（药物化学专业论文）药物载体聚合物的制备、表征.pdf

；- - j ：i t ：科技大学学位论文原创性l 声明 j i f l l fii l lii il l f l l liif y 1714 4 9 3 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所驭得的成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方 式标明。除义中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发 表或撰写过的作品或成果。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 指导教师签名 1 月 河北科技大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权河北科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 口保密，在一年解密后适用本授权书。 本学位论文属于 d 不保密。 ( 请在以上方框内打“”) 指导教师签名 洲矽年厂月 象群 虹，日 q 吖 者 ： 佑 年 论 位 沙 撇 沙 衣 潞飞 轹 旷 者 ： 陷 年 论 夕 蚴 沙 摘要 摘要 聚合物纳米粒子作为药物载体可以将药物吸附、包裹或分散在聚合物粒子或聚 合物形成的胶束中形成纳米药物。聚合物纳米粒子作为药物载体具有许多优点：如： 聚合物载体药物的粒径分布在5 0b 1 t i 2 0 0n l t i 之间，粒子尺寸小，粒度分布窄，使 得药物可以顺利地通过内皮组织细胞到达一些传统药物制剂难以到达的靶位，建立 了一种新型的给药途径。其次，对聚合物进行表面修饰后，可使其具有与天然蛋白 质或病毒相类似的核壳结构，使得药物不容易被网状内皮细胞所吞噬，避免了传统 药物易被蛋白质或内皮细胞吸附的缺点。第三，可制备出长效药物制剂，使药物可 以在血液中较长时间地循环而保持其稳定性，降低了给药频率，提高了药物的利用 率。但就目前国内外研究的情况而言，绝大多数仅限于人药制剂的研究，鲜有农药 制剂等其他方面的研究报道。 本实验利用丙烯酸酯类单体通过乳液聚合法在8 0 8 2 下制备了聚合物粒子。聚 合物最佳配比为：单体配比为：m ，e h m a 瓜嗄a a = 5 5 3 ；乳化剂用量为体系的6 。 通过顺丁烯二酸酐对聚合物进行改性，可使聚合物的表面羧基含量从3 8 2 提高至 6 7 5 1 。聚合物的粒度分布实验表明：聚合物载体的粒径大约为7 0n m ，半峰宽为： 1 8n m ；聚合物为黏均分子量为3 1 0 4 的无规共聚物。 该聚合物分子亲油性能较强，可提高载体载负油溶性药物的能力。并以该聚合 物为载体进行乙草胺载负试验。实验最终确定搅拌速度2 0 x 1 0 4r m i n 下搅拌1 0m i n 制 备的水乳剂微液滴细小、均匀水乳剂的稳定性较好。经过胶束包封率的计算大约有 超过9 0 的乙草胺液滴扩散形成增溶胶束，从而使乙草胺聚合物水乳剂具有较好的 热稳定性。 该研究拓宽了聚合物作为药物载体的使用范围，使其不仅可以用于人药的载体， 同时也作为一些高效农药或化肥的载体，以达到延长药效，减少用药，避免浪费， 减少有机溶剂的使用量、降低毒性、方便施药等目的。 关键词丙烯酸酯聚合物；表面羧基：粒度分布；乙草胺；乳液聚合 河北科技大学硕士学位论文 a b s t r a c t a sd r u gc a r r i e r s ，p o l y m e r sc a na b s o r b e ，e n c a p s u l a t eo rd i s p e r s ed r u g si nt h e p o l y m e r so ri nt h em i c e l l e sf o r m e db yp o l y m e r st of o r mn a n o d r u g s a sd r u gc a r r i e r s ， p o l y m e r sh a v em a n ya d v a n t a g e s f i r s to fa l l ，t h ep o l y m e r sp a r t i c l es i z e sa r es m a l l ，w h i c h u s u a l l yd i s t r i b u t e db e t w e e n5 0a m t o2 0 0h i 1 a n db e c a u s eo fi t sn a r r o ws i z ed i s t r i b u t i o n ， t h en a n o - d r u g sc a ne a s i l yp a s st h o u g