（有机化学专业论文）水介质中铜催化的sonogashira反应的研究.pdf

j 中山大学硕十学位论文 水介质中铜催化的s o n o g a s h if a 反应的研究 专业：有机化学 硕七：翁江 导师；万一千副教授 摘要 本文研究了微波辅助和常规条件下水相体系中取代碘苯和溴苯与炔烃( 芳香 炔烃和脂肪炔烃) 之间的s o n o g a s h i r a 反应本文使用了一种价廉易得的催化体 系c u l p p h 。在聚乙二醇( p e g ) 和水混合溶剂中实现了s o n o g a s h i r a 反应，显示 出一定的优点。 以对甲基碘苯与苯乙炔的反应为模型反应，我们对各种反应条件对反应的 影响进行了进一步的优化，并得到了最优化反应条件：c u i ( 1 0 m o l ) 为催化剂， p p h 3 ( 2 0 m 0 1 ) 为配体，碳酸钾( 2 e q u i v ) 为碱，水聚乙二醇- 6 0 0 ( 质量比3 ： 1 ) 作溶剂，微波照射( m w ) 时间为2 0 分钟，温度为1 2 0 c 。使用该条件，对带 有不同取代基的碘苯和炔烃( 包括苯乙炔和1 一庚炔) 的反应进行研究。结果显 示，对于大多数反应底物都能得到较高的产率。此外，在其他条件不变的情况下， 采用普通油浴加热、回流2 4 个小时，也能得到较为满意的结果。本文还研究了 该催化体系在p e g 中的循环使用，结果显示重复使用至少3 次仍具有较好的催化 活性。本文在微波辅助条件下合成了十多种炔烃化合物，在常规条件下合成了五 种化合物，所得到的所有化合物的结构都通过了核磁共振( 1 h n m r ) ：f i 质谱( e l 源) 测试，并与文献报道相符合。 + r 5 r = o - m e 。p - m e ，m e o ， x - b ：i n 0 2 c n 能 x = b l 一 关键词：s o n o g a s h i r a 反应， c u l ，p p h 3 ，k 2 c 0 3 p e g ，h 2 0 m wo r m f l u x 胪r r 。_ p h ，n c 5 h 7 ， c u l p p h 3 ，微波，水，聚乙二醇 中山大学硕士学位论文 c o p p e rc a t a l y 7 z e ds o n o g a s h i r a r e a c t i o n si na q u e o u s m e d i a m a j o r ：o r g a n i c n a m e ：w e n g ， s u p e r v i s o r ：p r o f c h e m i s t r y j i a n g w a n ，y i q i a n a b s t r a c t w eh a v er o u g h l ye s t a b l i s h e dt h a tt h ec u l p p h 3c a t a l y s i ss y s t e ms e r v e sa s e f f i c i e n tc a t a l y s t sf o rt h es o n o g a h s k ac - cc o u p l i n gr e a c t i o n so fa r y li o d i d e sa n d t e r m i n a la c e t y l e n e si na q u e o u sm e d i au n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o no ri nn o r m a lr e f l u x c o n d i t i o n t h ec r o s s c o u p l i n gr e a c t i o nb e t w e e n4 - i o d o t o l u e n ea n dp h e n y l a c e t y l e n ew a s u s e da sm o d e lr e a c t i o n v a r i o u sf