（有机化学专业论文）铑（Ⅱ）催化重氮膦酸酯与醛、酮及亚胺的分子间新型反应研究.pdf

铑( i i ) 催化重氮膦酸酯与醛、酮及 亚胺的分子问新型反应研究 有机化学专业 研究生李志成指导教师余孝其胡文浩 过渡金属催化分解重氮化合物产生的金属卡宾与醛、酮、亚胺等形成的叶 立德一般能够发生1 ，3 偶极环加成反应或自身环合反应，其巾以1 ，3 偶极环加成 反应占主导。叶立德自身环合反应是构建环氧乙烷、氮杂环丙烷等三员杂环化 合物的重要方法，但此反应有效进行的报道很少，近年来深受关注。 本文首次实现了铑( i i ) 催化重氮膦酸酯与芳香醛或芳香酮分子问化学专 一和立体专一地进行环氧化反应，与之竞争的1 ，3 偶极环加成反应得到了完全抑 制，高收率一步合成了顺式环氧乙烷一2 一膦酸酯。不同种类催化剂、催化剂用量、 温度、溶剂及芳香醛用量等因素不影响环氧化反应的化学选择性和立体选择性， 反应条件容易控制、操作简便，预示着为这类化合物提供了一种有效的新合成 方法。 进步通过醋酸铑催化重氮苄基膦酸酯与芳香亚胺的分子间氮杂环丙烷化 反应立体定向地生成反式氮杂环丙烷一2 瞵酸酯产物，其构型经晶体x 射线衍射 分析确定。推测反应历程是铑( i i ) 分解重氮化合物产生的铑金属卡宾与亚胺 形成稳定性较高的叶立德中间体，它趋向于发生自身环合反应，生成氮杂环丙 烷化产物；动态平衡中空间位阻小的叶立德能垒低、更稳定，因此相应的反式 环合产物生成几率占绝对优势。 对重氮苄基膦酸二甲酯参与的多种三组分反应进行了初步探索，未能发现 新的三组分反应体系，实验结果为重氮化合物与芳香醛的环氧化反应及重氮化 合物n h 键和0 - h 键插入反应的机理提供了有力的佐证，也加深了对重氮苄基 膦酸二甲酯反应性质的认识和理解。 关键词：重氮膦酸酯，铑( i i ) 配合物，叶立德，环氧化反应，氮杂环丙烷化 反应，多组分反应。 s t u d i e so nn o v e lr e a c t i o n so fd i a z o p h o s p h o n a t e w i t ha l d e h y d e s ，k e t o n eo ri m i n e sc a t a l y z e d b yd i r h o d i n m ( i i ) c o m p l e x e s s p e c i a l i t y ：o r g a n i cc h e m i s t r y g r a d u a t es t u d e n t ：l iz h i c h e n g s u p e r v i s o r s ：y ux i a o q ia n dh uw e n h a o t h ey l i d e sd e r i v e df r o mt r a n s i t i o n 。m e t a lc a r b e n o i d sw i t ha l d e h y d e s ，k e t o n e sa n d i m i n e sc a nu n d e r g o1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o nw i t har a n g eo fd i p o l a r o p h i l e s ， o rc y c l i z a t i o nb yt h e m s e l v e s a m o n gt h ey l i d er e a c t i o n s ，1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n r e a c t i o ni st h em o s tg e n e r a lr e a c t i o na n dt h e r eh a v eb e e nf e we x a m p l e so fc y c l i c a t i o n t h ec y c l i c a t i o n so fy l i d et ot h r e e m e m b e r e dr i n g ( e p o x i d ea n da z i r i d i n ef o r m a t i o n ) h a v er e c e i v e dag r e a td e a lo fa t t e n t i o n f o rt h ef i r s tt i m e ，w