ht h ee n d o t h e l i a lc e l l st og e tt os o m ed r u gt a r g e t s ， w h i c ha r eh a r dt og e tt ob ys o m et r a n d i t i o n a lp h a r m a c e u t i c a lp r e p a r a t i o n s t h e nan o v e l a d m i n i s t r a t i o nr o u t ew a ss t u b l i s h e d s e c o n d l y , t h em o d i f i c a t i o no nt h es u r f a c eo fp o l y m e r c a l le n d o wp o l y m e rc a r r i e r sw i t ht h es i m i l a rc o r e - s h e l ls t r u c t sw i t hn a t i v ep r o t e i no rv i r u s i tm a k e st h en a n o d r u g sn o tb ep h a g o c y t o s e db yt h er e t i c u l a re n d o t h e l i a lc e l l s ，e a s i l y a n d t h et m n d i t i o n a lp h a r m a c e u t i c a lp r e p a r a t i o n sa r ee a s i l yb ep h a g o c y t o s e db yn a t i v ep r o t e i n , a n dt h en a n o d r u g sa v o i dt h e s ed i s a d v a n t a g e s t h e r e f o r e ，t h en a n o - d r u g sc a nc y c l ei nt h e b l o o df o ral o n gt i m e s o ，t h ed o s a g ea n da d m i n i s t r a t i o nf r e q u e n c ya r ed e c r e a s e d 。a n dt h e u t i l i z a t i o nr a t i oi si n c r e a s e d i nt h ep r e s e n t ，t h es t u d i e so fp o l y m e rc a r r i e ra r em a i n l y c o n c e n t r a t e di nd r u gc a r r i e r a n dt h ea p p l i c a t i o n so np e s t i c i d ef o r m u l a t i o n sa r er a r e t h ep o l y m e rn a n o - p a r t i c l e sw e r ep r e p a r e db ye m u l s i o np o l y m e r i z a t i o nm e t h o d u t i l i z i n gm a ，e h m aa n dm a a a sm o n o m e r sa tt h et e m p e r a t u r er a n g e8 0 - 8 2 c 。t h e m o n o m e r sm o l a rr a t oi sm a e h m a j m a a = 5 5 3 。a n dt h ed o s a g eo fe m u s i f e ri sa c c o u n t f o r6 o ft h es y s t e r m t h ep r e p a r e dn a n o - p a r t i c l e sw e r em o d i f i e db ym a 。