（运筹学与控制论专业论文）代谢反应网络中的数据包络分析.pdf

摘要 成功的生物技术的应用，如氨基酸的生产，已经诫明了在生物反应 过程中，出于耨豫经漤控裁缝擒窝酶承平蕊基函骖正两取褥了重要进步。 然而，新陈代谢路径的话学计擞复杂性使得有必要采蠲缩构纯的动态模 型来揩导实验性的应用。 室佬系统理论孛蒗震莛寒鹃孓系绫表达式在褒辩鞭基其宥竣整特 征，已经成功地用于生化系统的描述，它是用含指数形式的非线性模型 来描述生化系统的，具凑三个吸9 1 人的特征。 艇是为褥裂零昧袋优薅蕊瓣络获态，颓不瓤改变酶蔚承平及调节结 构，每改变一次就要求解一次模型。因此v a s s i l y h a t z i m a n i k a t i s 掷人在s * 系统模型熬基礁上孳l 入含有整鼗0 - 1 变攫熬约窳，搀戏潺台整数线蓬筑 捌阔惩( m i l p ) ，混合整数线骸瓶翔蔺题( m i l p ) 涵藏了多种不同酶承 平和调节结构的情况，因此避免了s 系统模型的频繁求解。 然懑写| 入耨赫终寒螽，攘受交褥雯复杂，蒋鬟线戆斌麓方法隶簿， 难度很大。因此，我们考虑在两次求解混合整数线性规划模型厢，采用 数据包络分析( d e a ) 模型来分析这鼹个结果的摆对有效性，则艟更有 效遣褥照最谯鳞。 本文在广泛查阅蹋内外文献的基础上，对d e a 理沦、方法与应用 进雩亍了较深入孵撩讨，分褥了基零d e a 模型，d e a 有效性理论以及d e a 方法麓基本惑懋。在势褥m i l p 模垄求解箍栗的基确上，本文建立了评 价相对有效性的数据包络分析模型( d e a ) 来分析代谢反应网络。然后 耨蔫d e a 煮数酌决繁攀元授影瓣挺辩鸯效垂，改进其惫簸性；避一步谯 化代谢网络结构，提商嶷成物浓度。 关键谢新陈代谢反应网络优化代谢阏络结构的d e a 模型有效决策单元 a b s t r a c t s u c c e s s f u lb i o t e c h n o l o g i c a ta p p l i c a t i o n s ，s u c ha sa m i n oa c i dp r o d u c t i o n ，h a v e d e m o n s t r a t e d s i g n i f i c a n ti m p r o v e m e n t i n b i o p r o c e s sp e r f o r m a n c e b yg e n e t i c m o d i f i c a i o n so fm e t a b o l i cc o n t r o l a r c h i t e c t u r e sa n de n z y m ee x p r e s s i o nl e v e l s h o w e v e r , t h es t o i c h i o m e t r i cc o m p l e x i t yo fm e t a b o l i c p a t h w a y s ，a l o n gw i t ht h e i r s t r o n g l yn o n l i n e a rn a t u r ea n dr e g u l a t o r yc o u p l i n g ，n e c e s s i t a t e st h eu s eo f s t r u c t u r e d k i n e t i cm o d e l st od i r e c te x p e r i m e n t a la p p l i c a t i o n sa n da i di nq u a n t i t a t i v e u n d e r s t a n d i n g o f c e l l u l a rb i o p r o c e s s e s ， t h es s y s t e mr e p r e s e n t a t i o nd e v e l o p e dw i t h i nb l o c h e m i c a is y s t e m st h e o r y0 3 s n a l l o w st h ed e s c r i p t i o no fb i o c h e m i c a ls y s t e m sb yn o n l i n e a rm o d e l so f ap o w e r l a w f o n l lt h e r