ef u l f i l l e dt h ec h e m o s p e c i f i ca n ds t e r e o s p e c i f l ce p o x i d a t i o n o fd i a z o p h o s p h o n a t ew i t ha l d e h y d e sa n dk e t o n ei nt h e p r e s e n c e o fd i r h o d i u m c o m p l e x e sc a t a l y s t t h eh i 曲s t a b i l i t yo fc a r b o n y ly l i d eg e n e r a t e df r o mt h ec a r b e n o i d i sf a v o r a b l et oi t sc y c l i z a t i o ng i v i n gt h ec s e p o x i d ec o m p o u n d si ng o o dy i e l d ，a n d 1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o na sac o m p e t i t i v ep r o c e s sh a dn o tb e e no b s e r v e d t h ed i f f e r e n tc a t a l y s t s ，c a t a l y s tl o a d i n g ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，s o l v e n ta n da m o u n to f a l d e h y d eh a v en o e f f e c to nt h ec h e m o s e l e c t i v i t ya n ds t e r e o s e l e c f i v i t yo ft h e e p o x i d a t i o n o u r s t u d i e sd e v e l o p e dan o v e lm e t h o df o r s y n t h e s i so ft h e s e o x i r a n e 一2 一p h o s p h o n a t e s f u r t h e r m o r e ，t h i st h e s i sr e p o r t e dt h eh i g h l ys t e r e o s e l e c t i v es y n t h e s i so f l r a n s a z i r i d i n e t h r o u g hr h 2 ( o a c ) 4c a t a l y z e d a z m d i n a t i o no f d i m e t h y l d i a z o p h o s p h o n a t e w i t h a r y l i m i n e s t h es t e r e o e h e m i s t r yo fp r o d u c t sw a s c h a r a c t e r i z e db a s e do nt h es i n g l ec r y s t a lx r a y a n a l y s i s t h er e a c t i o np a t h w a y i n v o l v e sy l i d ei n t e r m e d i a t ei ns i t ug e n e r a t e df r o md i a z o c o m p o u n dw i t ha i la r y l i m i n e ， w h i c hu n d e r g o e si n t r a m o l e c u l a rr i n gc l o s u r et og i v ea z i r i d i n e 一2 p h o s p h o n a t e i na d d i t i o n ，s e v e r a lr e a c t i o ns y s t e m so fm u l t i c o m p o n e n tc o n t a i n i n gd i m e t h y l d i a