（有机化学专业论文）三甲苯草酮及其衍生物的合成研究.pdf

中文摘要 中文摘要 2 ( 1 ( 乙氧基亚胺基) 丙基) 5 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 2 丙酰基一3 羟基一2 环己 烯1 酮的商品名为三甲苯草酮，它是一种高效、广谱、低毒和高选择性的除草剂。 然而，三甲苯草酮在国内还没有得到广泛的推广，因此，具有巨大的应用前景。 本论文主要研究了三甲苯草酮的合成工艺，以2 ，4 ，6 三甲基苯甲醛为起始原 料，经过羟醛缩合、鲁宾逊增环、水解、脱羧、酯化、重排、肟化7 步反应合成 了目标产物。在中间体5 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丙酰氧基2 环己烯1 酮的合成中， 采用丙酮氰醇作为催化剂，收率达到7 0 ，且与同类合成方法相比，简化了操作 工艺、降低了成本；缩合反应工艺采用单因素实验和正交实验进行了优化，收率 达8 5 ；并对其它反应条件进行了优化，三甲苯草酮的总收率达到4 5 其次，本论文以邻苯二甲酸酐作为起始原料经过四步反应合成了三种三甲苯 草酮的衍生物。 最后，用红外光谱、核磁共振氢谱、液相质谱等检测方法确证了中间体及产 品的结构。 关键词：除草剂；弗里斯重排；环己二酮；三甲苯草酮 a b s t r a c t a b s t r a c t 2 - ( 1 - ( e t h o x y i m i n o ) p r o p y l ) 一3 一h y d r o x y 一5 一( 2 ，4 ，6 ) 一t r i m e t h y l p h e n y l c y c l o h e x 一2 一e n o n e n a m e da st r a l k o x y d i mc o m m e r c i a l l yh a sb e e nah e r b i c i d et h a ti sc h a r a c t e r i z e db y b r o a d - s p e c t r u mo fw e e dc o n t r o la tu l t r a - l o wd o s a g eo fa p p l i c a t i o n , g o o ds e l e c t i v i t ya n d c r o pl o wm a m m a lt o x i c t y b u ti th a s n tb e e nf u l l ye x t e n d e di nt h ec o u n t r yy e t ，a n dh a sa b r o a da p p l i c a t i o np r o s p e c t i nt h i sp a p e r , t h et e c h i n i q u eo ft r a l k o x y d i mw a sr e s e a r c h e da n ds y n t h e s i z e df r o m 2 ，4 ，6 t r i m e t h y l b e n z a l d e h y d e oa so r i g i n a lr e a g e n tt h r o u g h7s t e p sr e a c t i o n s 雒a d o l c o n d e n s a t i o n , r o b i n s o na n n e l a t i o nr e a c t i o n , h y d r o l y s i s ，d e c a r b o x y l a t i o n , a c y l a t i o n , f r i e s r e a r r a n g e m e n t a n do x i m a t i o n i nt h es y n t h e t i cp r o c e s so f3 - h y d r o x y - 5 - ( 2 ，4 ， 6 ) 一t r i m e t h y l p h e n y l 一2 - p r o p i o n y l c y c l o h e x 一2 - e n o n e ，t h ea c e t o n ec y a n o h 2 i r d r i nw a su s e d 弱 c a t a l y z e r , a n dt h er e a c t i o ni sm o d e r a t ew i t ht h ey i e l do v e r7 0 1 1 1 ea d o lc o n d e n s a t i o n w a so p t i m i z e db yt h es i n g l ef a c t o rt e s ta n do r t h o g o n a lt e s t 、7 l ，i t l lt h ey i e l do v e r8 5 t h e y i e l do ft h et r a l k o x y d i mw a so v e r4 5 a n d ，t h et h r e ek i n d so ft h et r a l k o x y d i md e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e df r o mp h t h a l i c a n h y d r i