a n dt h e s u r f a c ec a r b o x y l i cg r o u p sw e r ei n c r e a s e df r o m3 8 2p e r c e n tt o6 7 51p e r c e n t t h ea v e r a g e p a r t i c l ed i a m e t e r so fn a n o p a r t i c l e sw e r ec h a r a c t e r e da n dc o n f i r m e dt h a tt h ep o l y m e r e m u l s i o n sc o n t a i n n a n o - p a r t i c l e s o f a p p r o x i m a t e l y 7 0n mi nd i a m e t e r t h e v i s c o s i t y - a v e r a g em o l e c u l a rw e i g h ti sa p p r o x i m a t e l y3 x10 4a n dr e s u l t e dn a n o - p a r t i c l e s w e r er a n d o mc o p o l y m e r s t h er e s u l t e dp o l y m e rh a v i n ge n h a n c e dh y d r o p h o b i c i t y i m p r o v e dt h et h e r m a ls t a b i l i t yo fc o p o l y m e r an e w a c e t o c h l o re ww a sp r e p a r e dt h r o u g h t h i sa c r y l a t ep o l y m e rc a r r i e r a n dt h ed i s t r i b u t i o no fa c e t o c h l o ri nt h ea c r y l a t ep o l y m e r c a r r i e rw a sa l s os t u d i e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a ta c e t o c h l o re w w a ss t i r r e da tt h er a t eo f 2 0 x10 4r m i nf o r10m i nh a v i n gm u c hb e a e rs t a b i l i t y e n t r a p m e n te f f i c i e n c yw a sa l s o c a l c u l a t e da n dr e s u l t sc o n f i r m e dt h a to v e r9 0p e r c e n to fa c e t o c h l o rw a se n c a p s u l a t e di n t h ep o l y m e r i cm i c e l l e t h e r e f o r et h es t a b i l i t yo fa c e t o c h l o re w w a si m p r o v e d i nt h ee x p e r i m e n t ，t h eu s a g eo ft h ea c r y l a t ep o l y m e rc a r r i e rw a sw i d e n e d t h e yn o t o n l yu s e di nd r u gc a r r i e rb u ta l s oc a nb ea p p l i c a t e di nc h e m i c a lf e r t i l i z e ra n dp e s t i c i d e i l a b s t r a c t p r e p a r a t i o n s 。t h en e wa c e t o c h l o re wp r o l o n g e dp e s t i c i d ee f f e c t ，r e d u c i n gt h ed o s eo f a c r y l a t ei na p p l i c a t i o n a n di ta t t a i n e dt h ee x p e c t e dp u r p o s eo fa v o i d i n gw a s t e ，r e d u c i n g t h eu s a g eo fo r g a n i cs o l v e n t ，r e d u c i n gt h et o x i c i t y o fp e s t i c i d ea n da p p l y i n gm o r ee a s i e r k e yw o r d s ：a c r y l a t ep o l y m e r , s u r f a c ec a r b o x y l g r o u p s ，p a r t i a v e r m a c t i n ，e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n i i i 河北科技大学硕士学位论文 目录 摘要i a b s t r a c t 。