z o b e n z y l p h o s p h o n a t ew e r ee x p l o r e d ，b u tt h en o v e lt h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o nw a s u n a b l et ob ep e r f o r m e di nc o n d i t i o n su s e db e f o r e t h ee x p e r i m e n t sp r o v i d e ds o m e e v i d e n c e sf o rt h em e c h a n i s m so fa l d e h y d ee p o x i d a t i o n ，n hi n s e r t i o n a n d0 h i n s e r t i o na n db e n e f i t e d t ou si n t e n s i v e u n d e r s t a n d i n g t h e r e a c t i v i t y o f d i a z o b e n z y l p h o s p h o n a t e k e y w o r d s ：d i a z o p h o s p h o n a t e ，d i r h o d i u m ( i i ) c o m p l e x e s ，y l i d e ，e p o x i d a t i o n ， a z i r i d i n a f i o n ，m u l t i - c o m p o n e n tr e a c t i o n 四川大学博士学位论文 第一章文献综述 1 1 引言 重氮化合物是一类十分重要的有机原料，在有机合成领域具有广泛的应用。 其化学性质较不稳定，光、热、质子酸、路易斯酸及些金属单质、金属化合 物部可以使它分解，释放出氮气，在不同的条件下，形成高度活泼的自出卡宾、 或相对较稳定的金属卡宾中涮体【l i 。 i i i 金属卡宾的产生及其反应类型 自由卡宾具有高反应活性但选择性差，这大大限制了它的应用范围。金属 卡宾属于类卡宾的一种，即卡宾与金属配位的二价碳中间体；由于卡宾和金属 的配位使得其活性降低而提高了反应选择性。金属卡宾通常可以通过过渡金属 催化剂分解重氮化合物产生，为它的进步应用保证了来源。 s r 2 c = n l l n m 三一p r 2 n 1 + 图1 1 目前广泛公认的金属卡宾催化循环过程由d o y l e 教授提出【2 】，如图1 1 所示。 四川大学博士学住论丈 过渡金属催化剂先与重氮化合物进行亲电加成、失去一分子氮气，产生稳定的金 属卡宾1 ，1 瞬间和富电子的底物( 也可能是重氮化合物本身) 发生反应、重新生 成催化活性的金属催化剂m l n ，完成催化循环。 金属卡宾主要发生三类反应1 3 4 1 ：( 1 ) 加成反应，包括环丙烷化反应、环丙烯 化反应、芳基环加成反应：( 2 ) 插入反应，包括c - h 键、n i 键、s h 键、s i h 键、o h 键的插入反应：( 3 ) 形成叶立德及相应的反应。形成叶立德中间体后续 可能进行s t e v e n s 重排、2 ，3 - s i g m a t r o p i c 重排、偶极环加成反应和自身环合反应 ( 包括环氧化反应、氮杂环丙烷化反应) 口”。 叶立德( y l i d e ) 是指带有一对孤对电子的碳原子与一个杂原予( 如磷、硫、 氧、氮等) 组成的特别离子，一般杂原子带有难电荷、而碳原子带负电荷【5 1 。 y l i d e 通常分为稳定、半稳定和不稳定的三种。通过分解重氮化合物产生的金属 卡宾一般形成不稳定的或者半稳定的叶立德，不稳定叶立德的化学反应集中在 2 ，3 s i g m a 重排、s t e v e n s 重排等，这是早期的研究工作重点n 1 0 ；半稳定的叶 立德如盒属卡宾与羰基、亚胺等形成的叶立德主要进行偶极环加成反应或自身 环合反应，构建含氧、氮的三员或五员杂环化合物，近年来重氮化学研究的重 点和热点主要集中在此领域iz 1 “ 1 ，2 1 催化分解重氮化合物产生金属卡宾的常用催化剂 催化分解重氮化合物产生金属卡宾的常用催化剂主要为金属铜、铑及钌。 