（有机化学专业论文）基于数据库的取代基选择分子设计.pdf

ab s t r a c t t h e a v a l p a c k a g e d e v e l o p e d i n o u r l a b i s a v i r t u a l c o m b in a t o r i a l e n u m e r a t o r t h a t g e n e r a t e s l i b r a r i e s a t v a r i o u s s c a l e s b y a l t e r i n g s u b s t i t u e n t s o n g i v e n s k e l e t o n s . h o w e v e r , t h e f o l lo w in g s t e p o f v ir tu a l s c r e e n i n g t u rn s t o b e a v e ry c h a l l e n g i n g t a s k b e c a u s e t h e c o n v e n t io n a l a p p r o a c h e s s u c h a s d o c k i n g c a n n o t b e a p p l i e d e f f i c i e n t l y f o r l a r g e s c a l e a n d d i v e r s e li b r a r ie s o f li g a n d s , a s t h e y b a s e d a r e t i m e - c o n s u m i n g c o m p u t a t i o n a l a l g o r it h m s . i f t h e s u b s t it u e n t s t o t h e s k e l e t o n c o u l d b e p u r p o s iv e l y s e l e c t e d a h e a d o f t h e e n u m e r a t i o n , b o t h t h e s c a l e a n d o f t h e q u a li t y o f t h e e n u m e r a t e d l i b r a r y w o u l d b e m u c h m o r e s u i t a b l e f o r f u rt h e r s t u d ie s . f o r i n s t a n c e , t h e d e r i v e d s t r u c t u r e s fr o m t h e li b r a ry w o u l d p r o b a b l y i n t e r a c t w i t h t h e r e c e p t o r s in b e t t e r w a y s . p r o t e i n s a r e t h e m a i n r e c e p t o r s f o r li g a n d s o f d r u g m o l e c u l e s . i n p d b , t h e r e a r e o v e r 4 0 ,0 0 0 p r o t e i n c r y s t a ll i n e s t r u c t u r e s d e p o s i t e d . a m o n g t h a t , m o r e t h a n 3 0 , 0 0 0 a r e p r o t e i n - l i g a n d c o m p l e x e s . t h e s t r u c t u r e s o f t h e li g a n d s a r e a b o u t 7 , 0 0 0 a s i d e fr o m w a t e r . i n f o r m a t io n b e h i n d t h e i n t e r a c t i o n s b e t w e e n p r o t e i n s a n d l i g a n d s , e s p e c i a l l y fr o m t h e d ir e c t l y i n t e r a c t e d s u b s t it u e n t s fr o m li g a n d s a n d t h e r e s id u e fr o m p r o t e i n s , is v e ry u s e f u l f o r d r u g d i s c o v e ry s t u d i e s . h e r e , a n e w m e t h o d i s p r o m p t e d b a s e d o n s t