i i 目录i v 第1 章绪论1 1 1 聚合物载体的制备1 1 1 1聚合物的制备l 1 2 2 其他聚合法。2 1 2 聚合物胶束载体的制备3 1 2 1 传统的制备方法3 1 2 2 通过离子间相互作用诱导形成胶束3 1 2 3 环境诱导形成胶束。4 1 2 4 聚合物通过非共价键作用形成胶束4 1 3 聚合物载体的表征5 1 3 1聚合物结构的表征方法。5 1 3 2 聚合物载体形态的表征方法。6 1 4 聚合物做为药物载体研究进展7 1 4 1国外研究现状7 1 4 2国内研究现状。1 0 1 5 研究内容与创新之处。1 1 1 5 1 研究内容。1 1 1 5 2 创新之处1 l 第2 章聚合物载体的制备1 2 2 1 设计思路1 2 2 2 聚合机理。1 2 2 。3 药品及仪器1 4 2 。3 1 药品1 4 2 。3 2 实验仪器1 4 2 。4 实验部分。1 4 2 4 1 聚合物载体的制备。1 4 2 4 2 聚合物转化率的测定。1 5 2 4 3 利用涂一4 黏度计测定聚合物相对黏度。1 5 i v 目录 2 。4 4 利用乌式粘度计测定聚合物粘度。1 6 2 。4 5 聚合物载体粒度分布测定1 6 2 。5 结果与讨论。1 6 2 。5 1单体配料比的选择。1 6 2 5 2引发剂的选择。1 8 2 。5 。3 链转移剂的选择2 0 2 5 。4 乳化剂的选择。2 l 2 。5 5 聚合温度的影响2 3 2 。5 。6 搅拌速度的影响2 4 2 。4 7 引缓剂滴加方式的影响2 4 2 。5 。8 顺丁烯二酸酐改性。2 5 2 6 本章小节。2 5 3 章聚合物载体的表征。2 6 3 。1药品及仪器2 6 3 1 1 药品2 6 3 1 。2 实验仪器。2 6 3 2 实验部分。2 6 3 。2 1 红外测试2 6 3 。2 2 扫描电镜分析。2 6 3 2 。3 羧基分布测定。2 6 3 2 4 黏均分子量的测定。2 7 3 2 5 聚合物载体粒度分布测定。2 7 3 2 。6 聚合物载体与传统乳化剂性能对比。2 7 3 。3 结果与讨论2 7 3 。3 。1 聚合物红外表征2 7 3 。3 。2 扫描电镜分析。2 8 3 。3 3 羧基分布2 9 3 3 。4 黏均分子量3 2 3 3 。5 聚合物粒度分布3 5 3 。3 6 单体的竞聚率与聚合物的组成3 6 3 。3 。7 聚合物凝胶色谱分析。3 8 3 3 。8 聚合物载体与传统乳化剂性能对比实验3 9 3 。5 本章小节4 0 第4 章乙草胺聚合物水乳剂的制备。4 1 v 河北科技大学硕士学位论文 4 。1 乙草胺简介。4 2 4 。2 乙草胺制剂的研究现状4 3 4 2 1 乙草胺水乳剂的研究。4 3 4 2 2乙草胺微乳剂的研究。4 3 4 3 药品与仪器4 4 4 3 。1 药品4 4 4 。3 2 实验仪器4 4 4 。4 实验部分。4 4 4 。4 。l 乙草胺聚合物水乳剂的制备4 4 4 。4 2乙草胺聚合物水乳剂含量的测定4 5 4 5 结果与讨论4 5 4 5 1共乳化剂的选择4 5 4 。5 。2 消泡剂的选择。4 6 4 5 3 搅拌速度。4 7 4 5 。4 搅拌时间的选择4 9 4 5 5 水乳剂的红外光谱分析，。4 9 4 5 6 胶束包封率的测定。5 0 4 。5 。7乙草胺聚合物水乳剂含量的测定5 0 4 。6 本章小节。5 3 结论。5 4 参考文献5 5 攻读硕士学位期间所发表的论文6 0 致谢6 1 v i 第1 章绪论 第1 章绪论 近年来，随着材料科学的发展，聚合物作为药物载体已广泛地应用于制药、化 工以及生物医药等领域。作为一种新型的药物载体，聚合物药物具有很多的优点。 如：可制备成具有均匀粒度分布的纳米级尺寸的药物，从而使其易通过生物膜而传 输到传统药物制剂很难到达的靶位【1 j ：纳米尺寸的药物不容易被网状内皮细胞所吞 噬，克服了传统药剂易被组织内皮细胞及蛋白质吸附的缺点：通过对聚合物进行表 面修饰，可以使聚合物载体具有与天然蛋白质或者病毒相类似的核壳结构，使得聚 合物药物可以在血液中较长时间地循环而保持其稳定性，减少了给药量，提高了药 物的生物利用率，聚合物载体的表面性质也使得载药的聚合物在药物靶位表现出更 加优秀的渗透力【2 , 3 j 。 由于聚合物材料的多样性，使其作为药物载体可以满足多种情况下的应用要求， 不仅可以用于人药的载体，同时也作为一些高效化肥或农药的载体。但是，就目前 国内外研究的现状而言，绝大多数仅限于人药制剂的研究，鲜有农药制剂或高效化 肥等方面的研究报道。 依据上述理论，利用亲水性的极性共单体对聚合物进行改性，可以制备出具有 良好的亲水亲油性平衡值的聚合物。以此聚合物为农药载体，将疏水型的药物包裹、 吸附或者分散在聚合物粒子或聚合物所形成的胶束中，从而制备出新型高效的水基 化农药制剂。