d ea so r i g i n a lr e a g e n tt h r o u g hf o u rs t e p sr e a c t i o n s a tl a s tt h es t r u c t u r e so fi n t e r m e d i a t ea n dt a r g e tc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db yi r , l c m s 1 h 二n m r k e yw o r d s ：h e r b i c i d e ，r e a r r a n g e m e n t , c y c l o h e x a n e - 1 ，3 一d i o n e ，t r a l k o x y d i m i l 黑龙江大学硕士学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨蕉江太堂或其他教育机构的 学位或证书而使用过的材料。 做储龇孙 签钠期：严月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨蕉堑太堂有关保留、使用学位论文的规定，有权 保留并向国家有关部门或机构交送论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。 本人授权墨蕉堑太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 学位论文作者签名：；补 导师签名： 签字日期：夕年z 月了日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： k 伽 签字日期卅年石月日 电话： 邮编： 第1 章综述 第1 章综述 1 1 农药发展概况 农药，是农用药剂的简称。它是一类用来保护农作物免受有害生物( 如危害农 作物、林业及其产品的病、虫、瞒、线虫、鼠、杂草等) 危害和调节植物生长的药 剂，还包括提高这些药剂效力的辅助剂、增效剂【1 1 等，并且农药还广泛用于卫生保 健及其他领域，例如：杀蚊蝇、蟑螂、家鼠、工业产品的防蛀、防霉、建筑物的防 蚁、交通沿线及工业场地的除草和城市绿化的防虫、灭菌等【2 j 。农药成为国民经济 不可缺少的重要农业生产物资【3 】。目前农用化学品工业一直是化学工业的发展重 点。现代农药以超高效刚、低成本】和多样化作为主要发展方向。 农药主要分为杀虫剂，杀菌剂，植物生长剂，除草剂等等【7 】。杀菌剂主要有苯 并咪唑、三唑类、苯酰胺、有机磷1 8 j 、吗啉类等等；杀虫剂主要用于棉花、果树、 蔬菜和水稻等农作物，主要有：有机磷类【9 1 、菊酯类 1 0 , 1 1 】、氨基甲酸酯、苯甲酰胺 类等；植物生长调节剂是一种对植物生长发育产生明显促进或抑制作用的人工合 成化合物，根据其作用方式，可分为生长促进剂，生长延缓剂和生长抑制剂【l 刁； 除草剂按照作用机理的不同，大致可以将除草剂分为以下几类：抑制乙酰辅酶a 羟 化酶【1 3 1 、抑nt , 酰乳酸合成酶( a l s 或a h a s 酶) 、抑制谷氨酰胺合成酶、抑制色 素合成、抑制类脂合成、干扰激素平衡等以及一些未知机理类除草剂【1 4 , 1 5 】。 1 2 除草剂发展现状 自从除草剂“2 ，4 d ，【16 】被发现后，除草剂品种开始进入有机化合物领域1 7 1 。随 着世界上农业机械化水平的不断提高，农村劳动力逐步转移到工商业，化学除草 剂市场不断扩大【1 8 】。在2 0 世纪6 0 年代，除草剂在三大类农药( 杀虫剂、杀菌剂、 除草剂) 中名列最末，仅占整个农药市场的2 0 左右，而1 9 8 0 年世界除草剂己占农 药总销售额的4 1 。达4 7 5 6 亿美元，超过了杀虫剂而跃居第一位【l 引。进入8 0 年 代，世界除草剂发展渐趋平稳，主要发展高活性【2 们、杀草谱广、低用量、低毒、 效益高【2 l 】的新品种，如磺酰胺类、咪唑啉酮类、含氟二苯醚类、环己烯酮类等。 黑龙江大学硕士学位论文 1 3 国内除草剂的发展情况 我国除草剂生产开始于二十世纪5 0 年代中期，1 9 7 8 年以来，许多地方使用除 草剂都有了较快的发展，防治面积从1 9 8 3 年的0 7 亿亩增长至目前的约1 0 亿亩， 除草剂市场潜力巨大。与此同时，除草剂的生产自9 0 年代以来也得到迅速发展， 这是我国农村经济体制改革、进一步解放生产力的必然结果。除草剂总产量连年 增长，从1 9 9 1 年的1 9 8 万吨增至2 0 0 6 年的6 9 3 万吨。 近年来，我国的除草剂虽有很大的发展，目前我国已有4 0 几个品种，如：磷化 铝、林丹、灭多威、草甘磷引，先后打入国际市场瞄，2 3 】。但是，除草剂在我国大多 为一些老的传统品种，故而每年仍需大量进口以弥补不足，其进口量和进口品种 也居三大类农药之首，这说明了我国除草剂的不足【2 4 1 ，尤其是近年来，我国农村 劳动力大量流失，农村劳动力的缺乏，势必增加除草剂的使用【2 5 1 。 从“八五”以来，农田化学除草剂进入了快速发展时期，取得显著成效。在我国 除草剂的使用，随着农业生产的发展逐年有所增加。水稻、大豆、小麦和玉米等 作物是除草剂的使用大户，但进口除草剂的费用仍占总除草剂费用的4 0 以上； 在“十一五”农药发展规划中指出：除草剂持续发展的重点是在技术及科研开发上， 要增加除草剂新品种的研发，特别是加大直播水田和抛秧田除草剂以及玉米、大 豆、油菜和蔬菜等旱田除草剂的研发。