a t i s t i c a l i n f o r m a t i o n i n s t e a d o f c o n v e n t io n a l c o m p u t a t i o n . s s d i , s h o rt n a m e f o r s u b s t i t u e n t s s e le c t i o n b y d a t a b a s e i n f o r m a t i o n , is t r y i n g t o h e l p s e l e c t b e t t e r s u b s t i t u e n t s f o r g iv e n s k e l e t o n s . t h e r e a r e s e v e r a l d a t a b a s e s s u c h a s ms ds i t e d e r i v e d fr o m p db a r e a c c e s s i b l e a n d a v a i l a b l e f o r s t a t i s t i c s i n o r d e r t o f i n d o u t w h a t k i n d s o f s u b s t i t u e n t s a p p e a r m o r e fr e q u e n t l y t o i n t e r a c t w i t h g i v e n r e s i d u e s . c e rt a i n ly , i t is a ls o a v a i l a b l e t o 由t h is i n r e v e r s e . t h e h i g h e r t h e fr e q u e n c y , t h e h i g h e r t h e p o s s ib il i t y t h e s p e c i f i c s u b s t i t u e n t s i n t e r a c t s w i t h t h e g i v e n r e s i d u e s b e t t e r . t h e r e f o r e , s s d i a n s w e r s t h e q u e s t io n i n t h e m a n n e r o f i n f o r ma t i c s o n h o w t o s e l e c t t h e s u b s t i t u e n t s . mo r e o v e r , s s d i i s fl e x i b l e a s a w o r k i n g d i a g r a m o t h e r t h a n a c h e c k i n g li s t . n o t o n l y c a n it s p l i t s g i v e n l i g a n d s t o d e t e r m i n e p o s s i b l e s u b s t i t u e n t s , b u t a l s o c a n it a c c e p t u s e r - d e f in e d s u b s t i t u e n t s . a n e x a m p l e is d e m o n s t r a t e d b y a p p l y i n g s s d i t o s a q u i n a v 玩a n h i v - 1 p r o t e a s e , a s a s e e d f o r d e t e r m i n i n g s u b s t it u e n t s , a n d t h e n u s i n g t h e i n f o r m a t io n d a t a o n t h e s e s u b s t i t u e n t s t o c o m p a r 吨 t h e i r a p p e a r a n c e i n 6 k n o w n li g a n d s f o r p p a r y . s s d i is d e v e lo p e d u s i n g c / c + + , p e r l a n d m y s q l o n t h e l i n u x p l a t f o r m . k e y w o r d s : v ir t u a l c o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r y ; s u b s t it u e n t ; r e s i d u e ; f r e q u e n c y ; i n t e r a c t i o n 第一章前言 第一章 前言 第一节 药物发现发展的历史和展望 药物发现的历史大体上分为天然药物发现，化学药物发展和药物分子设计 三个主要时 期(11 . 