a c t o r ss u c ha sc o p p e rs o u r c e s ，l i g a n d s ，b a s e s ，a n d s o l v e n t s , t e m p e r a t u r ew e r ei n v e s t i g a t e dt oo p t i m i z et h er e a c t i o n a tl a s t ，a no p t i m u mc o n d i t i o nf o rt h es o n o g a s h i r ar e a c t i o nu n d e rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o ni na q u e o u sm e d i ah a sb e e nd e v e l o p e d ：c u l ( 1 0 m 0 1 ) ，p p h 3 ( 2 0 m 0 1 ) ， k 2 c 0 3 ( 2 o e q u i v ) ，p e g 6 0 0 ( 0 5 0a n dw a t e r1 5 9a t1 2 0 c f o r2 0m i n u t e s , a n ds o m e m o d i f i c a t i o no nt i m ew i t hr e s p e c tt ot h ee l e c t r o n i ce f f e c t so fs u b s t i t u e n t so na r y l h a l i d e s a r y li o d i d e si n c l u d i n gu n a c t i v a t e da n da c t i v a t e da r y ii o d i d e sr e a c t e dw i t h p h e n y l a c e t y l e n e a n d 1 - h e p t y n e t oa f f o r dd e s i r e d p r o d u c t s w i t h v e r yg o o d y i e l d s f u r t h e r m o r e ，t h ec a t a l y s t sa n ds o l v e n tw e r er e c y c l e da n dr e u s e d f o r3t i m e s b ys i m p l ew o r k - u pm e t h o da n dt h ec a t a l y t i ca c t i v i t yw a ss t i l li ne x i s t e n c e m o r et h a n1 2k i n d so fh r y la l k y n e sw e r es y n t h e s i z e du n d e rm w h e a t i n ga n d c h a r a t e r i z e db ym sa n d1 hn m f u r t h e r m o r e t h ec o u p l i n gr e a c t i o n sc o u l dh e c o n d u c t e ds u c c e s s f u l l yu n d e rr e f l u xi na no i lb a t ho n l yw i t ht h er e a c t i o nt i m e i n c r e a s i n g 丘d mm i n u t e st oh o u r s n 中山大学颂士学位论文 c u i p p h 3 ，k 2 c o a p e g h 2 0 m wo rr e f l u x r 。州h ? 一n o 劣c n r - p 帅c 5 h 7 t，a c 。 