ea r et h r e em a i nf e a t u r e st h a tm a k et h i sm o d e l i n ga p p r o a c ha t t r a c t i v e i n t r o d u c i n gt h ec o n s t r a i n t sc o n t a i n i n gb i n a r y v a r i a b t e s i 娃s - s y s t e m m o d e l v a s s i l yh a t z i m a n i k a t i s e ta l ，f o r m u l a t e dt h eo p t i m i z a t i o np r o b l e m a sam i x e d - i n t e g e r 1 i n e a rp r o g r a m m i n g ( m i l p lp r o b l e m t h e s en e w l yi n t r o d u t e d c o n s t r a i n t sc o n t a i n c h a n g e so fav a r i e t y o fe n z y m er e g u l a t o r ya r c h i t e c t u r e s ，r e d u c i n gt h ea m o u n to f c a l c u l a t i o n s ，h o w e v e r , w h e nr e a c t i o np a t h w a y sb e c o m em o r ec o m p l e x ，w en e e dt o s o l v et h en 戳m o d e l m u l t i p l e t i m e s ，a n dt h em o d e lb e c o m e sv e r yc o m p l i c a t e da sa r e s u ro f i n t r o d u c i n g t h en 鲫c o n s t r a i n t s i ti sv e r yd i f f i c u l tt os o l v et h ep r o b l e mu s i n g 1 i n e a rp r o g r a m m i n gm e t h o d ，a n dt h eo p t i m a lp r o d u c t i o nr a t ec a l ln o tb ep r e d i c t e da s w e l l i no r d e rt og e tt h eo p t i m a ln e t w o r ka r c h i t e c t u r e ，t h i sa r t i c l ep r e d i c t st h ep r o d u c t i o n r a t eu n d e rd i f f e r e n te n z y m er e g u l a rs t r u c t u r e st h r o u g hu t i l i z i n gt h ed a t ae n v e l o p m e n t a n a l y s i s ( d e a ) a n do b j e c t i v ep r o g r a m m i n g i ti sb a s e do nt h er e s u l to f r e s o l v i n gt h e m i l pt w i c ea n do p t i m i z a t i o no f t h em e t a b o l i cn e t w o r k i sd e t e r m i n e da f l e r w a r d s i nt h i sp a p e lt h ed e v e l o p m e n to f d a t ae n v e l o p m e n ta n a l y s i s ( d e a ) t h e o r i e s ，d e a m e t h o d sa n dd e 焘a p p l i c a t i o n sa r ed i s c u s s e d t h eb a s i cd e am o d e l ，d e ae f f i c i e n c