今后我国除草剂要求达到安全、经济、有 效、简易的防治目的【2 7 1 。 1 4 除草剂肟醚类环己二酮( c h d ) a c c 酶类抑制剂化合物 环己二酮类化合物具有杀虫、除草、杀菌及生长调节等广泛的生物活性f 2 6 】。 早在1 9 4 6 年m a y e rel 等就研究了环己二酮化合物对烟碱杀虫活性具有增效1 2 9 l 作 用。后来有许多含有环己二酮结构的化合物被合成，并用于农药活性的研究。根 据取代基结构特点，大体有如下四类化合物【2 羽：2 酰胺基1 ，3 环己二酮类化合物、 2 烷基( 芳基) 1 ，3 环己二酮类化合物、乙酰辅酶a 抑制剂类l ，3 环己二酮类化合 物、2 酰基环己二酮类化合物。 乙酰辅酶a 羟化酶抑制剂类环己二酮除草剂最早开发于1 9 7 7 年商业化，此后 第1 章综述 ii 不断有新的环己二酮类除草剂问世。虽然此类除草剂的品种不多，但由于其结构 独特，近几年的发展速度较快，市场份额逐年上升。最早商业化的环己二酮类除 草剂为禾草灭( a l l o x y d i m ) ，此类化合物现共有十种【3 0 1 ，烯草酮、三甲苯草酮、吡 喃草酮【3 、稀禾啶、噻草酮、丁苯草酮【3 2 1 、环苯草酮f 3 3 1 和禾草灭八个品种己进行 了商业化生产。 文献报道的环己二酮a c c 酶抑制剂共分为3 种类型，分别是肟醚类环己二酮类 【3 4 】、芳氧苯基环己二酮类1 3 5 】【3 6 】和三酮类环己二酮【3 刀。目前世界上许多农药大公 司都在进行这方面的研究，a c c 酶抑制剂中主要以肟醚类环己二酮a c c 酶抑制剂 的报道最多。 1 4 1 肟醚类环己二酮除草剂概述 2 0 世纪7 0 年代初，日本曹达公司把用于大豆、棉花和甘蔗的除草剂作为研究对 象，试图寻找具有新的生物活性的化合物，以达到选择性防除禾本科杂草的目的。 该公司在杀螨剂苯螨特的类似物中引入了香豆素中的毗喃酮结构，研制出具有除 草活性的吡喃酮类化合物。这些吡喃酮类化合物只杀死禾本科杂草，不伤害阔叶植 物，但它们的芽后活性不如芽前活性好。 酝一牡 1z 以吡喃酮类化合物( 1 ) 【2 5 】为先导，进一步研究发现，肟醚类环己二酮化合物( 2 ) 的芽后活性比吡喃酮类好。这类除草剂化学结构新颖，高效低毒，选择性好，是一类 高活性广谱除草剂。1 9 7 7 年日本曹达公司最先研究开发了第一个c h d 类除草剂禾 草灭以o 7 5 1 o k p 珈j n 2 ( 有效成分) 的用量进行叶面喷施可防除一年生禾本科杂 草，而几乎所有阔叶作物对它都有耐药性。但禾草灭对防除具有根状茎的多年生禾 本科杂草活性较差，特别是难以防除美国的一种重要农田杂草宿根高粱。在禾草灭 开发4 年后，该公司发现了稀禾啶( s e t h o x y d i m ，0 2 0 4k g h m 2 ) ，并于1 9 8 2 年商 品化。稀禾啶对一年生禾本科杂草的效果比禾草灭高3 - - 5 倍，对多年生禾本科杂草 黑龙江大学硕士学位论文 的除草效应高7 - 8 倍。 农药禾草灭现已在3 个国家获得登记，稀禾啶已在5 0 个国家获得登记，这两个 化合物几乎遍布世界所有市场，19 8 4 年销售额超过4 0 0 0 万美元，约占世界除草剂市 场2 1 2 6 1 。由于禾草灭和稀禾啶的开发成功，促进了c i - i d 类化合物在除草剂开发方 面的广泛研究。8 0 年代以后，巴斯夫、c h e v r o n 、i c i 等公司先后推出了噻草酮【3 踟、 烯草酮【3 9 1 、三甲苯草酮( 砌k o x y d i m ) 等除草剂。噻草酮是巴斯夫公司在1 9 8 5 年英 国作物保护会议上推出的又一个芽后选择性除草剂，能有效防除一年生和多年生杂 草。烯草酮和三甲苯草酮是1 9 8 7 年英国作物保护会议上介绍的两个c h d 类除草 剂。烯草酮是c h e v r o n 化学公司推出的防除阔叶作物中禾本科杂草的广谱性芽后 除草剂，对多种一年生和多年生杂草有效，对阔叶杂草或莎草无活性。三甲苯草酮 由i c i 澳大利亚公司发明并与i c i 植物保护部共同开发，可用于小麦和大麦田，是迄 今开发的c h d 类除草剂中唯一能用于禾谷类作物的新型芽后选择性禾本科杂草 防除剂。文献报道禾草灭、稀禾啶、噻草酮和烯草酮对a c c 酶的抑制中浓度1 5 0 分别为2 9 、0 5 、0 1 5 和0 1 5 1 1 m o l l 。这些酶水平上的生物活性次序与田间除草效 果是相吻合的。这说明在c h d 的环己二酮的5 位上引入含有硫原子的烷基能够提 高该类化合物的除草活性，如果引入含有氧原子的烷基将会降低其生物活性，将噻 草酮分子中的硫原子用氧原子取代，其除草活性增强；将c h d 分子中肟醚的烷基 延长后生物活性降低，若噻草酮分子中肟醚的烷基延长2 个碳原子，其除草活性降 低；将c h d 分子中肟醚的烷基用芳基取代会降低其生物活性，若将稀禾啶分子中 肟醚的烷基被3 氯苯甲基取代，其除草活性降低。这是由于其空间效应作用，阻碍 了该类化合物与a c c 酶之间氢键的形成，从而降低了其抑制活性。 1 4 2 肟醚类环己二酮的构效关系研究 用下列通式表示肟醚类环己二酮 第1 章综述 母体环的结构变化中，x ，y z 为一或二个杂原子时，一般情况下，活性化合物 具有较强的苗前除草活性；当x ，y z 为碳原子时，活性化合物的苗前苗后活性都很 好。 r 1 r 5 的取代基常常影响化合物的活性和选择性。其中影响最大的是r 2 和r 3 ， 其次为r 1 。