前两个 阶段属于 传统的 药 物 研究， 缺乏具 体的 理论 指导， 完 全 是靠实验或者是依靠人们偶然地发现，筛选药物，有很大的盲目 性。药物学家 梦想着能像设计建筑物那样来理性而合理地 “ 设计”药物，使药物设计能向着 有的放矢的方向 进行。随之计算机技术的发展和生物技术的成熟， 近十几年的 药物设计主要是“ 药物分子合理设计” 形成期， 经历了“ 药物定量设计期” 、 “ 药 物分子模拟设计i 期”一一分子结构模拟、 “ 药物分子模拟设计i ( i 期”一一药物 一靶相互作用模拟、 “ 药物分子模拟设计 i i i 期”一一药物吸收、分布、代谢、 消 除 和 毒 性 12 1 ( a b s o r p t io n , d is t ri b u t io n , m e t a b o li s m , e li m in a t io n a n d t o x ic it y , a d m e t ) 模拟四 个阶段。 近5 0 年， 化学信息学、生物信息学、结构生物学、 和结构蛋白学的研究有 了突破性进展，信息技术的革命性发展为生命科学的研究注入了 动力，同时生 命科学的 要求也促使信息技术有了更快的发展。 2 0 0 0 年6 月2 6日 ， 人类基因组 “ 工作框架图”绘制完成就是计算机技术和生命科学技术的完美结合。近年来 针对药物体内生物运转与代谢的生物学过程，进行了大量的药物分子计算机模 拟设计的研究，建立了一系列药物吸收、分布、代谢、消除和毒性模拟设计与 预测的方法和软件， 逐步建立起模拟药物分子在生物体整个过程的药物设计体 系，使药物分子设计更具针对性。随着结构蛋白组学的大发展和测试技术的发 展，许多与疾病相关的靶标被确认和分离出来，并得到了其三维结构乃至药物 与靶标复合物的三维结构，使药物学家能够更好的分析药物和靶标分子的实际 作用 情况， 为药 物分子的 模拟 设计奠定了 基 础。 如4 一 肌基n e u 5 a c 2 e n ( g g 1 6 7 , r e l e n z a )是抗a型感冒 病毒药物，该化合物有很强的抗感冒 病毒能力， 克服了 以 往抗感冒 病毒药物的 耐药性缺陷具有很好的市场前景。它是由v o n i t z s t e i n i3 1 等以 神经氨酸酶作为靶标，以 氨为探针分子， 用g r i d 4 程序搜寻神经氨酸酶结 第一章前言 合位点，发现用肌基取代抑制剂n c u 5 a c 2 e n 的4 - 轻基， 有利于活性的提高而发 现的。 2 1世纪是生命科学取得重大突破的时 代，药物设计这门 学科现己成为以生 命科学为主，以化学和信息学为辅的交叉学科。以前的药物多数是凭经验和运 气设计发现的，通常是先发现新药后研究其作用机制和作用靶点，再对其进行 优化设计。而现在的药物很多是基于药物作用的靶点设计出来的，因此必须首 先确认疾病相关的基因和靶点，再进行新药设计研究。 从蛋白 质到先导化合物， 再对先导化合物进行优化和评估是一个循环反复，螺旋上升的过程。目前，已 知的靶标分子有大约 5 0 0个，随着人类基因 组计划的 完成， 保守估计可用药物 靶标大概有5 ,0 0 0 个， 为目 前的1 0 倍 1 。 如果能 够充分 利用 和挖掘 这些靶标， 针对这些靶标进行开发，就可以研制出更多的药物，更好的造福人类。同时， 这些药物靶标也将会促进科研机构和药物公司加大资金投入，药物研究很快将 会出现 “ 第二次革命” ， 一个天然药物大发现， 合成药物大提高，药物设计大发 展的鼎盛时代即将到来。 第二节 中国药物设计的发展 在当今发现新药越来越困难的情况下，因为现代制药技术的应用，使世界 每年首次上市的新药仍然能 够保持在4 0 - 5 0 个 左右， 其中日 本约占1 / 3 ，美国约 占1 / 3 ，欧洲约占1 / 3 . 我国虽然在实施了诸如药品专利和行政保护等政策后，重视与加强了创新 药物的 研制， 但力度太小， 投入太少， 短期内 难以见到成效。 上世纪9 0 年代上 市的 药物仅有2 个， 所占 比 重极低 间 。 当 前， 我国 的药 物研究面临 着十 分严峻地 考验，缺乏自己独立的知识产权，绝大部分药物都是仿制产品，产品的附加值 很低。产品附加值低造成医药企业的研发投入也很少，这就反过来导致具有自 主知 识产权的 药 物很少， 形成 恶性循环 7 . 8 1 从新药开发方法上来说，目 前，我国密切注视国际上新药研究开发的新近 展， 积极吸收先进的技术和方法。中科院上海药物所的陈凯先院士，蒋华良 教 授领导的计算机辅助药物设计课题组在药物设计方面居于国内 领先的地位，做 出了很多有影响力的成果。在新药的开发上，这几年也取得了一些进展。如上 第一章前言 海药物所的朱大元教授等人开发的抗早老性痴呆新药 z t 1 ，就有望登陆欧洲市 场19 1 . 第三节 当前药物设计的主要方法 药物设计方法有传统的“ 药物经验设计法”和现代的“ 计算机辅助分子设 计法” 。