y t h e o r i e sa r ea n a l y z e d w ea l s oa n a l y z et h es o l u t i o no fk ，f r a m e w o r k ，a n dt h e n a p p l i e dad e a m o d e lt oe v a l u a t et h er e l a t i v ee f f i c i e n c yo f t h es o l u t i o nf u r t h e r m o r e ， u s i n gp r o j e c t i o n e m c i e n td m u f o rd e ai sc o n s t r u c t e db yt h ei n e f f i c i e n td m u i nt h i s w a y , w ec a l l a c h i e v et h eo p t i m u mr e g u l a t o r ya r c h i t e c t u r e s i nm e t a b o l i cr e a c t i o n n e t w o r k sa n di m p r o v e 谯e f i n a lp r o d u c tc o n c e n t r a t i o n k e y w o r d s ：m e t a b o l i cr e a c t i o nn e t w o r k s ；d e am o d e l ；e f f i c i e n td m u 独剑性声骥 本人声鹤所呈交翡学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经技表或 撰霉避鹣疆究戴粟， 塾不包含为获褥蠡鼗盍羔蔽葜谴教育穗擒熬攀整戴话书磊 使用过的材料。与我同工作过的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文 中作了明确的说赐并表示了谢意。 一 学经论文俸凑签名：救签字瓣埂：& 参哆年j 兵丛匿 举经论文驻裁健爱授较书 本学位论文箨者完惫了解嚣灌太兰裔关臻留、使鬻学位论文晌规定。特授 权丞逮盔堂可阻将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库避行检索，并采 灏影零、嬉窜或扫接等复裁手段保存、汇壤鞋袋凌阕积缮阕。嚣慧学校憝嚣豢 肖关部门或祝褐滋交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文程解密厝邋用本搜权说明) 学位论文作者签名 墚敦 导臌名：奠埔葚 籀字日期：a p 哕年j 月心日 签字目期：蛇洚j 胃哆暖 撼一章绪论 1 1 攘透 第一章绪论 二卡世纪鲍生姥举楚逶过还原诧来鼹定鳃戚复杂个锩翁矮基本层次，舔二 卡一毯纪翁生饕学主要蔻系统生麓学，宅鞣究奎耪傣熬各个鬃残嫠分懿 莓穆戏一 个复杂系统，如下图： ( 躐鏊系列) l ( 爨罄矮亵基遴) ( 细胞) l ( 生物体) 蘩生秘学研究己疑羿戆了放分毫鼙爨缘台瓣一场鼗魏萃裔。潮露莰裁蹙萋蕊数器静 积累，楚二一整鬣新生羲学骚窥熬起点。溺洚完成蜃还簧袅羧骥蓥盈，蕊稔基 阑的内部统计特缎及岁卜都锸合特点，发现蕊因后鞭注释基因以确定其功能，遮主 要是通过帽似性分析及鬣自结构域分析来实现的。器张相关联的基因构成生化途 径，该途径不是独立热，嚣霆耀量 乍鼹梅艨复杂嬲缀，篷捂基阻谲控溺络、黉基 秘互 筝蠲网络、绩号转导丽络及代游礴络。找澎随络骄究己成为生褥学研究的一 个热点，这主要怒因为( t ) 代谢谂径及涉及列瀚酶基本都跫知道，为整体承乎 对其逡行研究提供了一个好的基础。( 2 ) 箕位网缮尚处在不断发现新的相甄律用 机理、数据不断更掰积累的阶段，模型化研究楣对鞍少。( 3 ) 在代谢网络研究中 菠曩戆互蒸窥方法对踅杂爨络磷究典舂普逮意义。 那么如何研究细胞整体代谢蹰络昵? 有如下方法： ( 一) 熬构代谢网络 ( 1 ) 不溺戆生物产鹣虫不同蓉株生产； ( 2 ) 代澈鼹络的不阕决定了我巍# & 力豹蓑簿； ( 3 ) 曩l 蒸霆缝信爨爵鑫黧嚣墅确定其f 落类鳖。 o j = l ，珏 y j = ( y l j ，内4 弼 j = l ，。，n 输入、输出权向量为； 第二审数据包络分析方法 在系统分析过程中，根据某种原则，计算输入输出权向量。 鲫埔l 鲁登待，蝴m 一吣 ( 1 ) 总可以适当地选取和v ，使矗，1 。 ( 2 ) 粗略地说，h i 越大，表明d m u j o 能够用相对较少的输入而得到相对较 多的输出。因此，如果我们想了解d m 吒在这n 个d m u 中相对来说是不是“最 优，的，我们可以考察当尽可能地改变“和v 时，h j o 的最大值究竟为多少? 这样， 如果对d m 进行评价，就可以构造下面的c 2 r j i 奠型 1 8 ： ( p ) s t y 号一= 咋 。 号一1 = 1 ，n l # 1 嘶0 k = 1 ，s( 2 1 ) v ，0i = 1 ，一， c 2 r 模型的线性规划形式是基于凸性、锥性、无效性、最小性【1 9 ，2 0 ，2 1 】等 生产公理体系假设得到的。c h a m e s c o o p e r 变换，c 2 r 模型的分式规划形式( p ) 可 以等价地转化为线性规划形式，为便于计算，常采用线性规划形式。基于输 第二章数据包络分析方法 入的c 2 r 模型的线性规k , j n 式 2 2 为 m a x a 7 y 。= 万 ( p ) s t ， 其对偶规划模型为 ( d ) s l g o 7 x j - 2 7 y o ，= 1 ，n c 0 1 = 1( 2 2 ) c o 0 ，0 m i n 0 a ，_ + s 一= 瓯 五，y ，一s + = y 。( 2 3 ) 五，0 ，= 1 ，一，n s 一0 s + 0 带有非阿基米德无穷小以及松弛变量的线性规划模型为 m i n 0 一s ( b 7s 一+ p 7 s + ) 】= ( d 。) s t ，_ + s a ，y 厂j + = ( 2 4 ) 五，0 ，j = i ，” s 一0 s + 0 其中s 为非阿基米德无穷小量，是一个大于零而小于任何正数的数； e = ( 1 ，1 ) 7 r ”，e = ( 1 ，1 ) 7 r 3 ；j 一，s + 分别为输入、输出松弛向量。习惯上称 此模型为包络型的d e a 模型。 定理2 1 设规划的最优解为z ，s 。，s “，0 ，若0 + = 1 ，且s + = o ，s “= 0 ，则 d m u 为d e a 有效( c 2 r ) 。 可以证明，决策单元的d e a 有效性( c2 r ) 等价于下述多目标规划问题 第二辈数据色络分析方法 的p a r e t o 有效辩： 。、f v m i n ( z ( 置n ，厶+ 。( x ，y ) ) i v p u 一“4 。乍五y ) 砭：a 其中 茁= ( x i ，。) t ，y * ( y l ，y 。) 7 z ( x ，y ) = x ，i = 1 ，m ； 五。= - y ，= 1 ， 乏强。 f x ，力 茗，乃x ，芦，乃只乃o , j = l ，2 ，磅为e 2 r 模型静经验 j = lj 一 生产可能嶷。 在c2 r 模型中，d e a 有效的决策单元同时必为技术有效和规模有效，c 2 r 模型被稼为潢是麓摸嫂纛不变黪d e a 模型。 由模型( 2 3 ) 不难褥出，d e a 方法的基本思想是：寻求d m u ，( ，= 1 ，n ) 的种线性组合，在至少保持d m u 。输掇不变的前提下，求箕最少的输入量， 并与d m u ，麓赣入骰跑袋。显然窍0 l ，查羹鬃0 + 0 和输出权重肌p = 1 ，s ) 0 ，同时使决策单元的有效性判 断变褥更为容易。然而在模型的舆体计算中，s 的取值往往缀滩确定，并且霄可 影翡谔债结暴黪攘麓拣。为了避免s 麴；| 入，t 9 8 5 年a 。c h a r n e s 等久提穗了圈 时面向输入和输出酌加往d e a 模型 2 3 1 m a x ( e 7j 一+ e t s + 、 茏| x i 七s = x b a j y 一j + = y o 五，= l ( 2 8 ) 五，0 ，_ ，= i ，h s 一0 s + 0 1 0 其对偶舰划模型形式为 m i n c 0 7 黾一露7 y 。一。 0 9 7 _ 一7 y j - 1 0 0 。慨，, c o m ) 7 ，c o f l ( 2 9 ) = 函- 熊) ，a t , l i = 1 ，* 一，m ；r = 1 ，- ，s ；j = 1 ，一一，h 道鬻称上述模型为c 2 醯2 型加瞧d e a 模型。妻i 暴恕模型中媳约束条件乃= l u j m l 去掉，就是c 2 r 型加性d e a 模型，并有 定理2 3 2 0 ，2 3 】决策单元d 搬，。