这样，不但可以改善传统水乳剂稳定性差的缺点，同时还可以减少传 统的农药制剂在生产过程中大量使用有机溶剂的弊端。在减少有机溶剂用量的同时， 还可以降低有机溶剂对环境的污染以及农药在生产、储运及使用过程中有机溶剂对 人畜造成的毒害作用。因此，以聚合物作为农药载体开发新型的农药制剂，不但可 以拓宽聚合物作为载体的领域，同时它也是具有更加广阔的开发前景的应用领域。 1 1 聚合物载体的制备 1 1 1 聚合物的制备 19 4 1 年m e l v i l l e 4 1 等人首次提出利用自由基聚合法制备嵌段共聚物的方法，并且 利用这种方法制各出了甲基丙烯酸甲酯与苯乙烯的嵌段共聚物p m a p s t 。在此之 后，a b a 及a b 型的前端共聚物通常通过自由基聚合法进行制备。由于一些用于 制备嵌段共聚物的极性共单体单体带有电荷所以通过离子聚合法达到聚合的目的。 所以，自由基聚合法在带电荷的嵌段共聚物制备时得到了普遍的应用。如：j a e g e r w 1 5 】等人通过不同聚合度聚乙二醇引发剂引发了烷基取代的烯丙基铵盐化合物进行了 1 河北科技大学硕士学位论文 自由基聚合。 o t s u 与y o s h i t a l 6 两人于1 9 8 2 年首先提出了“可逆链终止”的概念。近些年来， 在此概念的基础上，另一种被称为“活性自由基聚合”或“可控自由基聚合”的自 由基聚合方法也进一步的发展起来。自由基聚合过程中，链增长与链自由基浓度呈 一次方关系，而链终止则与链自由基浓度呈二次方关系。如果在自由基聚合过程中， 适当降低连自由基的浓度或者活性，自由基聚合就可转变为可控自由基聚合。在可 控自由基聚合过程中，将链自由基( p n ) 与某一有机化合物进行反应生成共价休眠 种( p n x ) 。在一定的条件下( 如：加热) 共价休眠种可以再次转变为链自由基( p n - ) ， 二者处于可逆平衡过程中。而可逆平衡有利于生成共价活性种的方向。因此，链自 由基与共价活性种之间的可逆平衡为实现“可控自由基聚合 的关键条件。通常可 控自由基聚合中用到的自由基捕捉剂为2 ，2 ，6 ，6 四甲基哌啶氮氧自由基( t e m p o ) ， 有称为稳态氮氧自由基( i 矾o ) 。稳态氮氧自由基可以将具有不同官能度的氮氧化合 物通过“可控自由基聚合”法聚合为不同种类的嵌段共聚物。但是目前可进行“可控 自由基聚合”聚合的单体较少，绝大部分仅限于苯乙烯类的单体的研究。 m a t y j a s t z e w s k i 与w a n g 。7 】及日本的s a w a m o t o 8 】等人于19 9 5 年进一步发展了“可 控自由基聚合”概念，并且提出了原子团转移自由基聚合法( a t r p ) 。原子转移自 由基聚合法通常是以卤代烷( r x ) 为催化剂，以过渡金属卤化物( 如：c u c i ) 为载 体，以双毗啶为配体( 促进催化剂的溶解) ，来进行的自由基聚合法。在通常的情况 下，卤代烷( 1 ) 不能自发地产生出自由基( r ) 并引发单体聚合。但是，作为载 体的c u c i 可以夺取r x 中的卤原子生成c u c l x ，同时产生自由基( r ) ，r 再引发 单体聚合成为活性链自由基( p n ) 。同时活性链自由基( p n ) 也可以夺取c u c l x 中 的卤原子生成共价休眠中p n x 。在较高的温度下休眠中p n - x 可以重新生成活性链 自由基( p n ) 继续引发聚合。由于反应过程是通过卤原子x 的转移所完成的，所以 这种可控自由基聚合又称为：原子转移自由基聚合法。 同时另一种可控活性自由基聚合法可逆加成断裂转移聚合( m 心t ) 的发 展也是十分的迅速。t h a n g 等1 9 】在1 9 9 9 年首次提出了可逆加成断裂转移自由基聚 合的法概念。立即引起了研究人员的广泛的关注，并且在较短的一段时间之内涌现 出了很多相关的报道。可逆断裂链转移自由基聚合( r a f t ) 的要点是：传统自由基 聚合的链转移过程是不可逆的而且无法控制，从而使聚合物的聚合度降低，聚合物 的分子量分布变宽。如果在聚合的过程中加入一些链转移常数较高的链转移剂如： 双硫醇等，有可能使聚合物链转移可逆性地脱除，形成可逆加成断裂转移聚合法。 1 2 2 其他聚合法 除了自由基聚合法以外，离子聚合也是经常用到的嵌段聚合物的制备方法。离 子聚合包括：阴离子聚合和阳离子聚合两种。两者通常采用不同的引发剂。阴离子 2 第1 章绪论 聚合是以一些过渡金属( m n ) 、过渡金属氧化物( m n o ) 、过渡金属卤化物( m n x ) 、 过渡金属有机化物位引发剂。而阳离子聚合通常以质子酸或者路易斯酸味催化剂。 如：a i c l 3 、b f 5 等。在1 9 6 5 年，d r e y f u s s l l o 等人首次利用阳离子聚合的方法制各了 嵌段共聚物。