x = b li 一 舻斟 k e yw o r d s ：s o n o g a s h i r ar e a c t i o n ，c u l p p h 3 ，m i c r o w a v eh e a t i n g ，w a t e r ，p e g n l 中山大学硕士学位论文 1 1引言 第1 章前言 近2 0 年来全球性环境污染、生态破坏、能源缺乏等问题引起了社会公众的广 泛关注。人类的生存和发展是利用和消耗自然资源的过程。这个过程的科学基础 就是化学，在这个过程中人类中得到很大利益，同时也给我们赖以生存的这个地 球带来了无数的伤害。在此背景下，绿色化学应运而生。 近年来，水作为有机合成反应介质的报道相继出现。因为它是一种廉价、 安全、无污染的绿色溶剂，完全克服了大多数有机溶剂带来的易燃、易爆、易挥 发、容易污染环境的缺点，水相中的有机合成越来越成为有机化学的研究热点。 官能团转换和碳一碳( 或杂原子) 键的形成是现代有机合成中的两类重要反 应。近年来，过渡金属( 钯、铜、镍、锌等) 催化的交叉偶联反应成为构建碳一 碳键，碳一杂原子( 氮、氧、硫等) 键的最常用的合成方法之一。水相中的过渡 金属催化偶联反应作为有机化学中的一个新的研究方向已引起愈来愈多的化学 家的兴趣，研究进展很快。 微波辅助有机合成化学，作为一门全新领域，二十年来迅速发展，微波反应 以快速、高效、节能、环保等特点向人们展示了它独特的魅力，现在微波促进的 有机合成几乎已应用到所有合成反应类型中，随着微波合成仪器的不断进步，微 波促进的有机合成技术无论在科学研究还是实际工业生产中都将展示出广阔的 应用前景。 本文下面将综述过渡金属c u 催化的碳一碳、碳一杂交叉偶联反应的进展和水相 有机化学反应概况，简要介绍微波辅助有机合成化学的发展概况及本课题的选题 依据。 1 2 铜催化的交叉偶联反应进展 交叉偶联反应是指一类由亲电性不饱和碳( s p 或s p 2 ) 与亲核性碳、氮、氧、 ! 生查兰堕：! 兰垡堡茎 硫、硒原子经过某些过渡余属( p d ，n i ，c u ，f e ，c o ，a g 等) 的催化直接形成。键 的反应( 式l 1 ) 。这种交叉偶联反应已成为现代有机合成中重要的手段之一。 它使得我们能够高效地合成一系列芳基以及烯烃、炔烃化合物，因而在染料、医 药、农药、同用化工品、以及高聚物的制备中有着广泛的应用1 。 r x + 1 v n u ( o r l - i n u + b a s e ) - r n u( 式卜1 ) 过去的三十年罩，p d 催化的交叉偶联反应得到了很好的发展，目前绝大多数 的碳一碳和碳一杂交叉偶联反应均由p d 催化。这样的反应有着很高的效率，但是p d 的价格高昂以及较强的毒性限制了它在很多场合的应用( 例如药物合成) 的应用。 事实上，铜催化的交叉偶联反应出现的更早，早在1 9 0 1 年就发现了铜催化的 0 1l m a n n 反应，只是由于后来p d 催化的快速发展使得铜催化受到一定程度的忽 视。但与p d 相比，c u 是一种廉价而且低毒的金属，在最近的几年垦，人们又对c u 催化的偶联反应产生的浓厚的兴趣，已有多篇综述铜催化对此进行了报道。该 领域不仅成为过渡金属催化的一个新方向，而且是化学工业过程绿色化进程中的 一个挑战性课题。 迄今为止，人们发现c u 可以催化碳一碳、碳一氮、碳一氧、碳一硫、碳一硒、以及 碳一卤键的交叉偶联。下面将简要介绍近年来c u 催化的交叉偶联反应的概况，并 与p d 催化作出比较。 1 2 1c u 催化的c - n 交叉偶联反应进展 1 9 0 3 年，碳一氮交叉偶联的u 1l m a n n 反应首次被报道。该反应具有很多明显 的缺点：使用过量的铜粉，温度高达2 0 0 ，产物复杂，产率不高，底物使用范 围有限等，使其应用收到了极大限制。 1 9 8 3 年，m 垃i t a 等人最早发现了p d 催化的c - n 键形成反应。，1 9 9 4 年，b u c h w a l d 和h a n w i g 同时独立地发展了p d 催化的c n 键形成反应。随后他们又发现了一系 列的钯催化剂及其有效配体，催化胺类与卤代芳烃、芳香磺酸酯的偶联反应。p d 催化形成c n 键的反应较传统的u l l m a n n 反应具有条件相对温和，副反应少，底 物适应范围广等优点，h a r t 谢g 和b u c h w a l d 分别做过很好的综述。 