传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲 目 性和偶 然性， 一 般平均要筛 选 1 0 , 0 0 0 种 化合物以 上 才能 得到一 种新药 h l ， 因 此开发效率很低，很难迅速得到合适的 新药。而现代药物的开发主要经过以 下 的几个阶段:( 1 )选择具有潜在药物活性的分子;( 2 )合成该药物分子; 5 0 0 5 0 0 f 2 0 0 2 0 0 f 1 0 0 1 仪卜地 5 0 印 凡 2 0 2 0 f ?1 0 1 0 f 3 , 0 4 6 表2 .3出现次数前7 0的碎片 n o f i n g e r p r i n t 节- 1 26 00 000 1 6 00 0001 6 60 .3 8 1 0 7 9 .决 岌 1 3 9 4( 1 8 . 8%) h o ，了 护 声 /o h ph 9 8 5 ( 1 3 . 3%) 747078059 曰曰曰日0 7 0030 01 0 2 1 00 3200 5 0 . 2 9 4 61 01 0 000 3 00011 004 0 . 1 8 3 8 9 3 ( 1 2%) 第二章 系统的构建 n o f in g e r p r i n t 8 202 000 0 4 1 00 21 00 5 0 . 2 9 6 叭 me s p e r c e n 妞 半 8 8 0 7 7 9 ( 1 0 . 5%) 82000000 00000004 0么) 9 h 3 c -c h 3 7 4 2( 8 . 2 5%) 1 0212000 6 01 003300 60 . 4 5 6 4 7 7( 6 . 2% a ) l361 64 61110000 7 1 0112004 0 . 1 9 2 4 7 4 4 5 0 ( 6 . 0 6%) n h 2 6255 33 1 1 300000 00 000 000 50 . 3 5 3 71100000 00012004 0 . 2 1 3 9 8( 4 . 8 7 %) n h 2 3 7 7( 4 . 7 8%) 1 5403000 1 0 00003215 60 . 9 6 1 3 7 3 3 6 6 ( 4 . 9 3 % a ) 1 5550000 1 1 1 00 0033 2 970 . 7 4 1 3 0 0 2 9 3 ( 3 . 9 4%) 2 0 第二章 系统的构建 n o f i n g e r p r i n t s t r u c t u re t i me shr c e n t a 半 1 4402000 1 2 000 021 1 5 60 . 6 9 4 2 6 8 2 6 8 ( 3 . 6 1 %) 1 36 01 000 1 3 600 011 1 6 70 . 5 0 8 2 6 3 2 4 3 ( 3 . 2 7%) 30010000 1 4 00 01 20 03 0 . 0 8 2 2 /。 ( 2 . 8 3%) 9 21 1 0000 1 5 1011 2005 0 . 3 2 8 2 1 0 2 1 0 1 9 1 1 8 4( 2 . 4 8%) 1 7 6 ( 2 3 7%) ( 2 . 2 5%) 675830 ，二月ij.1 8872 1 9 5 04 000 1 6 0000431 6 71 . 2 8 1 7 肠36 ，1，几 1 8 7 201 00 00 1 001 0004 0 . 1 8 9 71 2 000 00 1 001 3005 0 . 2 3 3 ， zn / / 、 、 n ， 2 ( 2 . 1 3%) 1 86 0 0000 1 9 00000016 60 . 8 1 2 ( 1 . 7 5%) 2 1 第二章 系统的构建 n o f i n g e r p r i n t t i me s p e r c e n t a g e 1 1 51 0 00 0 2 0 6 00 01 01 6 60 . 3 5 4 1 2 7 1 2 2 ( 1 . 6 4 %) 011111111 600 301 00 2 1 20032004 0 . 2 1 7 h s o h 1 0 8 ( 1 . 4 5%) 1 27 00 000 2 2 60000016 60. 3 6 5 1 1 9 ( 1 . 6%) 2624 1 81 00000 2 3 01 1 00000 21 080 . 7 1 1 2 2 1 1 1 ( 1 . 4 9%) hn 1 5522000 2 4 62002216 70 . 7 4 6 1 1 9 1 1 8 ( 1 . 5 9%) 6002001 0 2 5 1 0021 004 0 . 1 7 1 1 5 1 0 7 ( 1 . 4 4%) 2 2 第二章 系统的构建 n o f i n g e r p r i n t 1 5 me s o 1 65 51 000 2 6 1 01 00 34 2 980 . 