后来，对于阳离子聚合方法的研究逐渐发展起来。 d r e y f u s s 等人首先利用阳离子引发剂使四氢呋喃进行开环聚合，制备出高分子链 段。然后利用阴离子聚合法使开环形成另一个高分子链段。最后将两个链段进行接 枝反应，生成了聚四氢呋喃聚3 ，3 双氯甲基氧杂环丁烷的嵌段共聚物。 1 2 聚合物胶束载体的制备 1 2 1 传统的制备方法 制备聚合物胶束的传统方法有：1 ) 透析法：将聚合物溶解在对其有良好溶解性 的溶剂之中，在机械搅拌下滴入对聚合物链节中某一链节溶解性能不好的溶剂，诱 发聚合物形成胶束。最后通过透析法除去体系中共同的溶剂，或是直接对聚合物溶 解性不好的溶剂进行透析；2 ) 直接溶解法：将固态的聚合物样品溶解于对聚合物链 段具有选择性的溶剂中促使其形成胶束。在聚合物胶束化过程可能需要加热，最后 对体系进行超声【1 1 】。 ， 1 2 2 通过离子间相互作用诱导形成胶束 所带电荷相反的两种聚合物电解质在水相中会由于电荷之间的静电吸附作用自 发形成较难溶于水的复合物。带有电荷的接枝或嵌段共聚物同样也可与带有相反电 荷的接枝( 或嵌段) 共聚物、聚电解质、均聚物、表面活性剂等通过静电作用可以 形成聚复合离子胶束。复合离子胶束形成机理如图所示： 一、j 一l ，击 一；犏 、j m l f 卅l 图1 - l 复合离子胶柬形成机理 f i g 1 1s c h e m a t i cm i c e i l a rs t r u c t u r e 3 河北科技大学硕士学位论文 a b 型的两嵌段共聚物，如果聚合物链段中的嵌段b 可以和均聚物c 发生静电 吸附作用，那么就可以形成以b c 为核的聚合物胶束。f i l l d 0 1 1 2 1 等人将p v p 滴加到 聚甲基丙烯酸环己酯聚丙烯酸嵌段共聚物的2 ，4 二氧六环溶液之中，当p v p 与聚丙 烯酸以相等的物质量比混合时就可以形成聚丙烯酸p v p 的复合物为核，以聚甲基丙 烯酸环己酯为壳的复合离子胶束。另外一种情况为：当a b 型的两嵌段共聚物在形 成聚合物胶束以后，如果聚合物胶束的外壳b 链段还可以再与带有相反电荷c 链段 进行配对时就可以形成复合离子胶束。若链段c 与链段b 的比例不相等而是超过了 等化学计量点，则会发生絮凝现象。 k m o a l ( a 与k b a n a o v | 1 3 , 1 4 】等人对两嵌段的共聚物在水相中的静电复合进行了分析 与研究。若采用两种带有不同电荷的a b 型的嵌段共聚物在水中进行静电复合，便 会自组装成分散性很好并且具有核壳结构的纳米胶束，纳米胶束的内部由聚电解质 的复合物所构成，而其外壳由非离子的亲水链段构成。 1 2 3 环境诱导形成胶束 通过改变外界条件，( 如离子强度、p h 值或者温度等方法) 也可以诱使某些特 殊的共聚物形成胶束。a n n e s i l5 j 等人研究了温度敏感型的共聚物胶束。聚合物 p m e m a 特定的情况下具有一定程度的温敏性，其亲水和疏水性可随外界温度的改 变而相应地发生一定的变化。一般在室温下( 2 5 左右) ，p m e m a 表现为完全亲水 性，而当外界的温度达到在6 0 左右时p m e m a 则完全转变为疏水聚合物。所以： p m e m a b p d m a e m a 嵌段共聚物也同样可以随外界温度的变化而呈现出不同的胶 束化行为。 1 2 4 聚合物通过非共价键作用形成胶束 江明等人研究了一种通过非共价键作用来制备聚合物胶束的新方法来。这种胶 束核壳之间可以通过氢键等次键连接。l i u 1 6 1 等人研究了带有端羧基的聚苯乙烯 ( p s t ) 和聚( 4 乙烯吡啶) 在氯仿中的胶束化过程。由于羧基与吡啶基之间的氢键 作用形成了一种以p v p 为主链以聚苯乙烯为支链的“接枝共聚物。向体系之中加入 甲苯作为溶剂，由于甲苯对p v p 溶解能力相对较弱，因此在体系中便可以形成核 壳间通过氢键连接的胶束体系。通过类似的方法也可以在已经部分磺化的、 p s t p m m a 嵌段共聚物羟基化聚苯乙烯【1 7 1 、聚苯乙烯4 乙烯吡啶等多个体系中实 现实现胶束化过程。 4 第1 章绪论 1 3 聚合物载体的表征 1 3 1聚合物结构的表征方法 a ) 红外光谱法 红外光谱法：是根据红外光谱的波峰数目、波数位置以及波峰的强度来确定分 子的基团以及分子结构的方法。红外光谱应用范围十分广泛，具有对聚合物结构表 征精细、供试样品用量少、不破坏供试样品、分析速度快等诸多优点，已经被广泛 的应用在多种聚合物结构的表征中。 林裕卫等人i 眇j 通过红外光谱法对聚酰胺胺树状聚合物的结构进行了表征。红 外实验结果研究表明：制备的胺树状聚合物具有与预期相同的结构，表明聚酰胺胺 树状聚合物与另一链段结构e d a 已经发生了反应的完全。