行了稳定性实验，发现这个 连接分子在很多试剂和反应条件下都是稳定的。因此，我们选择了不同的羧酸进行 反应，发现这个新的光解连接分子对脂肪酸，芳香族的羧酸，不饱和酸等都是适用 的。 2 3 结果与讨论 2 3 1 溶剂的选择 大多数有机反应是在溶液中进行的，在质子性溶剂( 含有比较活泼的质子如与 - 4 2 - 明。少 第一部分组合化学中的连接分子 氧、氮或硫相连的质子) 和非质子性溶剂之间进行的反应，从机理上讲存在着重大 的区别。同样的，具有高介电常数的极性溶剂对反应速度的影响也与非极性溶剂有 着很大不同。因而，溶剂是影响反应进程的一个极其重要的因素。 溶剂分子在有机反应方面的一个重要性质是：在许多反应中，电荷分布发生变 化时，溶剂分子与之作用的方式也发生变化。溶剂的介电常数对它的适应电荷分离 的能力有重大的影响，但这并不是唯一的因素。溶剂分子与溶质分子近距离相互作 用的能力对于反应物和过渡态的能量有显著的影响，从而影响反应的活化能。一般 而言，过渡念的结构不允许溶剂分子真正的介入相反电荷中心之间，而是溶剂分子 必须通过对活化络合物的外围起作用来稳定电荷。这种相互作用将决定于活化络合 物和溶剂分子的详细结构。非极性非质子性的溶剂在使电荷稳定于分离状态方面是 无能为力的，这些分子并不含极性基团，并且不具备能形成氢键的氢原子。所以在 过渡态中包括有电荷分离的反应通常在这类溶剂中进行起来时比在质子性的或高 极性非质子性的溶剂中要慢的多。对于在过渡态中分离的电荷被中和的反应来说， 情况正好相反，在这些反应中，溶剂极性的增加将使反应物比过渡态更稳定，从而 使反应速度降低。 由于一仑溶剂可以不同的方式来影响两个互相竞争的反应的速度，所以改变溶 剂可以强烈的改变通过竞争性反应途径形成的产物混合物的组成。微观溶剂效应的 一个重要的例子是许多负离子在极性非质子性溶剂中的亲核性比起它们在相似极 性的强极性溶剂中的亲核性有所增加。一般来讲，溶剂效应既能改变反应物的能量， 也能改变过渡态的能量，正是这两种溶剂化反应的不同在控制着相对反应速度。 对于我们所研究的这个可光解连接分子而言，在溶剂的选择上，我们最初选择 了非质子性溶剂，如苯、四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈；质子性溶剂我们选择了甲醇 以及实验室常用的溶剂d m s o 。经过实验，我们发现该光解反应在苯溶剂中反应 最佳，通过光解的产物的产率和纯度都达到9 0 以上。溶剂对该光解反应的影响 非常大，除了苯溶剂外，该反应在其它所选溶剂中很难进行，在甲醇中，光解可以 发生，但是产率很低，所以我们选择了苯作为我们这个光解连接分子的首选溶剂。 实验结果如t a b l e1 。 第一部分组合化学中的连接分子 3 d e t e r m i n e db yg c 2 3 2 波长的选择 对于可光解连接分子而言，光解波长的选择是非常重要的。对于我们所研究的 这个可光解连接分子，我们采用逐渐减小波长的方式来进行实验。我们发现，当波 长大于4 0 0n l 时，光解反应很难发生。逐渐减小波长，发现当波长在3 6 6n m 时， 光解反应开始进行，然后，随着波长的变短，光解反应速度加快，当波长减小到 2 8 0n n l 时，我们发现，此时如果波长继续减小，将会有副反应发生，所以在我们 的光解实验中，我们选择波长在2 8 0 3 6 6n n l 之间进行反应。 2 3 3 反应时间的选择 反应时间的长短是考察一个反应的重要因素，特别当一个反应被应用于工业生 产时，反应周期的长短直接关系着经济效益。对于这种对光敏感的连接分子，光照 时问的长短对反应有着巨大的影响。因为一个理想的可光解连接分子首先是它与反 应物之间形成的化学键应在相应的反应条件下稳定，同时又能在一定的裂解条件下 使最终产物从固相或液相载体上解离下来。光照时间越长，对反应物的影响越大。 在本实验中，我们将1 0 0m g 的光解连接分子1 溶解在2 0m l 的苯中，在n 2 保护下于5 0m 1 的石英玻璃烧瓶中边搅拌边光解，光解产率与时间的关系见t a b l e 2 。 