麓d e a 程效( c 2 g s 2 ) 的充分必要条件 是加救d e a 模型 - y ，兰1 ，五，o ，- ，2 1 , 2 ，n ) j = lj = l j = l ( 4 ) 当t 满足公理1 3 和4 c 及5 时有 珞= 眠y ) l _ 五，工，y 2 j y ，a ，l ，o ，j = 1 , 2 ，h ) 由此可以得到四个最具有代表性的d e a 模型【3 1 】( c “，c 2 g s 2 ，f g ，s t ) ， 可以用统一的规划形式写为 f m i n 0 【( o x d ，y o ) t 对照c ：r 模型的包络形式，可以看出，基于工程效率定义所得到的分式规划d e a 模型与由生产可能集公理体系出发得到的d e a 模型是统一的。 2 4 输入输出可处理性与规模效益 第二章数据包络分析方法 定义2 2 设t 为生产可能集，则称集l ( y ) = 取f ( x ，y ) t ) 为对于y 的输入可 能集，而称尸( x ) = y l ( x ，y ) t ) 为对于x 的输出可能集。 定义2 3 设t 为生产可能集，( x ，y ) t ，若z z j ( x ，y ) t ，那么则称 为输入可自由处理。若( x ，y ) t ，0 d 1 j ( 疵，y ) t ，则称为输入可弱处理的， 这时输入变量必须都按相同比例变化才能保证输出量至少不变。同理可以定义输 出可弱、输出可自由处理。因此具体可以有： 输入可弱处理时，输入可能集为三( ，) = 弘i x 丑，= 函，z y ， ，y ) ；输出 j = lj = 】 月 可弱处理时，输出可能集为p ( z ) = yi z ，五，y ，乃= a y 。因此，根据生 j s l= l 产过程中输入输出的可处理性，可以写出相应的输入( 输出) 可能集、生产可能 集以及相应的d e a 评价模型。 c 2 r 模型是满足规模收益不变的d e a 模型，此时生产可能集 t = ( x ，y ) i x ，丑，矗y j 丑y ，五，o ，j = 1 , 2 ，z i = ij = l 规模收益可变时 r = 抵j ，) l x ，x ，_ y ， ，y ，兄，= 1 ，丑，o ，j = 1 , 2 ，” j = l户】7 = 1 规模收益递增时 ” ，= 骶y ) l _ 兄，- x ，y ，y ， ，l ，丑，o ，= 1 ，2 ， j = 1，= lj = l 规模收益递减时 ，= 骶_ y ) i x ，x ，乃旯，一，l ， ，o ，= 1 ，2 ， ) j = l一严1 可以看出，生产可能集的改变相当于改变了公理性假设中的锥性定理。 2 5d e a 模型的经济含义 以c 2 r 模型为例研究d e a 有效的经济含义。检 1 ) a 4 u 。的输入有效性 第二章数据包络分析方法 也即考虑规划问题 r a i n 口 x ，+ s 一= y j 旯j + j + = y o ( 2 1 8 ) ，o ；j = 1 , 2 ，一，”； j 一0 ：s + 0 由于( x 0y 。) 位于生产可能集内，由 r = _ y ) j _ 旯，- 0 ，+ 0 ，洄 7 , - t ”) 是多面锥c ( t ) 菜个乎瑟毂法彝量，嚣显c ( n 凌渡乎露法自鬟两侧，到称该平嚣荛毒效生产蘸 沿面域d e a 相对霄效面。 d e a 可以视为一种生产前沿的非参数估计方法 1 9 ，2 0 ，2 2 ，它利用一组实际 的输入输出观测值( 即n 个d m u 的输入输出慎) ，通过建立一定形式的线性规 划模型( d e a 模型) 梅造出输入埝出一切可黢缀合鲍钋部边爨( 称为“龟络边 界嚣”) 。模鍪中豹约寒条 拳佼褥掰骞懿臻入输斑鼹溅点驽落程这个雹终蟊蠹，只 有d e a 有效( 或d e a 弱有效) 的决策单元对成的生产点位于包络面上。模型中 的五，使得各个有效单元生产点连接起来，形成一有效包络面( 即生产前沿的分 段线憋馕诗) ，于是缎予魏蘸沿藿 上瓣d m u 鼗疆鸯d e a 有效豹，嚣运离蘩瀣嚣 的d m u 为d e a 有效的，c2 震模型中的0 则表示了d m u 离有效前沿面或包络 面的种径向优化燮或者说是“躐离”。 3 。2d m u 在d e a 狸黯有效溅上麓“投影” 定义3 2 设五，j 一，s + ，臼是( 现) 的最优解，令 善。3 繇。一5 4 ( 3 1 ) y o2 y o s 第三章d m u 相对膏散睦与嘏对霄效赢 称( x o ，y 。) 为d m u 。对应的( ，y o ) 在d e a 相对有效面上的“投影”。 