8 8 3 hn 1 1 4 1 1 1 ( 1 . 4 9%) h 2 n h nh 9201 0000 2 7 00 01 1 005 0 . 3 2 2 oh 1 1 1 1 0 8 ( 1 .4 5%) 0902 曰.几j.二 1 24 22 000 2 8 62 00 2216 60 . 5 6 2 1 0 9 ( 1 . 4 7%) 1 2600000 2 9 60000016 60 . 4 7 7 1 0 1 ( 1 . 3 6%) 93000000 3 0 10000005 0. 2 4 3 洲 夕 1 0 2 9 5 ( l 2 8% a ) 1 6810000 3 1 1 0000012 970 . 6 5 3 1 0 1 9 7 ( 1 . 3 1 %) 3 2 61 0001 0 0 00001004 0 . 1 1 8 1 0210000 000011 00 50 . 3 4 3 - - sh9 5 9 2 ( 1 . 2 4%) 3 3 h /n 9 2 9 0 ( 1 . 2 1%) 2 3 第二章系统的构建 1 5702000 3 4 61 002116 90 . 6 5 1 8 9 8 7 ( 1 . 1 7%) 1 44 00000 3 5 00000000 50 . 5 2 3 8 5 8 2 ( 1 . 1%) 1 57 20000 3 6 1 000011 2 970 . 6 2 1 8 4 6 6 ( 0 . 8 8 8%) 12洲.2 811 00000 3 7 00003004 0 . 2 7 4 -n h 2 8 4 7 7 ( 1 . 0 4%) 3 8 401 00000 00013003 0 . 0 9 8 2 h e n / h ! 8 3 8 3 ( 1 . 1 2%) 3 9 41010000 10010003 0 . 0 7 9 6 o 。火、 8 2 8 1 ( 1 . 0 9%) 31010000 4 0 1 0010003 0 . 0 4 8 5 8 2 8 2 ( 1 . 1%) h 2 n hn 1 3431000 4 1 61 00231 6 70 . 6 0 9 8 1 8 1 ( 1 . 0 9% a ) 2 4 第二章 系统的构建 n o f i n g e r p r i n t s t r u c t u ret i me s p e r c e n t a g e 1 7 51 0000 4 2 00001116 60 . 7 9 8 7 9 7 8 ( 1 刀 5%) 7 01 201 0 0 4 3 20033004 0.2 5 n h , 7 8 7 8 ( 1 . 0 5%) 。115-”。 40010000 4 4 00013003 0 . 1 3 8 h 3 0 7 8 3 1 ( 0 . 4 1 7%) 1 1 3 02000 4 5 01 0021 00 6 0 . 4 5 4 6 9 6 9 ( 0 . 9 2 9%) h o r n 尹 1 461 2000 4 6 61 002016 70 . 5 4 2 6 8 6 7 ( 0 . 9 0 2%) 30100000 4 7 0001 2003 0 . 0 5 7 5 6 8 6 8 ( 0 . 9 1 5%) 1 5700000 4 8 60000016 70 . 5 4 3 6 6 6 4 ( 0 . 8 6 1 %) 2 5 第二章 系统的构建 n o f i n g e r p r i n t s t r u c t u re 节 n t s p e r c e n 臼g e 62000000 4 9 10000004 0 . 1 2 3 6 5 6 4 ( 。8 6 1%) 711 200 00 5 0 1 01 22005 0. 2 7 8 6 4 6 4 ( 0 . 8 6 1%) 1 431 0000 5 1 000001 00 50 . 5 9 4 n / 6 1 5 9 ( 0 . 7 9 4%) 1 240000 0 5 2 01 0 000 00 50 . 3 8 8 6 1 5 8 ( 0 . 7 8 1%) 1 3540000 5 3 1 000031 2 9 70 . 5 5 7 5 7 5 7 ( 0 . 7 6 7%) 93200005 5 4 000111 55 0 . 3 1 5 7 5 7 ( 0 . 7 6 7%) 1 5611 000 5 5 6 000 211 6 70 . 6 5 3 5 7 5 7 ( 0 . 7 6 7%) 81200000 5 6 10004005 0 . 2 9 6 h n h 2 _/1 t n一 4 9 ( 0 . 6 5 9%) 2 6 第二章 系统的 构建 n o f ing e r p r i n t s t r u c t u r e t i m e s p e rce n t a g e 92 030 000 5 7 1 0 032 006 0 . 