在1 9 9 8 年马大为等6 报道了卤代芳烃与q 氨基酸之间进行偶联得至i j n - - 芳 2 中山大学硕士学位论文 基a 氨基酸的反应。这一反应使用c u i 作催化剂，溶剂为d m a ，反应条件较为温 和。同样的催化条件应用到苄基胺，即使升高温度且延长时间，产率仍就很低。作 者认为a 氨基酸和铜形成了配位的中间体，起到了催化加速的作用。随后9 ，该课 题组又将底物扩展到1 3 氨基酸，发现b 一氨基酸也起到类似的催化作用，并合 成了纤维蛋白原受体拮抗剂s b 一2 1 4 8 5 7 ( 式1 - - 2 ) 。 o a a 0 ，卧 d 心。( 卜( ? “ 8 b2 1 4 8 5 7 ( 式l 一2 ) 马大为等的发现引起了许多课题组的注意，在此基础上，人们发现了许多新 的催化体系，可使用各种铜源作为催化剂，有机小分子作配体。这些配体大都为 双齿配体，按照配体类型主要可分为三类。第一类是n ，n 双齿配体，如1 ，1 0 邻二氮杂菲，2 ，2 一联吡啶，乙二胺等；第二类是o ，o - 双齿配体，如b 一二酮， 二醇等：第三类是n ，o 双齿配体，如氨基酸，氨基醇，二环己酮草酰二腙( b c o ) 等。 在这些新的催化体系中以b u c h w a l d ，l u 。z k 和马大为等课题组的工作最 为突出。 2 0 0 2 # ：，b u c h w a l d l 0 研究组找到了一种通用、温和、简单，而且高效的碳一氮 偶联方法。使用该方法，b u c h w a l d 等高产率地合成了一系列的芳香胺、脂肪胺、 酰胺以及吲哚等芳基化产物。作为一个成功的例子。下面的成环反应可以使用 c u i 作为催化剂，n ，n 二甲基乙二胺作为辅助配体，通过分子内的胺芳基化来 实现。 该反应可在室温下进行，产率很高( 式1 - - 3 ) 。 h 0 “丫 5 c u l 1 0 配体 x = b r ，室温产率= 1 0 0 x = c 1 ，1 0 旷c 产率= 8 8 o ， h b u c h w a l d l l 还报道了c u i 和乙二醇催化芳香碘代物和胺的c n 偶联反应偶联 反应。该方法简单、通用、廉价，而且使用于多种有机官能团( 式l - - 4 ) 。 3 中山大学硕十学位论文 ，r 1 4 - h n 、 r 2 5 m 0 1 c u i 2 e q u i vk 3 p 0 4 2 q u i vh o ( c h 2 ) 2 0 h i s o p r o p a n o i 8 0 i c l u 等人1 2 于2 0 0 3 年报道了使用c u i 作为催化剂，n ，n 一二甲基氨基乙醇作为 配体和溶剂的c n 偶联反应。该反应体系不仅适用于a ，9 一氨肇酸( 产率8 0 以上) ，还适用于非n ，b 一氨基酸、氨基醇、短链的肽和具有一定水溶性的 短链脂肪胺的偶联反应，产率在4 0 9 2 。2 0 0 5 年1 3 ，他们又报道了该体系在 水相中的应用( 式l 一5 ) 。 c u l l 0 m o i d e a n o l l 5 2 e q k 3 p 0 4h 2 02 e q h 2 0 8 0 。c ，2 4 - 4 8 h 降n r lr 2 = = 2 0 0 6 年，b u c h w a l d 等1 4 首次报道了使用c u i 为催化剂，昼一二酮作配体，在 室温下实现了芳香碘代物和脂肪胺的c n 偶联反应( 式l - 6 ) 。相比以往报道 的c u 的催化体系，该反应条件非常温和，更加高效，并显示出了一定的选择性。 p 一+ h 2 n - 瓦s m e 5 m 0 1 2 0 l 2e q u i vc s 2 c 0 3 d m f ，r o o mt e m p l 4 ( 式l - - 6 ) 2 0 0 7 年，b u c h w a l d 课题组”报道了通过变换配体和反应条件氨基醇与卤代 物能实现高选择性的c - n 和c - o 偶联反应。