这实际上是在原有的d 柳。的基磷上，通过( 3 1 ) 构邂了一个新的d m u ： ( x o ，y 。) 。 定理3 14 f 醴d m u j 为( x o ，虬) ，则由规划问题( b ) 最优解五，j 一，s + ，护构成的 ( x o ，y o ) ： x 0 。0 x o s y n2 y o + s + 楣对予暇来懿1 3 , 个d m u 浓谠是d e a 有效黝。 d m u 。在d e a 相对有效面上的投影，为寻找有效决蘸单元和改进非有效的 决策单元挺镶了一个霹霉弱方寨，并指爨了菲有效匏骧毽。雯终鸯 定理3 2 设且+ ，s 。，s “，0 + 是规划( 眈) 的最优解，记，+ = l 巧 o ，l 墨n ) ， 蒯有战蛞，+ ，删 是d e a 有效豹。 利用以上定理，可以减少诗舅量，提惑译价工作效率。 3 3 决策单元相对效率指数探讨 d e a 方法是一秘j 参数方法 3 3 1 ，它逡过确定竣灭( 簸出) 及实际竣爨( 竣 入) 与期望输出( 期望输入) 间鞭离大4 , n 算相对效率，也即 嚣；坚 “儿 戏 f ：坚 y 工d 其中e 为相对效率值，儿= ( y 。，y 。) 怒实际产出向量，儿为期龌产出向量； x 。= ( 并m ，并。) 怒实际输入囱登，x 。为期蓬输入淘量；两量v = ( ”1 ，一，v 。) ， “= ( 毡，封。) 分蹦为输入、输出投重。 、 棼三章d m u 相对存教性与相对肖鼓豆 同时比较输入和输出，相对效率指数为 r ；掣生坚 “儿vx 。 上式中的权重由规划( 2 1 ) 确定( 参见2 , 2 1 节) ，并。，y 。为评价决策单元觑【，。 在相对骜效耍上的投影，即 吒= 托 y 。= 五；趵= y o 十s ” 以( ，= 1 ，2 ， ) ，s “= ( j ? 一，o - j t ，j “= 叫o + ，0 0 + ) 7 为规划( 2 3 ) 的最优解( 参 见2 2 1 节) ，则决策单元( ，y 。) 的相对效率为 ：孥。孥 2 焉。磊 “v ，v x 。 = 麓畿 = 鬲警 = 刍竿 易见，效率指数中虽然食有松弛变量s - 0 ，j ”，但是根据线性规划松紧定理有 即 s ， 0 ；? = o ； ? o js ，= o ；r = l ，s s 产 0 j ? = 0 国? o js ，= 0 ；i = l ，掰 掣o t s oe 6 9 0 s o ；0 第三章d m u 相对有效性与相对有效面 所以 建j 以上讨论霹戋瑟，d e a 效率指数中显然含存输入输壅松弛变量，毽避其籀 应的权藿为零，所选的指标是无松弛的输入输出指标，在数值上等于无松芎f i l 产出 与投入加权和之比，因而是“最有利于被评价单元”条件下的最好值，也就是说 传统d e a 效率测算的是决策单元的“最高效率”。 j 第四章溉台整数线性规划( m i i p ) 模型 第四章混合整数线性规划( m i l p ) 模型 4 1 生化系统的数学描述 在嚣建培捶生穆薅鳇诧学嚣翻药生产过程中，产量、生产奉帮最终产蒸浓 度的溅离可通过两种方法来获得：遗传学和过程学。前者是鏊予在一个工业微生 物的d n a 中的目标改性，该工业微生物是为了对新陈代谢流幼进行规划，农产 品浓度很高的情况下，这个流动能够引导源材料商效地制成产品。这些在d n a 中的改憷( 由d n a 熬维技术驱动) 瓣范围是从蔟个路径的攀一娟骰鲍酶的超表 达囊扶其它生穆俸i | 入翼基霞玺秘体中，该零i 入蠢可藐产生濑合薪豫霞落路径强 及不同生物体新陈代谢路径的特 正。 几乎每一个新际代谢反应网络都要受其周围调节结构的支配，该结构调节网 络中酶的水平酶的催化性质 3 4 ，3 5 ，3 6 1 。通过调节结构的基因改性，生物反应过 程缮到了投大戆遽步。这圭要是蒸予对筵蕈路经浆反复实验象安瑗懿。然瓣，鑫 于反巍路径复杂经的提高，直接静和反复实验的方法越来越不能满足实际的需 要。因此，需要一个用于调节结构的有效的目标改性的系统方法。 新陈代谢系统的数学描述已经成功地用于复杂生化系统的描述、分析和工程 他 3 7 ，3 8 ，3 9 , 4 0 ，4 1 ，4 2 ，4 3 1 。以往用泌模型方法可以分成嚣类：线性舱和j 线髅的。 线往穰溪霹菠运焉麓缀鼙爨分褥方法帮其它靛实验方法( 该方法是在薪藩代落控 制分析( m c a ) 框架中发展起来的) 对输入输出之间的关系和某些刺激反射实 验分析褥n 4 5 ，4 6 ，4 7 ，4 8 1 。