r 4 与r 5 可以引入各种取代基，如：烷基、溴、腈基、酯基等，但对活 性影响不大，所以活性化合物中r 4 和r 5 多为h 或至多其中之一为酯基。 r 1 为一定链长的取代基是满足活性要求的基本条件，一般为c 2 c 3 链长的烷基 和烯( 或炔) 丙基，活性最高，c l 或c 4 以上链长的化合物活性就降低。一般的高活 性化合物多见于r 1 为氯代烯丙基或乙基。 r 2 为h 时，一般无活性，通常r 2 为正丙基活性最高，r 2 为乙基也属于高活 性化合物，但为甲基或高于c 3 的烷基、苯基以及其它含卤、o 、s 的官能团活 性很低。 r 3 取代基的变化最为复杂，它可以是双甲基、取代烷基、取代环烷基、取代 杂环基、取代苯基，甚至是螺环衍生物，它们都具有高活性；且各种r 3 取代基本 身又存在一定的构效关系。 1 5 除草剂三甲苯草酮概况 1 5 1 三甲苯草酮的理化性质 三甲苯草酮又称肟草酮，原药为白色固体，熔点1 0 6 4 c ，2 0 。( 2 时蒸气压为 0 0 1 3 m p a ，溶解度( 水中2 0 。c ，其它溶剂2 4 c ) ；水7 m g l ( p h = 6 5 ) 、5 m g l ( p h = 5 o ) ， 正己烷18 9 l ，甲苯2 13 9 l ，二氯甲烷大于5 0 0 9 l ，甲醇2 5 9 l ，丙酮8 9 9 l ，乙酸 乙酯l o o g l ，。 1 5 2 三甲苯草酮的毒性 l d 5 0 ( m g k g ) ：急性经1 3l d 5 0 ( m g k g ) ：1 3 2 4 ( 雄大鼠) ， 1 2 3 1 ( 雄小鼠) ， 1 1 0 0 ( 雌小鼠) ；大鼠急性经皮l d 5 0 大于2 0 0 0 ( 试验的最高剂量下) 。大鼠急性 吸入l c 5 0 ( 4 h ) 大亍：3 4 6 7 m g l 空气【4 0 l ，兔急性经口l d 5 0 大于5 1 9 ，对兔皮肤用药 黑龙江大掌硕士学位论文 4 h 后有轻微刺激，对兔眼睛有极轻微刺激，对豚鼠皮肤无过敏性。大鼠9 0 天饲喂 试验的无作用剂量为1 2 5 m g k g ，狗为5 m g k g 。在一系列毒理学试验中，无致突变、 致畸作用。鱼毒l c 5 0 ( 9 6 h ，m g l ) ：虹鳟大于7 2 ，蓝鳃太阳鱼大于6 1 。蜜蜂l d 5 0 大于0 1 i n g 蜜蜂( 接触) 、0 0 5 4 m g 蜜蜂( 经口) 。本品在作物体内和土壤中很快降 解，允许残留量为0 0 2 m g k g ，两倍于推荐使用剂量后，在收获的大、小麦中未发 现该化合物及其代谢产品【捌。 1 5 3 三甲苯草酮的制剂 本品加入润湿剂加工成s c ( 3 0 0 9 a i l 胶悬剂) 。三甲苯草酮与其它除草剂复配 可以提高三甲苯草酮的除草活性，用于玉米田可与荞去津混用，苗前处理可与甲 草胺、乙草胺、异丙草胺、普乐宝等混用。 1 5 4 三甲苯草酮的应用 三甲苯草酮属环己二酮肟醚类除草剂。以1 5 0 - - - 3 5 0 9 h a 芽后施用于小麦和大 麦m t 4 1 1 、防除鼠尾看麦娘、风草、燕麦、瑞土黑麦草、狗尾早，经叶吸收后，在 韧皮部转移到生长点，在此抑制新的生长。对阔叶杂草或莎草科杂草无明显除草 活性；但对禾本科杂草，叶面施药后迅速被植株吸收和转移。杂草先失绿，后变 色枯死，一般3 4 周内完全枯死，叶面喷雾要1 h 内无雨，喷液量3 5 - - - , 4 0 0 9 h a ， 并添加0 1 0 5 表面活性剂。以2 0 0 - - 3 5 0 9 h a 防除野燕麦的效果优于禾草灵 在推荐剂量下的防效，而且施药适期宽，几乎可彻底防除分蘖终期以前的野燕麦， 抑制期可延至拔节期。本品即使在2 倍最大推荐剂量下，对小麦、大麦亦安全， 包括硬粒小麦【矧。 植物根与叶片吸收肟草酮并在体内传导，因此三甲苯草酮既可苗前土表处理， 也可苗后茎叶喷雾，其对抗性作物与敏感杂草的选择性主要是由植物体内代谢的 差异决定。 1 5 5 三甲苯草酮在土壤中的残留 三甲苯草酮在土壤中的吸附与有机质及腐蚀质高度相关，与粗粒及其它土壤 - 6 一 第1 章综述 因素的相关性小。它在土壤中主要通过微生物降解而消失，在土壤中残留期短， 如在p h 5 5 与6 0 的沙壤土中，半衰期约5 8 天，而p h 为7 1 时，半衰期4 4 天； 夏玉米5 “叶期用量3 0 0 9 h m 2 ，半衰期4 4 天，高有机质含量土壤滞留期长，当有 机质含量近似时，粘土与壤土中残留期比沙土长。喷药后，药剂主要停留在0 , - 5 c m 土层，在玉米收获时，肚5 ，5 l o ，1 0 1 5 ，1 5 - 2 0 c m 土层均未测出残留，故对后 茬作物安全。 1 5 6 三甲苯草酮的合成路线 肟醚类环己二酮的化学合成方法通常可主要分为以下三个部分：缩合成环反 应、酰化重排反应、肟化反应。 1 5 6 11 , 3 一环己二酮缩合成环反应路线 a b o + c h 3 c o c + c h 2 ( c 0 2 r 唔 o - i ；, ( c 0 2 r ) 2 可矿 ( 2 ) h e 0 1 3 c o 晓r ，l r ( ( 1 2 ) ) r 咿9 g o 蹄菩即。h ? h掣 噜。h a 过氢键构成六员环，受热后h 原子转移和脱羧4 2 1 ，h 原子再发生转位得到产物。 