当使用且一二酮为配体，d m f 为溶剂， 在室温下芳香碘代物与氨基醇的n 端发生偶联；当使用四甲基邻二氮杂菲为配 体，甲苯为溶剂并添加3 a 分子筛，在9 0 下芳香碘代物与氨基醇的0 原子端发 生偶联( 式l - - 7 ) 。值得指出的是，当使用3 一羟基环己胺作为底物时，不需加 入配体，通过改变溶剂和温度，也能实现较高选择性的c - n 和c - o 偶联反应( 式 1 8 ) 。 4 n 牵玲 m 百 9 中山大学硕士学位论文 町u + 心h o 举5 c u l 2 0 l t b d “7 0 h lml b ru i + h 2 n _ _ 警b d “7f h o9 0 ”c 1 6 h 6 h m e l 2 ( 式1 7 ) ( 式l 一8 ) 此外，本课题组1 6 报道了使用c u o i b c o 催化在水相中的c - n 偶联反应，可广 泛适用于各种取代基溴苯、碘苯与苄胺、苯胺、短链的脂肪一级胺、环状二级胺 在微波辅助条件下和常规条件下的偶联反应( 式1 一1 0 ) 。 r 9 x + r r n h c u o b c o k o h t b a b h 护 r - c ：? e t 。p - m e - m e o ， r = p h c h 2 ，p h p r o w l e t c e t h 。c i ，c f 3 。r i 生h n 0 2 ，c n x = b r i 厂沁n r r r = ( 式l 一9 ) 这些新的催化体系使得u l l m a n n 反应得到了很大的改良，相比传统的 i j l i m a n n 反应，反应条件要更温和，底物范围更广，效率更高。相比p d 催化的 c - n 偶联反应，也具有很多显著优势。c u 更为价廉易得且低毒，具有工业应用的 潜力。值得指出的是，迄今人们发现c u 催化的偶联反应所需要的配体大多是含 氮、氧的有机物。这一点与c u 较硬的酸性符合。与p d 和n i 催化所需要的 有机膦配体相比，含氮、氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。就这一 点而言，c u 催化的偶联反应具有显著的优越性。 5 舻h & 抗 中山大学硕士学位论文 1 2 2c u 催化的c - 0 交叉偶联反应进展 二芳基醚是一类重要的化合物，广泛存在于天然产物和非天然产物中。一些 二芳基醚具有很好的生理活性甚至可以直接作为临床药物，如作为抗菌药物的万 古霉素和具有抗肿瘤疗效的b o u v a r d i n 均具有二芳基醚的结构单元。酚与芳香卤 代苯直接交叉偶联的u 1 1 m a n n 合成方法在最近几年受到了广泛的重视。 同传统的u l l m a n nc - n 偶联反应类似，酚与芳香卤代物交叉偶联的u i l l i l a n n 二芳基醚的合成方法发现至今已有很长的历史，这一反应也存在着相同的缺点： 使用化学计量的铜粉作为催化剂、反应温度高( 1 5 0 2 5 0 ) 、反应时问长、产 物复杂、后处理困难及产率低等缺点。 在钯和镍催化的交叉偶联反应被发现后，上世纪九十年代，b u c h w a l d 和 h a r t w i g 等人发展了钯、镍催化的芳香卤代物和酚的醚化反应“。较传统的 u 1 1 m a n n 反应，这些反应具有条件相对温和，反应相对简单等优点，但需要使用 高沸点有机溶剂如d m f 、d m s o 等，这些溶剂价格较高，且为后处理带来困难。此 外，这些反应中使用的配体多为有机膦配体，剧毒且稳定性较差。因此，近年来 铜催化的u l m a n n 偶联反应又重新得到了人们的重视。 上世纪九十年代初，出现了关于铜催化u 1 i m a n nc - o 偶联反应的报道，不添 加配体也能在温和的条件下合成二芳基醚，这可能是酚在因为反应中起到了配体 的作用。这些方法中使用了易溶解的铜源如c u i m e ：s 1 8 和甲基铜1 9 ，提高了催化 效率，未活化的芳香碘代物也能和醚在较温和的温度下偶联。 s o n g 等人“j ：2 0 0 2 年报道了一种使用配体的催化体系，b 一二酮型2 ，6 一四甲 基一3 ，5 一庚二酮作配体，c u c l 作催化荆，n m p 作溶剂中的c 一0 偶联反应。