最早应用的铜催化剂是单质铜、硫酸铜，由于在有机熔剂中的溶解性差限制了 其发展；六十年代开发成功的可溶性铜催化剂如乙酰丙酮铜c u ( a e a e ) 2 1 5 1 、高活 睦f l 1 0 一 s 5 p - m e o p h p h 3 4 a 1 79 4 4 2 6 5 6 p - c p h p h 3 4 a 瑟 苫，hr q 一 | i茇 整n 四川大学博士学位论文 1 ，2 - 偶极结构的铵基叶立德、接着与亚胺进行亲核加成反应得到的，这是经铵 基叶立德中间体形成碳碳键的第一例报道。加大亚胺的用量有利于抑制与之 竞争的n h 键插入反应。该反应的高非对映选择性是由铵基叶立德与亚胺形成 环状过渡态的稳定性所决定的，在赤式结构的环状过渡态中存在芳香环之间兀一兀 键的次级作用使得过渡态能垒低、稳定性高。 表1 9 醋酸铑( i i ) 催化的苯基重氮乙酸甲酯与芳香胺、皿胺的三组分反应 n ， 旷 p h 八c o o c h l a r n h r 5 0 p - 0 2 n p h h c - - - - - n p h 2 9 r h 2 ( o a c ) 4 c h 2 c 1 2 r n a r + l p h 1 人c o o c h 5 t n 0 2 5 2 一一一一 i s o i t i c rr a t i oo f 5 1 e n t r y a rr t o t a ly i e l d ( ) 5 1 ：5 2 t h r e o ：e r y t h r o 1 c 6 h 5 h 9 2 2 8 ：7 2 1 2 8 8 2 p - f c 6 h 4 h8 7 3 0 ：7 0 9 ：9 1 3 p c i c 6 h n h8 4 1 8 ：8 2 9 9 1 4 p c f 3 c 6 h 4 h 8 2 8 ：9 2 7 ：9 3 5 p - n 0 2 c 6 h 4h8 2 4 ：9 61 5 ：8 5 6 m ，p - ( n 0 2 ) 2 c 6 h 3 h7 9 4 ：9 6 6 9 4 7 c 6 h 5c h ) 6 0 8 7 ：1 3 3 ：9 7 他们进一步系统探索了醋酸铑( i i ) 催化分解苯基重氮乙酸甲酯与芳香胺、 芳香醛的三组分反应，对铵基叶立德的碳碳键形成的概念进行了确证【43 1 。实验 发现：在有可能形成多种叶立德的反应体系中，铑金属卡宾优先与芳香胺形成 铵基叶立德，然后与醛发生类似a l d o l 反应，生成产物具有d 芳基p 羟基o 氨 四川大学博士学位论文 基酸的骨架结构的产物，此类氨基酸是多肽类抗生素药物的重要片断。由于不 同于亚胺的协同反应过程，铵基叶立德与芳香醛的反应是分步进行的，造成反 应的非对映选择性不是太理想( 产物苏式：赤式i = 3 0 ：7 0 - 、, 6 7 ：3 3 ) 。 c o o c h 3 + o c 凡 + c h o 8 a5 0 9 n 0 2 r h 2 ( 0 a c ) 4 面i 矿 r f f l u x ，1 h 9 0 d r = i 4 图1 1 2 苯基重氮乙酸甲酯、芳香胺、偶氮二甲酸酯在醋酸铑( i i ) 催化下，也成 功地经铵基叶立德中间体发生三组分反应、形成新的碳碳键，n - 1 4 键插入反应 完全被抑制【4 ”。 表1 1 0 醋酸铑( i i ) 催化的苯基重氮乙酸甲酯与芳香胺、亚胺的三组分反应 一啷西刊詈矿r 队嚣一o o 日e t 2 0 日川大学博士学位论文 胡文浩等首次对铑( i i ) 催化的苯基重氮乙酸甲酯、醇、芳香醛( 或亚胺) 的三组分反应进行了成功的探索，发现了一种金属卡宾与醇首先形成氧翁叶立 德中间体，然后该中间体对醛( 或亚胺) 进行亲核加成继而氢转移构建碳碳键 的新反应 4 5 1 ：此工作也为重要的有机和药物中间体c 【，3 - 二羟基羧酸及0 【羟基1 3 一 氨基羧酸的合成提供了便利的路线。 m 譬n ：+ 咖h m e o o c 8 i 星5 6a r 。p h ，p m ? ，l r a n s s t r y l 与 r l2 b n ，m e ，b u ，p m b ，h a c h 09 - r h l n 1 8 - 8 3 o a r l n r h - - c c o o m e h o r l 图1 1 3 r 2 c = n r 32 9 - r h l n 2 9 7 9 1 4 2 金属铜为催化剂 1 9 8 2 年h u i s g e n 等就报道了用单质铜或c u o t f 催化重氮丙二酸二甲酯、芳 香醛和缺电子烯烃分子问的三组分反耐46 1 ，其反应历程是：由重氮化合物和芳 香醛衍生的羰基叶立德与亲偶极试剂缺电子烯烃进行l ，3 偶极加成反应，生成 含有多取代呋喃环结构的产物，反应的立体选择性不高( 6 0 a ：6 0 b = 5 4 ：4 6 ) 。 