4 2 4 9 4 6 ( 0 . 6 1 9%) 。115-“。 50 0201 00 5 8 20 022 003 0 . 1 1 7 4 6 4 6 ( 0 . 6 1 9% x ) 1 28 00000 5 9 60000016 60 . 3 4 8 4 5 4 5 ( 0 . 6 0 6%) 1 4610000 印60000216 70 . 5 4 5 4 4 4 2 ( 0 . 5 6 5%) 1 8503000 6 1 00003216 71 . 0 9 4 3 4 1 ( 0 . 5 5 2%) 1 2600000 6 2 6000001 6 60 . 3 6 6 4 2 4 1 ( 0 . 5 5 2%) 9211 0000 6 3 1 0111 005 0 . 3 2 4 1 4 0 ( 0 . 5 3 8% x ) 2 7 第二章系统的构建 n o f i n g e r p r i n t 940001 05 码000001 55 0 . 2 3 1 s t r u c t ureti me s p e r c e n t 吸 e 4 1 4 0 ( 0 . 5 3 8%) 6002 0000 6 5 00022005 0 . 2 2 1 3 8 3 8 ( 0 . 5 1 1%) h o b /o h 3 6 3 5 ( 0 . 4 7 1%) ph二0 6003001 0 6 6 1 0031004 0 . 2 1 1 o 1 4541000 6 7 1 01 00 322 970 . 6 8 5 nh hn 3 5 3 5 ( 0 . 4 7 1 %) nh 8121 0000 6 8 1 021 4005 0 . 3 3 1 3 4 3 3 ( 0 . 4 4 4%) 1 0420000 6 9 60002016 60 . 3 2 8 3 4 3 4 ( 0 . 4 5 8%) 1 9 611 000 7 0 01 011016 70 . 9 6 2 3 3 3 3 ( 0 . 4 4 4%) 2 8 第二章系统的构建 第三节 g ma子结构匹配 2 . 3 . 1 化学结构在计算机中的存储 为了使计算机能够处理化学结构，众多化学结构计算机编码方法被发展起 来了。 这些化学结结构编码方法大体上分为两类(6 6 1 :一个是指其拓扑结构 ( t o p o lo g ic s t r u c t u r e ) ， 另 一 个是 指分 子的 几 何 结 构 g e o m e t r ic s t r u c t u r e ) . 拓扑 结构表示的是分子内 原子之间的通过化学键建立的连接关系以 及它们的空间 位 置。 拓扑结构的研究对于利用计算机进行谱图 解析、 建立构效关系、设计合成 路线和功能分子等是非常重要的。分子的几何结构一般可以通过直角坐标、晶 体坐标和分子内坐标来表示， 往往是采用x射线或者中子衍射的方法得到分子 的三维结构，能够准确地得到原子的种类和位置。 分子结构 ( 拓扑结构)在计算机内部的存储和表达方法最常用的有两类: 线性表示法和联接表表示法: 线性表示法 ( l i n e a r n o t a t io n , l n ) 法是由 字母和数字按章一定的规则组成 一串符号来代表分子的拓扑结构，比较有代表性的有:碎片码 ( wi s w e s s e r l in e a r n o t a t io n , w l n ) 16 71 . s m i l e s( s im p l ifi e d m o l e c u la r i n p u t l in e e n t r y s e p c i fi c a t io n ) 编码法 16 8 . 6 9 1 。 如 表2 .4 : 表2 .4 wl n和s m n . e 表示法举例 联接表 ( c o n n e c t io n t a b l e , c t ) 是m o o r e s 7 0 在1 9 5 1 年首次提出的， 广泛 的 用在许多计 算机辅助 有机合成( c o m p u t e r a s s is t e d o r g a n i c s y n t h e s i s , c a o s ) 系统中， 如l h a s a ( 1 a 2 1 . 联接表的 基本形式是对分子中的每个原子 ( 包括原子 的各种属性，如电 荷) 和每个化学键都设置一 项记录。 分子中除氢外的每一个 原子都有一个原子表项。一个原子表项包括原子类型，邻接原子及连接键的类 型。同样在分子中的每一个键也有一个键表项，包括对此键的标识 ( 键的编号， 类型，以及键所连的原子编号) 。常见的部分联接表文件类型如表2 .5 所示: 第二章 系统的构建 表2 . 