钱翼清【2 0 】等人组成的课题 组同过红外光谱法表征了烷基化的聚合物( s i 0 2 m a ) ，红外光谱结果表明：此纳米 烷基化的聚合物链段中的p m a 与s i 0 2 之间以共价键相连接，p m a 与s i 0 2 的共价键是 在纳米s i 0 2 烷基化反应过程中形成的。 二 张焱等【2 ”通过红外光谱法对他们制备的两嵌段共聚物的结构m e p e g b p ( c l c o l a ) 进行了表征。红外光谱结果表明：聚合物链段中在1 7 6 2c m d 较强的吸 收峰为典型羰基的伸缩振动峰，说明了丙交酯同己内酯均发生了开环反应生成了直 链的酯键。同时，聚合物在2 7 0 0c m 一3 1 0 0c m q 的较强的吸收峰为p ( c l c o l a ) 链段及m e p e g 链段中c h 的伸缩振动峰，并且说明了这两种链段中的c - h 的伸缩振动； 峰发生了重叠现象。因此，可以初步判定他们制备的聚合物是嵌段共聚物。 b ) 核磁共振表征 核磁共振技术( n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，简称n m r ) 是在近代学物理学发 展过程中一个十分重要的发现。尤其是在最近的6 0 年，核磁共振技术得到了突飞猛 进的发展。并作为一种化合物结构的表征方法而被广泛地应用于生物、化学以及医 药等诸多领域。并且它已经成为了确定有机化合物结构尤其是新型有机化合物结构 的最有力工具之一。 谌芳等【翻利用1 7 p - n m r 测定了磷酸铵聚合物链段中磷原子的个数，然后根据 聚磷酸铵链段中磷原子的个数计算出了聚磷酸铵的数均聚合度，并且计算出了低聚 磷酸铵以及高聚聚磷酸铵聚合物的数均聚合度。这种测定磷原子的方法准确度高， 为测定高聚磷酸铵的数均聚合度提供了一种快捷方便的方法。 程建国【2 3 】等通过1 3 c - n m r 方法对4 苯基1 丁烯与丙烯共聚物的结构进行了表 征。b c - n m r 测定了取代烷烃中c 原子的化学位移6 ，并根据测得的c 原子的化学 位移6 计算出了前端共聚物链段中结构单元的排列方式，1 3 c - n m r 结果表明：上述 的嵌段共聚物的结构为：聚丙烯形成了连续的结构单元，而4 苯基1 丁烯按照不同 5 河北科技大学硕士学位论文 的聚合度形成了孤立的单体单元分散在聚合物链段中。 陈瑞珠【2 4 】等通过1 h - n m r 表征了由2 乙基2 唑啉形成的阳离子聚合物。1 h o n m r 实验结果表明：以2 乙基2 唑啉为单体通过阳离子聚合形成的阳离子聚合物的结构 与理论推倒的结构相吻合。金乐群1 2 1 】等通过1 h - n m r 谱表征了m p e g p l a 嵌段共聚 物的结构。 在1 h - n m r 谱图中：6 1 4 7 是p l a 中的甲基( c h 3 ) 中h 原子的吸收峰；在6 3 2 处的吸收峰为m p e g 端甲氧基( c h 3 0 ) 的质子吸收峰；6 3 5 处为m p e g 链段中亚 甲基( c h 2 c h 2 ) 中h 原子的吸收峰。嵌段共聚物m p e g p l a 的组成是通过1 h - n m r 谱中6 3 2 及6 5 2 处的峰面积的比值计算得出的。1 h - n m r 的结果表明：m p e g 与p l a 的聚合相当于恒比共聚，聚合物中重复单元之比与单体投料比十分地接近。 c ) 稳态荧光光谱测试 z a i u l e r 【2 5 】等人的课题组利用稳态荧光光谱法对聚苯乙烯及聚( 乙交酯c o 丙交 酯) 聚丙交酯( p l g a i p l a ) 聚合物粒子在体内的分布进行了研究。 荧光聚苯乙烯( p s t ) 纳米粒子与p l g a p l a 嵌段聚合物具有不同的表面电荷、 疏水性能等的物理性质，并且两种聚合物对蛋白质同样具有不同的吸附能力。所以， 以荧光苯乙烯( p s t ) 聚合物测得的实验结果并不能完全地反映p l g a p l a 聚合物粒 子的性能。 p a n y a m 2 6 j 等对载附了6 香豆素的p l g a 的聚合物粒子进行了荧光标记，并且对 上述复合聚合物在细胞中的分布情况进行了研究。测试的结果表明：荧光标记的6 香豆素可有效地作为荧光探针对聚合物粒子在体内的分布来进行研究。 1 3 2 聚合物载体形态的表征方法 a ) 透射电子显微镜分析 周固【2 7 】等人的课题组利用透射电子显微镜( t e m ) 对一种注入了t i 十离子的聚合 物的横截面结构进行了观察。透射电子显微镜结果表明：聚合物内部的注入层分为3 层。由此可知：由于t i + 离子注入到了聚合物中并且在聚合物的截面上形成了一层金 属化的表层，从而使得聚合物表层的硬度、抗磨损程度以及电导率等增加了很多。 最后，周固等人还对金属t i + 离子的注入对聚合物的特性改善的机理进行了具体的研 究。 