n 2 c ( c 0 2 m e ) 2 + p h c 。2 c l _ _ l c o ，m e 5 跏 图1 1 4 劭h 1 , , , j o 仓x c 啦0 2 m m 。e m e 0 2 c c 0 2 m e 6 0 a h _ o v c 0 2 m e 孙7 l c 0 2 m e m e 0 2 d0 2 m e 眦皆 川如c 鳃 o o 一砌m 州锩 一 7 、7 5 a 协 r 0em 四川大学博士学位论文 c u ( o t f ) 2 或卤化铜盐催化下重氮乙酸乙酯与芳香亚胺在丙酮溶剂中发生三 组分反应、高产率生成l ，3 一嗯唑烷产物，这是丙酮作为亲偶极试剂与亚胺叶立 德加成反应的首例报道 4 7 】。 美国西北大学的s c h e i d t 课题小组系统研究了重氮乙酸乙酯、亚胺和丁炔二 酸甲酯d m a d 的分子问三组分反应【4 ，非对映选择性地合成了多个基团取代 的毗咯烷( 四氢化毗咯) 化台物。他们推测了主要产物2 ，5 反式毗咯烷生成的 机理，详细研究了溶剂效应、催化剂用量对三组分反应的影响，并且将三组分 反应扩展到一系列亚胺和不同反应活性的亲偶极试剂。 表1 11 重氮乙酸乙酯、亚胺和丁炔二酸甲酯分子问的三组分反应 一h i c u o t f r 2 + r ；岁一m a 。丽： 1 4 3 金属钌为催化剂 支志明等报道了金属钌卟啉催化重氮乙酸酯与芳香亚胺和缺电的烯烃( 或 d m a d ) 的三组分反应【4 9 】，首先系统地考察了不同的催化剂、重氮乙酸酯、催 四川大学博士学位论文 化剂用量、溶剂效应等因素的影响，得到优化的反应条件，进一步扩大了反应 底物的适应性，该三组分反应均高产率高非对映选择性地合成了官能化的反式 吡咯烷系化合物。他们推测反应过程是：首先由钌卟啉分解重氮化合物产生钌 金属卡宾、其与亚胺形成亚胺叶立德中间体，接着中间体被亲偶极试剂捕捉加 成：该过程不同于钌催化重氮化合物与亚胺的分子间两组分反应，两组分反应 中钌卟啉先与亚胺形成配合物、起活化亚胺的作用。 综上所述，过渡金属催化重氮化合物与醛、酮、亚胺的分子间环氧化反应、 氮杂环丙烷化反应及重氮化合物参与的分子间多组分反应取得了许多研究进 展，对影响反应化学选择性、立体选择性及产率的因素深入探讨并总结了些 规律，新反应体系不断出现；但是也明显存在不少问题有待解决，该研究领域 充满机遇和挑战。 1 反应底物适应性低、主要是芳香醛、芳香亚胺，而对脂肪醛或脂肪亚胺 则反应大多不能有效进行： 2 虽然有一例金属铜催化的对映选择性氮杂环丙烷化反应报道，但结果不 理想，高对映选择性的催化反应需要突破； 3 由于反应途径错综复杂，目前的研究水平距实现科学设计反应及实际应 用到有机合成的目标还很远。 1 4 课题的提出和设计 重氮乙酸酯系列化合物已得到系统深入的研究，报道的文献反复证明重氮 化合物中取代基团的不同将显著影响到其反应活性甚至可能改变反应途径。我 们设想将羧酸酯官能团替换为膦酸酯官能团，探索重氮膦酸酯与醛、酮、亚胺 的分子间反应或其参与的多组分反应，希望研究经叶立德中间体的新反应体系、 增加对电子因素控制金属卡宾反应等规律的认识和理解。许多含膦酸酯官能团 的三员杂环化合物和五员杂环化合物都具有生物活性【灿5 4 l ，它们又是合成羟基 膦酸酯或氨基膦酸酯等重要有机产品的原料1 55 ，5 6 】，利用重氮化学反应寻找发现 制备这类膦酸酯化合物的新路线极具潜力。沿着上述主要思路，我们拟开展以 下几个方面的研究工作。 四川太擘博士学位论文 1 首先研究金属铑或金属铜催化分解重氮膦酸酯与醛、酮的分子间反应， 考察各种因素对反应的影响，确定进行环氧化反应的最佳条件，扩展重氮化合 物和醛、酮的适用范围，取得对环氧化反应的化学选择性、立体选择性及有效 性的深刻认识，进行对映选择性环氧化反应的探索； 2 进步研究过渡金属催化重氮膦酸酯与亚胺的分子问氮杂环丙烷化反 应，对亚胺、醛、酮的反应活性和立体选择性比较，高收率高立体选择性地制 备合成一系列的氮杂环丙烷一2 一膦酸酯化合物； 3 在我们实验室工作的基础上，尝试重氮膦酸酯与其他底物进行三组分反 应，总结产物化学选择性和立体选择性的规律，发现新的反应体系。 