另一方俩，当反应路饺的每一步详细的动态表达式能 被估计出来时，能够构造出非线性模型 4 9 ，5 0 1 。 在生讫系统瑾谂( b s t ) 中发袋越来夔s 一系统轰这式可以逐过暴定律懿嚣线 性模型来摇述生化系统【5 l ，5 2 ，5 3 ，5 4 ，5 5 】。这个模麓主要有如下三个优点： ( 1 ) 取对数后，描述系统质量平衡的稳态方程摄线性特征，因此，可以用线性 代数方法来分析该系统。 ( 2 建立菲线性方缓掰需要的参数可隧通过筒肇的实验或者逡当酶m c a 数据 楚理来铸计 5 5 ，5 6 1 。 ( 3 ) 以前的研究已经表明，即使在新陈代谢反应物浓度、酶袭达水平以及操作 和生理祭件变化非常大的情况下，s 系统方法也是正确的 5 7 ，5 8 】。 运用线性规划方法，s 系统袋达式在取对数后所表现出米的线性特征被应 爱与生纯系统懿稳态铙讫。然两，为餐裂星标鬣傻眩夔霹终凝杰，嚣不凝改褒酶 的永平及调节结构，每进行一次敬爱就要求解次模型，当反应路径比较笈杂时 计算量是很大的。因此，v a s s i l yh a t z i m a n i k a t i s 簿人 5 9 1 考虑在模型中引入含0 - 1 变量的约束，构造混合整数线性规划模型( m i i 。p ) 。当酶的水平( 或调节结构) 发生教变时，o - 1 交爨的值取为l ；当不发生改变孵，取为0 。这榉，一个含o l 变量敬麴束麓包含羲多耱改交情穗，因嚣可有效缝减少诗粪爨。 4 2 m i l p 框架 第p q 章混台整数线性规划 m i l p ) 模型 4 。2 1 辨系统表达式 假定一个新陈代谢系统包含n 个代谢体和s 个控制参数。则对于系统中的 每一个代谢体，s 一系统表达式盼一般形式为f 6 0 】： j v i “；5 = 巧+ ( x 1 ，x ：，瓦；曩，互，只) 彰一( 并l ，羔2 ，。；e ，最，冀) i = 1 , 2 ，一，n 这里f 和k 一分别为产物浓度增加和减少时的遵率。它们可用指数定律形式定义 如下： s k + = 兀对”n 垆 y = i 啊l k 一= 最蠢茗疆霉毛 ，t i；1 这里( i ，= 1 ，2 ，一， v ) 是代谢体，的浓度，片( ，= 1 , 2 ，s ) 是控制参数，的水平。 速率鬻数帮磊饕受。凄态除鼗孙，a ，t $ 1 h o ，魏f 定义螽下： 它稻均为实数，菪巢个代海蕊 充警爱应过翟豹基矮羲活纯翔，翔 相应的动态阶为正；蒋代谢体( 或控制参数) 充当抑制剂，则相应的动态阶 孵吗町一哟孵一职 町一啤 乃一嗲乃一叮 旦譬 鼻一巧 i l i l = 鼢 鳓 加 第四章混台整数线性规划( m i l p ) 模型 为负。 褥s ，系统表达式取对数，则掇到： y = 一l - 1 m q + l - d 这里，y 是n 一维向量： y j = l n ( x ) q 是s - 缳向量： q ，= i n ( p , ) d 是n 维向量： d ，：l 。南 “1 l 是n n 阶矩阵： 4 一g 口一自h m 是n m 阶矩阵： m 。l a 。t 山 当接遮一个生物系统对，可能有一黧生物输出( 眈如，) 是辩隧代谢体浓度和系 统参数的的函数。k 个代谢体输出的i 个元素可以描述成如下的指数函数形式： 、 垂= i n 掣妒，= 1 , 2 ，k ， 其中r 为实数。 五，白 囊为实数，定义熬下： ，。兰盟 雌 争ja x ? 铲暑簧 。 要搞清楚酶的表达水平和调节结构的变化将怎样影响反应路径的性能，则应 当考察反应路径的瞧在何 十程度上依赖于动念除，因为动念阶确定了各荤申瓣对 薹震军嚣镶节裁静亲霹力。当产物浓度蹭鸯嚣静过稳被健落俸滔 七时，稳应翡 第四章掘合楚数线性规划( m i l p ) 模型 动态阶是一个有限正实数；当产物浓度增加的过程被代谢体抑制时，相应的动态 羚是一个鸯疆受实数：著令莛动态除等予零，我嚣j 涛可戳蕊察到当魏纯产绣浓度 增加过程的抑制剂时，系统将发生怎样的变化。 4 。2 。2 混合整数线性燕划模登 v a s s i l y h a t z i m a n i k a t i s 等人在s 一系统模型基础上引入含整数0 - 1 变量的约束， 撼成m i l p 模型，m i l p 模型涵盖了多静不同酶表达水平秘调节缝毒勺的情况，因 此避免了s 系统模型的频繁求解。 考虑含有两个相关的代谢 本并，和墨的简单线性路径，其中，筵二个代谢体 作为第一个路径艨应的抑制剂。该路径滋包括分别对三个反应起催化作用的酶 置，墨，马以及对第一个和