申德君【2 8 】等通过t e m 观察了不同条件下制备的明胶聚合物微粒的显微结构、表 面形貌及聚合物表面的性质。由于聚合物制备条件的不同，聚合物微粒表面形貌存 在着较大的差异。当聚合物体系为微乳液时，在聚合物中加入一定量的甲醛作为还 原剂，便可以将银离子还原成为单质银。然后聚合物近一步聚集便可以形成包裹型 的聚合物微粒，聚合物微粒粒径分布在3 2n l t l 6 0n n l 。粒子表面结构较为复杂， 说明：在包裹型的聚合物微粒形成过程中，蛋白质中的一些氨基酸的残基首先与银 6 第1 章绪论 子通过化学键合，然后化学键合的银离子被甲醛还原为单质银粒子。最终聚合成 具有网状结构的聚合物纳米粒子。 杨俊彦1 2 9 j 等利用透射电子显微镜对聚( 乙烯乙烯醇) 与聚( 乙烯醋酸乙烯酯) 成的嵌段共聚物的形态结构进行了研究。透射电子显微镜结果表明：共聚物中的 烯链段结构紧密大部分链段堆砌成为了晶片，嵌段共聚物的临近基团的位阻效应 及静电效应对聚物样品形态有着重要的影响，在结晶条件相同的情况下，嵌段聚 物中结晶的链段大小随着聚合物侧基的增大而减小，在上述的聚合物中，结晶链 的长度随着基团的的增大由原来较长的链段逐渐变成了短链结构而且形成了弯曲 形状。当v a 的含量较高的时候，e v a 共聚物没有观察到结晶链段。 扫描电子显微镜 扫描电子显微镜( s c a n n i n ge l e c t r o nm i c r o s c o p y ，s e m ) 简称扫描电镜，是一种 用较为广泛的先进分析工具，而且已经广泛地应用于冶金、半导体材料、石油地 、化学等多个科技领域。近些年来，扫描电镜也更多的用在了聚合物表面形态表 的观察上。 李素莲 3 0 j 利用反相微乳聚合法制备了一种新型的聚合物，并且利用扫描电镜对 合物的表面形态进行了的观察。由观察结果可知：由于在水相中，绝大多数的聚 物粒子聚并在一起，因此很难观察到单个的聚合物粒子。但是，可以很清楚观察 微乳液粒子在连续相中的分布比较状态，其平均粒度分布在4 0n l n 6 0n l n 之间。 4 聚合物做为药物载体研究进展 1 4 1 国外研究现状 将具有疏水性质的药物通过共价键的作用连接到聚合物载体的亲油性端基或者 侧基上，当键合了药物的聚合物在一定的条件下形成了聚合物胶束时疏水性的药物 就被包覆在了聚合物胶束中。然后在一定的外界条件下，药物与聚合物端基或侧基 之间的共价键发生断裂药物便从聚合物中释放出来。美国南佛罗里达大学化学系 e d w a r d l 3 1 1 课题组，制备了接枝型的青霉素g 聚合物纳米粒子，将具有抗菌活性的青 霉素g 通过共价键作用键合到聚丙烯酸酯聚合物粒子的结构骨架上。第一步通过 s c h o t t e n b a u m a n n 反应，将一分子的丙烯酰氯连接到青霉素g 分子侧链的亚氨基- n h 上( 如图1 1 所示) ，从而制备出了丙烯酰化的青霉素g 单体。第二步以过硫酸钾 ( k 2 s 2 0 s ) 为自由基聚合引发剂，以阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠为乳化剂， 把上述制备的单体与丙烯酸异辛酯按照质量比为3 ：7 投料，进行乳液聚合，制备出连 接有青霉素g 的聚丙烯酸酯聚合物粒子。 7 河北科技大学硕士学位论文 0 1 帅啊耘 d 占o o h州憨c o o t m s l d l n 州 吕l + o r 9 1 n 职 o ： 2 ：0 0 h 图1 1 青霉素丙烯酰单体的合成 f i g1 - 1 t h es y n t h e s i so f t h em o n o m e ro f p e n i c i l l i n 美国南佛罗里达大学的s 锄p a t h 等p 2 j 制备出了一种糖基化的聚丙烯酸酯类纳米 粒子，利用共价键将喹诺酮类的抗生素( 这里环丙沙星为例进行说明) 连接到了觎 备好的纳米粒子上。第一步，在乙酸作为溶剂的条件下利用化合1 进行开环反应生成 了化合物2 ；化合物2 与乙酰氯反应生成化合物3 ：丁二酸酐与化合物3 在二氯甲烷为 溶剂的条件下，进行酯化反应制备出了化合物4 。然后利用s o c l 2 取代化合物4 中羧基 上的羟基，生成了酰氯化合物5 。最后，利用s c h o t t e n e h m a u m a n n 反应使环丙沙星 中的哌嗪环与化合物5 中的酰氯反应最终制备了糖基化的环丙沙星6 ( 如下图所示) 。 由于化合物6 中具有可以进行聚合反应的活性双键，所以可以与丙烯酸脂类的单体进 行乳液聚合反应，从而将糖基化的环丙沙星化合物e 连接到了聚丙烯酸纳米粒子上。 上述粒子的体外药效实验表明：糖基化的纳米，聚合物对抗三种致病菌有明显 的抗菌活性。这三种可以防治的致病菌分别为：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