黑龙江大学硕士学位论文 上述三种方法，a 一般能得到较b 高的收率，也是目前工业化通常 采用的方法；b 法所用的乙酰乙酸乙醋成本很高；c 法也能得到高收率的环己二酮， 但工业化有难度，一是二酚原料不易得到，二是工艺难度大、成本高，三是b i r c h 还原法 4 3 , 4 4 , 4 5 1 对r 3 有特殊的要求，如：r 3 不能是苯基。因此选择方法a 进行环合反 j 立。 a 闱 w 洲( r 3 c o ) 2 0 mr 融 b 【4 7 】 c 【4 8 】 ooo 飞洲事( r 3 c o 舻) 2 0 k o o w o 。h r 3 c o h a lo 。3 2 位c 酰化例采用通常的催化剂，收率很低。反应机制研究表明：一般是经历 o 位酰化步骤，然后再催化进行f r i e s 重排得2 位c - 一酰化产物，因此催化剂的选 择至关重要。考虑到工业化时经济、有效、安全和污染等因素，通常使用z n c l 2 【5 0 1 、a 1 c 1 3 【5 1 1 、b f 3 、c f 3 s 0 3 h 、1 取代的咪唑【5 2 】、4 - _ _ - - i 及代的氨基吡啶等，其中多 数是起着催化剂的作用，以催化量的催化剂便能得到很高的收率。4 二甲基氨基吡 一8 一 第1 章综述 啶f 5 3 1 ( d 已在枯草多和稀禾啶的工业生产中被采用。 1 5 6 3 肟化反应的路线 b 1 5 6 1 oo 枣l - - h 2 c h 3 on o c h 2 c h 3 肟醚化过程一般在质子或非质子溶剂中、碱的作用下，室温下便能高收率地 得到产物。反应一般用甲醇或乙醇为溶剂；由于投料一般均用烷氧基羟胺的盐， 故需加碱反应，通常采用n a o h l 5 7 1 ，n a h c 0 3 【5 8 】，或c h 3 c o o n a 5 9 】等。 1 5 2 4 三甲苯草酮合成路线的确定 根据对三甲苯草酮及其中间合成方法的分析，最终确定了以下三甲苯草酮及 其中间体的合成路线： h n a o c h 2 c h 3 沩洲一曲 腿坼 黑龙江大学硕士学位论文 。h 嵩警w oo 豫c 黑c 魄邺h 3 1 6 本论文主要研究的内容及意义 三甲苯草酮由i c i 澳大利亚公司发明并与i c i 植物保护部共同开发的，可用于小 麦和大麦田，是迄今开发的c h d 类除草剂中唯一能用于禾谷类作物的新型芽后选 择性禾本科杂草防除剂。近年来，三甲苯草酮的市场需求逐渐增大，因此对三甲 苯草酮及其衍生物的合成具有重要的应用意义。 本文在查阅大量文献的基础上，确定了上述合成路线；并通过单因素实验及 正交试验系统的考察了各个反应条件对产品纯度和产率的影响，提高了产率、简 化了操作，并获得具有应用价值的三甲苯草酮合成工艺；同时对其衍生物的合成 进行了研究。 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 2 1 化学试剂、仪器型号及测试条件 2 1 1 化学试剂 药品名称 甲醇 三甲基苯甲醛 无水乙醇 乙醇钠 盐酸 氢氧化钠 丙二酸二乙酯 丙酰氯 三乙胺 d l 心 丙酮氰醇 乙氧氨基盐酸盐 级别 色谱纯 工业纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 生产厂家 天津市科密欧化学试剂 天津久日化工有限公司 天津福晨化学试剂厂 大连市医药公司化玻站 哈尔滨新达化工厂 天津市津北精细化工厂 莱阳市双双化工有限公司 绥化市化学试剂厂 天津市薄迪化工有限公司 天津市塘沽化学试剂厂 哈尔滨新达化工厂 莱阳市双双化工有限公司 2 1 2 仪器型号及测试条件 1 数字显示显微熔点测定仪 x - 4北京泰克仪器有限公司 2 紫外分光光度计 u v - 2 5 0 1 p c日本岛津公司 3 核磁共振仪 a v 3 0 0 b r u k e r 公司 以氘代氯仿为溶剂室温下测试 4 红外光谱仪e q u i n o x5 5f t - i r美国p e 公司 测试方法：溴化钾压片 黑龙江大学硕士学位论文 5 高压液相色谱仪l c 1 0 a v p日本岛津公司 色谱柱型号：不锈钢c 1 8 色谱柱 测试条件：流动相为8 0 乙腈：2 0 水( o 4 磷酸) 流速为o 8 m l m i n ；检测波长2 2 5 n m ，进样量为5 山， 柱温为室温 2 2 三甲苯草酮的合成 2 2 14 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) - 3 丁烯2 酮的合成 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入3 5 0 m i 水、1 7 5 m l ( 2 4 1 m o 1 ) 丙酮和7 3 5 9 ( 0 4 9 m 0 1 ) 2 ，4 ，6 三甲基苯甲醛，温度保持在2 5 。c 下，滴加3 5 0 m l 2 0 a q 氢氧化钠水溶液，滴加完毕后，保持温度在4 5 。c 下，继续搅拌8 小时，过 滤，固体用5 0 0 m l 水洗涤二次，干燥，得7 7 8 9 浅黄色固体，收率8 5 ，纯度9 8 ，熔点为6 4 6 4 9 。c 。 2 2 25 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 羟基- 2 环己烯1 酮的合成 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入3 5 0 m l 无水乙醇、4 6 5 9 ( 0 6 8 m 0 1 ) z , 醇钠和8 8 9 9 ( 0 5 5 m 0 1 ) 丙二酸二乙酯，加热回流搅拌1 小时，冷却至 4 0 。