四川大学博士学位论文 参考文献 【1 d o y l e ，m p c a t a l y t i cm e t h o d s f o rm e t a lc a r b e n et r a n s f o r m a t i o n s ，c h e m ，r e v 1 9 8 6 ，8 6 ， 9 1 9 2 】d o y l e ，m p ；m c k e r v e y , m 。a 。；y e ，丁m o d e r nc a t a l y t i cm e t h o d sf o ro r g a n i cs y n t h e s i sw i t h d i a z oc o m p o u n d s ，j o h nw i l e y s o n ，n e wy 0 r k ，1 9 9 8 3 】d o y l e ，m p ；f o r b e s ，d c r e c e n ta d v a n c e si na s y m m e t r i cc a t a l y t i cm e t a lc a r b e n e t r a n s f o r m a t i o n s ，c h e l n r e v 1 9 9 8 ，9 8 ，9 1 1 4 t a b e r ，d f ；r u c k l e ，r e c y c l o p e n t a n ec o n s t r u c t i o nb yr h 2 ( o a e ) 4 - m e d i a t e di n t r a m o l e c u l a r c hi n s e r t i o n ：s t e r i ca n de l e c t r o n i ce f f e c t s 一a m c h e m ，s o c ，1 9 8 6 1 0 8 , 7 6 8 6 ， 5 】p a d w a , a ；h o r n b u c k l e ，s fy l i d ef o r m a t i o n f r o mt h er e a c t i o no fc a r b e n e sa n d c a r h e a n i d sw i t hh e t e r o a t o ml o n ep a i r s c h e m r e u1 9 9 1 ，9 1 ，2 6 3 6 】l i ，a 一h ；d a i ，l - x ；a g g a r w a l ，vk a s y m m e t r i cy l i d er e a c t i o n s ：e p o x i d a t i o n ， c y c l o p r o p a n a l i o n ，a z i r i d i n a t i o n ，o l e f i n a t i o n ，a n dr e a r r a n g e m e n t c h e m r e u1 9 9 7 ，9 7 , 2 3 4 1 7 o l i i s ，wd ，；r o y , m ；s u t h e r l a n d ，i o t h em e c h a n i s mo ft h es t e v e n sr e a r r a a n a g e m e n t c h e ms o c ，c h e m c o m m u n 1 9 7 5 ，5 4 3 【8 】w e s t ，rg ；n a i d u ，b n p i p e r d i n e s v i aa m m o n i u my l i d e 【l ，2 】一s h i f t ：ac o n c i s e ， e n a n t i o s e l e c t i v er o u t et os u b s t i t u t e dt e r a h y d r o f u r a n o n e s ，o r g c h e m 1 9 9 2 5 7 , 3 4 7 9 9 】p i r r u n g ，m ，c ；b r o w n ，w1 ；r e g e ，s ；l a u g h t o n ，pt o t a ls y n t h e s i so f ( + ) - g r i s e o f u l v i n j a mc h e m s o c 1 9 9 1 ，1 1 3 ，8 5 6 i 1 0 c l a r k ，j s ；h o d g s o n ，p b a ne n a n t i o s