5部分常用联接表文件类型 e x t e n s i o n f i l e t y p e s o f t w a re旧a t a b a s e mo i ( mo l e c u l e ) s k c ( s k e t c h ) c i f ( c r y s t a l l o g r a p h ic i n f o r m a t i o n f i le ) p d b ( p r o t e i n d a t a b ank ) mo u( mo i . e c u l e 2 ) ge n e r al i s i s / d r a w c a m b r i d g e s t r u ct u r a l d a t a b a s e b r o o k h a v e n p r o t e i n da t a b a n k t r i p o s / s y b y l text既如翻text 分 子联接表可以 用图 ( g r a p h ) 的 形 式表达， 把原 子看作图的 节点，原子之 间的键看作图的边。图在计算机中的储存方式主要有两种:邻接矩阵和邻接表 方法。 邻接矩阵将图的结构以nx n的矩阵表达， n代表的是分子中原子的数目 ， 每个矩阵存储的是图中两个节点之间的连接关系。与邻接矩阵不同，邻接表使 用嵌套的线性链表来存储节点的邻接边。因为有机分子中每个原子的 邻接度一 般小于5 ， 如果用邻接矩阵来表示分子结构， 将导致高度稀疏的对称矩阵， 因此， 本系统选用的是存储方式是邻接表。 本系统在数据库和文件中的存储采用的 联接表法， 具体应用到了m o l . p d b 等文件格式， 在 c语言程序中，当 把化学结构读入内 存以对之进行操作时，程 序采用链表的方式表达分子结构。 表2 . 6 分子联接表表示示例 u n t i tl e d. - ch自 口dre v0 511 0 7233 52 1 ) 70 0 0 0 0 0 0 09 9 9 v20 0 0 - 0. 3 5 7 2 0. 6 1 8 8 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -0. 3572 - 0. 2 0 6 2 -0. 61 88 0. 000 0 c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0. 35720. 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -1. 071 7-0. 618 80. 0000 c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 -1. 7862-0. 20 620. 0000 c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1. 071 7-0一 2 0620. 00 0 0 c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1. 7 86 2- 0. 61 8 80. 0 00 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 00 0 1 2 2 00 0 2 3 1 00 0 21 00 0 3 0 第二章系统的构建 4 5 1 0 0 0 3 6 1 0 0 0 6 7 1 0 0 0 翻e nd 4 6 2 0 5 7 2 0 6日1 0 7，1 0 日9 1 0 材e臼d 再如: 联接表 ( yo l 2 ) m o l e c u l e a a ti tl a d. mo 1 2 7 7 0 0 0 5 创几 毛l 口 几名teiger e n e r g y . 0 ligligligligligliglig 立111111 e a t o n 1 c- 1 . 0 7 1 7 2 c -1. 071 7 3 m - 0. 3 5 7 2 4 c 0. 3 5 7 2 5 c0. 3 5 7 2 c- 0. 3 5 7 2 7 c 1. 0 717 0. 41 25 0. 0 00 0 c. 口 r - 0. 412 5 0. 0 000 c. - - 0. 82 50 0. 0 000 m. a r -0. 41 25 0. 0 00 0 c. a r 0. 41 25 0. 0 0 00 c. a r 0. 82 5 0 0. 0 0 00 c. a r 0. 82 5 0 0. 00 00 c. 3 0. 0 2 0 4 0. 0 9 8 9 - 0. 2 4 2 6 0. 0 9 4 6 -0. 0 027 - 0. 00 11 0. 03 2 7 . 邻接度 ( q g ) 第二章系统的 构建 子结构匹 配 算 法大致 可以 分为 三类 17 4 1 : 回 溯法( b a c k - t r a c k i n g ) , 1 9 5 7 年 提 出 的r a y a n d k i r s h 算 法 7 5 1 、 划 分 一 松 弛 法( p a rt it io n in g a n d r e l a x a t io n ) ， 如1 9 6 5 提 出 的s u s s e n g u t h 算 法 7 6 1和 筛 分 法( s c r e e n in g ) t l e 本系统采用的g m a算法就是用的回溯法， 回溯法减少了匹配的盲目 性， 从 而也大大降低了最坏情况的发生。