c ，加入3 5 0 m l 无水乙醇和7 0 7 9 ( 0 3 8 m 0 1 ) 4 一( 2 , 4 ，6 一三甲苯基) - 3 一丁烯一2 一 酮，加热至6 0 下，继续搅拌2 小时后，减压蒸出6 5 0 m l 乙醇，得黄色固体。 向上述三颈瓶中加入4 4 7 m l ( 0 7 9 m 0 1 ) 7 a q 氢氧化钠水溶液，加热回流6 个 小时，降至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯3 0 0 m l x 2 洗涤，分出水相。 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入上述水相、1 6 3 m 1 ( 1 5 6 m o 1 ) 浓盐酸，加热至6 0 * ( 2 下，搅拌6 小时后，过滤，干燥，得7 3 9 浅黄色固体， 收率8 4 ，纯度9 7 ，熔点1 8 0 1 8 2 。 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 2 2 35 ( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 2 丙酰基3 羟基2 一环己烯1 酮的合成 方法1 ： 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入7 2 0 m l 氯仿和6 8 4 9 ( 0 2 9 m o 1 ) 5 一( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 3 一羟基一2 一环己烯一l 一酮，温度控制在0 - 5 。c ，滴加5 3 2 9 ( 0 5 7 m 0 1 ) 丙酰氯。滴加完毕后，温度控制在0 _ 5 。c ，滴加7 6 8 9 ( 0 7 6 m 0 1 ) - - - 7 , 胺，滴 加完毕后，温度控制在o 5 ，继续搅拌1 小时后，升温至2 5 。c 下，加入1 2 9 ( 0 1 4 m 0 1 ) 丙酮氰醇，温度控制在2 5 。c 下，继续搅拌7 小时后，加入3 6 0 m l 稀盐酸，分 液，有机层用稀盐酸洗涤三次，再用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶， 得红色油状物。在红色油状物中，加入2 0 0 m l 甲醇析出黄色固体，过滤，得6 0 9 浅黄色固体，收率7 0 ，纯度9 0 ，熔点8 5 - 8 7 。 方法2 ： 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入7 2 0 m l 氯仿和6 8 4 9 ( 0 2 9 m o 1 ) 5 ( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) - 3 - 羟基一2 一环己烯- 1 一酮，温度控制在0 5 。c ，滴加5 3 2 9 ( 0 5 7 m 0 1 ) 丙酰氯。滴加完毕后，温度控制在0 _ 5 。c ，滴加7 6 8 9 ( 0 7 6 m 0 1 ) - - 7 , 胺，滴加完 毕后，温度控制在0 5 ，继续搅拌l 小时后，加入3 6 0 m l 稀盐酸，有机相用7 2 0 m l 水洗涤3 次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得红棕色溶液。 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入上述红棕液溶体，减压蒸出氯仿 后，加入1 0 0 0 m l 的甲苯和7 9 ( 0 0 6 m 0 1 ) 4 - ( n ，n - 二甲氨基) 吡啶，加热回流8 小时 后，减压蒸出甲苯，得红棕色油状物。在红色油状物中，加入2 0 0 m l 甲醇析出黄 色固体，过滤，得5 3 8 9 浅黄色固体，收率6 3 ，纯度8 7 ，熔点8 5 8 7 。 2 2 42 ( 1 ( 乙氧基亚胺基) 丙基) 5 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 羟基2 环己烯1 酮的合成 在装有机械搅拌器和温度计的三颈瓶中，加入2 7 l 无水乙醇、5 0 4 9 ( o 1 7 t o o 1 ) 5 一( 2 ，4 ，6 - 三甲苯基) 一2 丙酰基一3 - 羟基2 环己烯1 酮和2 0 0 9 ( 0 2 0 m 0 1 ) 7 , 氧氨基盐 酸盐，温度控制在2 5 下，滴加2 1 0 9 ( 0 2 1 m 0 1 ) - - z 。胺，滴加完毕后，温度控制在 2 5 下，继续搅拌3 小时后，减压蒸出乙醇，得浅黄固体，加入二氯甲烷溶解， 黑龙江大学硕士学位论文 有机相用水洗涤三次后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸出二氯甲烷，得5 1 3 9 黄 色固体，收率9 1 ，用乙醇重结晶得白色固体，纯度9 6 4 ，熔点1 0 4 1 0 6 。c ，三甲 苯草酮总收率为4 5 。 2 3 结果与讨论 2 3 14 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮的合成工艺优化 0 + c h 3 c o c h 3 a q l 0 n a o h 2 3 1 1 碱对产品纯度与收率的影响 羟醛缩合反应在碱性条件下进行时，不同的碱对羟醛缩合反应有着不同的影 响，因而碱的选择对此反应有着重要的意义；碱性过强可能产生康尼查罗副反应； 碱性太弱反应难以进行。