该反应的 温度较高，为1 3 0 ，并且产率不高，但较传统的u 1 l m a n n 反应有了较大的改进( 式 一1 0 ) ( 式1 2 0 0 4 ：f - ，t a i l l e f e r 等2 1 报道了一种岛效催化的c o 偶联反应的新方法。 1 0 ) 他们 发现在乙腈中，使用c u ：o 作铜源，碳酸铯作碱，三种配体均能有效催化该反应， 6 中山大学硕士学位沧文 产率最高达1 0 0 。并且底物范围得到拓宽，包括有较大空阻的酚和富电子的芳 香溴代物( 式1 1 1 ) 。 r ，9 xh + 。b r ：孚r ，g 。谚r ： _ _ ( x = b r 1 1 0 0 c ) h 百n 。n 毡删咿n h n - 洲 c h x n p y - a i s a l o x d 掣g ( 式l 1 1 ) 该课题组进一步对条件优化，发现当改用k ，p 0 , 作碱，c h x n p y h l 作配体， 反应能在更温和的条件下进行。在6 0 8 0 c 下，各种芳香溴代物也能与酚高产率 地发生偶联反应2 2 ( 式l 一1 2 ) 。 臼b r 艿r ：票v u , 、, v , y r 9 。孺臼r ，+ r ：= 恐蕊“廿。孺 ( 式1 1 2 ) 国内马大为等报道了c u n ，n 一二甲基氨基乙酸的新的催化体系2 3 ，应用于l 一 酪氨酸衍生的酚类和l 一苯丙氨酸衍生的芳香卤代物的c - o 偶联反应，该反应条件 温和，并且产物不发生外消旋化。他们近一步成功地全合成了血管紧张素转化酶 的非竞争抑制剂环状三肽k 1 3 和天然产物l ，l 一异二酪氨酸( 式l 一1 3 ) 。 c 0 2 r 1 c u i m e 2 n c h 2 c 0 2 h c s 2 c 0 3 ，d i o x a n e 9 0 0 c 5 r e 7 7 n r 5 r e ( 式1 1 3 ) 中山大学硕十学位论文 2 0 0 6 年，m a j o r a 和t a i l l e f e r 等“报道了使用含磷的树枝状聚合物支载的配 体，c u l 作催化剂，研究了c n 和c - o 偶联反应。发现碘苯和溴苯能与咪唑在8 0 。c 下偶联，产率很高，并且以第三代树枝状聚合物作配体时催化效率最高。此外， 还发现苯乙烯基溴代物能与咪哗和3 ，5 - 二甲基苯酚分别偶联，在室温下就能高效 地完成反应。这是目前为止报道的此类反应最温和条件( 式l 一1 4 ) 。 ，= = ：、c u l ( 1 0 ) 一 飞b r n u h 塑鼍嚣o 篇c h = n2 5 产巡 飞n 。一 一b r c s 2 c3 ，3 c oc：=l n u 另外，本课题组2 5 近期报道了使用c u i 作为催化剂，商用的t m e d a 为配体，在 微波辐射下于水相中合成了系列二芳基醚( 式l 一1 5 ) 。对于带有吸电子基的芳 香卤代物取得了较好的结果，反应简单，速度快，产率最高达9 0 以上。并且 发现溶剂中少量水得存在对反应有着促进作用，这预示着在水相中c o f o i 联反应 的可能性。 由+ 焉 c u l ，t m e d a f b u o k ，d m f m w r ，9 。国r z 1 2 3c u 催化的c - c 交叉偶联反应进展 ( 式1 1 5 ) c - c 键的形成是有机合成化学中的又一重要内容，它是有机合成的基础，也 为官能团的进一步转化提供了保证。本节将介绍近年来有关铜催化的c c 形成反 应的研究进展，包括腈化反应、s u z u k i 反应、s t i l l e 反应、h e c k 反应、s o n o g a s h i r a 反应等，与本论文最密切相关的s o n o g a s h i r a 反应的进展将在下一节单独讨论。 l 腈化反应 传统的腈化反应即r o s e n m u n d v o nb r a u n 反应2 6 的发现已有很长的历史， 8 麓妒pk拭 0 雌 _ 【 q 心 一 i 中山大学硕士学位论文 该反应一直是由芳香卤代物合成芳香腈的经典方法。