实验表明，在本实验中，反应在2 0 0 w 的高压h g 灯照射下进行5 6 小时即可 第一部分组合化学中的连接分子 得到良好产率的光解产物，延长反应时间对产率影响不大，但是可能引起其它副反 应的发生，对光解产物的纯度影响较大。 t a b l e2e f f e c to f t h er e a c t i o nt i m e s e n t r yr e a c t i o nt i m e s ( h ) y i e l d ( ) 8 l l2 5 224 8 3 36 9 448 1 559 0 6 68 9 综上所述，我们所设计的这个可光解连接分子以苯做溶剂，n 2 保护下，于2 0 0 w 的高压h g 灯的照射下，反应5 6 小时，可以得到较好产率和纯度的光解产物。 2 3 4 底物的广泛性实验 根据前面我们对反应条件的优化，我们在选定的条件下选用不同类型的羧酸 ( 如脂肪族和芳香族的羧酸、肉桂酸与氨基酸) 对该反应进行了研究，研究结果归 纳在t a b l e3 。从t a b l e3 中我们可以看出对于芳香族的羧酸和肉桂酸系列，光解的 效果比较好，在反应大约5 小时后，即可得到比较理想的光解产物，产率和纯度都 比较高。但是对于脂肪族的羧酸，要想得到较理想的光解产物，则必须稍微延长光 解的时间。对于氨基酸的光解活性则不是很理想，如果通过延长光解的时间来提高 反应的产率，则会影响光解产物的纯度。具体的原因我们仍在研究中。 第一部分组合化学中的连接分子 t a b l e3p h o t o c l e a v a g eo f t h el i n k e rw i t hh i 曲h g l a m pa t2 8 0 3 6 6 n m a b e d e g h c h 3 c o o h b e n z e n e u 洲 9 洲 l d 洲 。囝c h c 。囝洲 b ，囝p 洲 旷洲 。论r 洲 m 。z p h k v c o o h，、v ， i c 0 0 h h 3 c n h b 。c m 兮o o h b o c h n 百c h 2 p h b e n z e n e b e n z e n e 8 0 8 5 8 9 9 1 9 5 9 4 9 5 b e n z e n e59 29 2 m e t h a n o l68 3 m e t h a n o l68 79 2 m e t h a n o l68 89 3 b e l l z e n e58 59 4 b e n z e n e b e n z e n e 5 5 6 8 99 5 7 3 7 8 8 09 2 我们最初推测机理如s c h e m e2 1 6 。在一定波长的紫外光照射下，苯乙酰基邻 位甲基上的一个氢被活化，与邻位的乙酰基的碳氧双键上电负性较大，有孤对电子 4 6 - 第一部分组合化学中的连接分子 对的氧结合，形成羟基，发生一个氢转移的过程，形成中间态8 。随后，由于离去 基团酯的存在，p e g 所连的基团内部关环，形成化合物5 。 0 7 r o s c h e m e 2 1 6 映y r o r 最后，我们对我们所研究的这个可光解的连接分子进行了稳定性实验。首先， 我们将我们所研究的这个新的连接分子置于不同的反应体系中搅拌1 - 2 小时，然后 经过沉淀，洗涤，干燥后，进行光解，发现我们所设计的这个连接分子在很多反应 条件下都是稳定的，可以进行多种类型的反应，为组合化学发展提供了一个较为适 用的连接分子，实验结果见t a b l e4 第一部分组合化学中的连接分子 t a b l e4s t a b i l i t yo f t h el i n k e rt o w a r dd i f f e r e n tr e a g e n t s a y i e l do f p h o t o l y s i sc o m p a r e dt oy i e l do f p h o t o l y s i so f t m t r e a t e dl i n k e r 2 。4 实验部分 2 4 1 测试仪器及试剂 固