本文研究了碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠对4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度与收率的影响，其结果见表2 1 ： 表2 - 1碱对产物纯度与收率的影响 墅坠! 曼：! 坠呈p 塑壁垫璺z ! 呈! 垒2 1 尘呈p 竺垒竺! 垒z 垒i 壁堡坐望呈垒兰2 1 呈坚型i 竖呈竖 序 号 碱的 种类 纯度 ( ) 收率 ( ) 由表2 1 可知，当以碳酸钾、碳酸钠作为碱时，无4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) - 3 一丁 烯2 酮生成，说明碳酸钾、碳酸钠碱性过弱不能使2 ，4 ，6 三甲苯甲醛与丙酮反 应生成4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮：当以氢氧化钾、氢氧化钠作为碱时，2 ， 4 , 6 三甲基苯甲醛转化为4 - ( 2 ，4 ，6 - 三甲苯基) 3 丁烯- 2 酮，但是由于氢氧化钠的 反应效果远优于氢氧化钾，因此本文在实验中选用了氢氧化钠作为碱。 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 2 312 氢氧化钠溶液浓度对产品纯度与收率的影响 氢氧化钠溶液浓度对4 一( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯一2 酮的纯度与产率有着重要 的影响，氢氧化钠浓度过高时，2 ，4 ，6 一三甲苯甲醛发生康尼查罗反应，降低4 一 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 一酮的纯度与产率；而氢氧化钠溶液浓度过低时，2 ，4 ， 6 - 三甲苯甲醛不能完全转化为4 ( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 3 丁烯2 酮。氢氧化钠溶液浓 度对4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度与收率的影响见表2 2 ： 表2 - 2 氢氧化钠溶液浓度对产物纯度与收率的影响 旦! ! ! 兰：兰里宝p 鲤型塑璺z ! 曼! 璺竺! 堂皇翌璺坚旦z 虫壁! 呈坐1 2 垒! 竺坠z 业堑垒曼1 2 1 塑竺里兰 序 号 氢氧化钠溶液浓度 ( ) 纯度 ( ) 收率 ( ) 由表2 2 可知，当氢氧化钠溶液浓度 l o 时，由于有少量2 ，4 ，6 三甲基苯甲 醛发生康尼查罗反应，降低了4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 一丁烯2 酮的纯度和产率。 2 3 1 3 丙酮用量对产品纯度与收率的影响 丙酮用量对4 ( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 3 丁烯2 酮的纯度和产率有着重要的影响。 丙酮用量过少时，2 , 4 ，6 三甲基苯甲醛不能完全转化成4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯 2 酮；但丙酮用量过大时，增大4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮在反应溶液中的 溶解度，降低4 一( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 一3 丁烯2 酮的产率，丙酮用量对4 ( 2 ，4 ，6 三 甲苯基) 3 丁烯- 2 酮纯度与收率的影响见表2 3 ： 由表2 3 可知，当n 2 , 4 。饪甲苯甲醛 1 3 丙酮 1 ：5 时，由于反应剩余的丙酮增加了4 - ( 2 ，4 ，6 - 三 甲苯基) 3 丁烯2 酮在反应溶液中的溶解度，降低了4 - ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯 2 酮的收率。 2 314 温度对产品纯度与收率的影响 温度因素对羟醛缩合反应的速率有着显著的影响，随着温度的升高反应速率 逐渐加快；但温度过高时，在羟醛缩合反应中，可能会生成二取代羟醛缩合副生 物或引起三甲基苯甲醛的氧化，降低4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 一酮纯度和收率。 温度对4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度与收率的影响见表2 - 4 ： 表2 _ 4 温度对产物纯度与收率的影响 ! 垒! ! 宝兰：兰! ! ! 巴巫垒翌! z i ! ! 翌2 1 尘! 翌垒竺坐堕尘垡! 堡坐! ! 翌p ! 翌垒竖! 序温度纯度收率 号 ( )( )( ) 由表2 4 可知，当温度= 2 5 。c 时，4 一( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮的产率与纯 度较高；当温度 2 5 时，由于2 ，4 ，6 三甲苯甲醛易发生氧化反应，降低了4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 3 一丁烯2 酮的产率。 