其在数学上是完善的，只要算法足够强，总 能给出正确的结果。 基本思想是: 首先任意选择提问图 ( q g ， 含m个节点)中 的 一个点q 1 作初始点， 在目 标图( t g ， 含n 个节点， n m ) 中寻找 其匹 配点t 1 若 成 功， 则 在t i 的 邻 接点( t 2 , t 3 . ) 中 寻 找q 1 邻 接 点( 够、 够. ) 的 匹 配 点 ， 否则另外选取一个点作为初始点。匹配成功后， 算法沿着匹配点的邻接点继续 进行;每当匹配不成功时， 算法都将回 溯到上一个匹配成功的点，尝试另外的 邻接点 对， 若所有的 邻接点都已 尝试， 则 继续回 溯， 如果 最后回 溯到 初始点q 1 而q 1 的 所有邻接点 都已 尝 试， 则选取其他q g节点 作初 始点 启动算法， 如果 此 时所有q g节点都己 作过初始点， 则算法结束标明q g与t g不匹配。 反之， 如 果在这个查找过程中q g的 所有节点都已 经找到匹配点， 则标明q g与t g全结 构匹配 ( 若m =n )或子结构匹配 ( 若m n ) o 2 .3 .2 .2 g m a算法介绍 g m a算法是1 9 8 9 年由 徐峻提出的一种以 提问图结 构信息为指导的基于联 接表的回 溯算法5 7 1 。 在本系统的 实现中 稍 有不同， 采用的 是 递归的 方 法。 该算法包括两个步骤: 第一步:深度优先遍历提问图q g ，得到提问图的偏序集p o s . 第二步:以 提问图的p o s 为指导， 在目 标图t g上行走，若行走成功，则 两图是全匹配或子结构匹配，并输出相互匹配的点对，但是还要继续行走，以 确定剩余分子结构中是否还包括查询子结构。 因为g m a算法仅在一开始访问一次q g获得p o s ，以后便用p o s 为指导 在t g上行走， 不再与q g打交道， 因此特别适合于大型结构数据库的 搜索。 也 因为这个原因，在设计时并没有把三个函数整合为一个，以得到更好的性能。 在具体的实现中， 首先进行深度优先遍历提问图q g ， 得到提问图的偏序集 p o s 。文献中p o s的 信息记录是以 点即原子为单元，但是考虑到点 可以 连接不 定数量的 边，而边固定有两个点， 所以 实现中 选择键作为单元，具体有键的编 号、键的类型、键所连原子的编号等信息。然后以提问图的p o s为指导，在目 第二章系统的构建 标图t g上行走， 若行走成功， 则两图是全匹配或子结构匹配， 并输出 相互匹配 的点对。 2 . 3 . 2 . 3 g ma算法设计 g m a算法是 本实验室以 前根据文献15 7 1 开 发的n k m o l s d k 17 3 1 ( s o ft w a r e d e v e lo p m e n t k it ) 的 一 个 模 块， 在 本系统中 对 其 进 行了 部 分 改 进， 增 加了 查 询 分 子和目 标分子的相匹配的原子对信息。并且能对目 标分子进行二次搜索，当目 标分子中含有两个或者多个匹配分子时， 所有匹配部分都可以搜索到，并能提 供与查询分子对应的原子对信息。 如图2 .5 所示: 苯酚作为查询分子， 可以在目 标分子中找到两个吠喃分子，并且得到对应关系: p h e n o lzi w o h ， / ，义 尧 、 5 0 3 , , , c / 邻 c 1 3 = c 1 2 11 _ 、 1、 了 c 7 c 8c 2 c 14 - , , _ 1/ c 11 ” ” 飞 石c 1 5 c o - c 1 0 2 , ,洲 尹声 4 p h e n o l zt w 1 c2 c1 2 c13c8c9cl0clloll clc14c5c4c303 图2 . 5苯酚分子和配体z i w的对应关系 第二章 系统的构建 2 . 3 .2 .4数据结构设计 t y p e d e f s t ruc t t a g n k g m a p o s i n f o ( i n t n a t o m i c n u m ; / / t h e a t o m i c n u m . - 9 9 9 m e a n s a n y a t o m i n t n f r o m; / / t h e a t o ms n e w i d f r o m w i n 由t h e p o s v i s i t e d i n t n t o ; / / t h e a t o ms n e w i d t o w h i c h t h e p o s w i l l v i s i t i n t n n e i g h b o r ; / / t h e n u mb e r o f t h e n e ig h b o r a t o m s e