2 3 1 5 正交实验 正交试验设计是研究和处理多因素( n 3 ) 实验问题的一种数学方法。本实验 设计从影响4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 一酮收率和纯度三个因素的三个水平出发， 所以要选用l 。( 3 m ) 型正交表，且m 3 ，而l 9 ( 3 4 ) 是满足条件m 3 最小的1 4 3 m ) 型正 交表，故选用正交表l 9 ( 3 4 ) 来安排实验。在此正交表中引入一列空列，如空白列的 极差比其他所有因素的极差还要大，说明因素之间可能存在不可忽略的交互作用， 或者漏掉了对试验结果有重要影响的的其他因素。所以，由空白列中也可以得到 一些有用的信息。正交试验的因素和水平见表2 5 ，正交试验结果和分析见表2 6 ： 表2 5 正交试验的因素及水平的选取 t a b l e2 - 5t h ef a c t o r sa n dl e v e l ss e l e c t i o no fo r t h o g o n a lt e s t 由表2 - 6 可知，该正交实验结果为：以4 ( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度为 考察指标的最佳合成工艺为a 3 8 3 c 3 ，以4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮产率为考 察指标的最佳合成工艺为a 3 8 2 c 3 ，。影响纯度和产率因素按照正交分析结果的极差 值大小分析，对于4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度的显著程度 依次为a b c d ，对于4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮产率的显著程度依次为 c b a d 。因此丙酮用量对4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮收率和纯度的影响 都较为显著，但由于实验中4 ( 2 ，4 ，6 - 三甲苯基) 3 丁烯2 酮纯度相对比较高且稳 定，故以4 ( 2 ，4 ，每三甲苯基) 3 丁烯，2 酮的产率优先，筛选出的4 ( 2 ，4 ，6 - 三甲 苯基) 一3 一丁烯2 酮的合成最佳工艺为a 3 8 2 c 3 ，其具体方法为：n 2 ，4 ，6 - 三甲荤甲醛：1 1 丙酮= l ： 5 ，反应温度：4 5 ，碱液浓度：2 0 ，反应时间8 小时。 黑龙江大学硕士学位论文 表2 石正交试验的结果及数据分析 t a b l e2 - 6t h er e s u l t sa n dr e s u l ta n a l y s i so fo r t h o g o n a lt e s t k i ：表示任一列上水平号为i 时所对应的纯度实验结果之和 k i ，表示任一列上水平号为i 时所对应的收率实验结果之和 第2 章三甲苯草酮合成工艺研究 k i = k i n ( n 为该因素取第i 个水平时所进行的实验次数) l pk i 一一k i m i n ( 纯度的正交分析结果的极差) r ，：k m 瓢k i i l ( 收率的正交分析结果的极差) 2 3 1 6 正交试验结果验证 表2 - 7 正交试验结果验证 t a b l e2 7t h ep a r a l l e le x p e r i m e n tr e s u l t so fo r t h o g o n a lt e s t 由以上结果可知，三次平行实验所得的4 ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯2 酮平均 纯度和平均收率的实验结果重复性很好，说明该正交实验的各因素水平选取得当， 方法条件可靠。 2 3 2 孓( 2 ，4 ，6 一三甲苯基) 3 一羟基2 环己烯一1 酮及其中间体的合成工 艺优化 o + 删2 c 。蛾呲呲o o i n t e r m e di a t eb n a i n t e r m e d i a t ea w 洲 o 黑龙江大学硕士学位论文 2 3 2 1 中间体a 的合成工艺优化 ，吖+ 。螺毗呲 n a i n 伯r m e d i a t ea l 乙醇钠用量对中间体a 纯度的影响 乙醇钠的用量对中间体a 的纯度有着重要的影响。乙醇钠用量对中间体a 纯 度的影响见表2 8 ： 表2 8 乙醇钠用量对中间体a 纯度的影响 1 a b l e2 8t h ep u r i t yo ft h ei n t e r m e d i a t eab yd i f f e r e n td o s a g eo fs o d i u me t h a n o l a t e 序 1 1 乙醇钠：n 丙二酸二乙蠢：纯度 号 珥( 2 , 4 ，仨甲苯基) - 3 t _ i - 2 - n ! ( ) 由表2 8 可知，当1 1 丙二酸二乙_ ：n 4 - 2 , 4 , 6 - - - 甲苯基) - 3 - 3 - 烯2 景= 1 2 ：l 时，中间体a 的纯度随 着乙醇钠用量的增加而升高，当1 5 4 0 c 时，4 - ( 2 ，4 ，6 三甲苯基) 3 丁烯一2 酮可以发生鲁宾 逊增环反应，并且随温度的升高中间体a