它需要使用过量的剧毒物 c u c n 催化在高温( 1 5 0 2 8 0 ) 下长时间的反应，且后处理麻烦，因此寻找更加温 和和吏环境友好的腈化反应无疑具有重要的意义。近年来出现了p d 2 7 和n i 2 8 催化 的腈化反应，较经典的r o s e n m u n d v o nb r a u n 反应条件温和，但是p d 和n i 镍催 化荆的固有缺点限制了其应用。b u c h w a l d 等“报道了使用c u l 催化的腈化反应， 使用d m e d a 为配体，n a c n 为腈基源，甲苯为溶剂，k i 参与卤素交换( 式1 1 6 ) 。 该反应避免了使用化学计量的c u c n 或p d 催化剂，高沸点的极性溶剂，并且较p d 催化对底物的其它基团有更好的耐受性。 10 c u l2 0 k i 1 0equivligandl厂、 a 一b 1 l l 石i 了百夏再r 一a 一c n m 8 ( h ) nn ( h ) m 8 t o l u e n e 1 1 0 - 1 3 0 0 c 2 4 h 1 ( 式1 1 6 ) 此外，近年来使用无毒的k 。f e ( c n ) 。作为腈基源成为了腈化反应的新方向3 0 ， 这对氰化反应的绿色化有着重大意义。w e i s s 嘞n 等3 0 。首次报道了无需配体，以 p d ( o a c ) 2 作催化剂，k 4 f e ( c n ) 6 作为腈基源的腈化反应( 式l 一1 7 ) 。 q 町 o 1 m 0 1 p d ( o a c ) 2 0 2 2 e qi ( 4 i f e ( c n ) 6 】g 洲 8 3 - 9 6 y i e l d ( 式l 一1 7 ) 2s t i l l e 反应 s t i l l e 反应通常是指由钯催化的芳基锡化合物与芳基卤代物之间的交叉偶 联反应。s t i l l e 反应主要具有如下特点：( 1 ) 对底物的兼容性好：( 2 ) 在空气中 有机锡极其稳定，对水和空气不敏感：( 3 ) 反应产物形成锡盐，容易分离：( 4 ) 反 应选择性好。因此，s t i l l e 交叉偶联反应在现代有机合成以及复杂的天然产物 的合成中均得到了广泛的应用3 1 ，s t i l l e 反应可简单表示如下： p d ( 0 ) r x + 脚r 。i 磊一嘣+ r 3 s ” ( 式卜1 8 ) 通常s ti ll 反应都由p d 催化，人们在研究 p d b 催化的s ti ll e 偶联反应时， 发现加入c u i 或其它铜盐可以明显加快反应速率，缩短反应时间3 2 。这一发现预 示着铜盐可能会催化s t il i e 反应。经过细致研究，近年来出现了一些有关铜盐 催 # 5 s t i l l e 反应的报道。例如，s a v a l l 等3 3 就报道了一例铜盐催化的反应( 式l 9 中山大学硕士学位论文 毗。懋枯m b + t m s 飞广，o 脚一c u r _ c c 啪州扩 啦c 簧玲8 ”e 0 5 m l lm e c 5 h 9 2 ( 式1 1 9 ) 国内李会恒等人3 4 于2 0 0 6 年报道了使用纳米级c u ：o 作催化剂，p ( o t 0 1 ) ，作配 体，以最廉价的离子液体t b a b 为溶剂，实现了铜催化的s t i l l e 反应( 式l - - 2 0 ) 。 底物得到了拓宽，包括氯代苯也能参与反应并产率达9 0 以上。作者还研究了该 催化体系和溶剂的回收循环使用，发现对芳基碘代物和活化的溴代物能使用至少 3 次，而产率并没有显著下降。 岔x x = i b r c i + r s n ( n - b u ) 3 c u 2 0 p ( o - t 0 1 ) 3 = = i 而i 一沙斟 1 2 5 1 3 0 。c ( 式1 - - 2 0 ) 3s u z u k i 反应 s u z u k i 反应是在钯的催化下，使用有机硼酸作为亲核基团与卤代芳香化合 物进行的碳一碳交叉偶联反应。s u z u k i 反应主要具有如下特点：( 1 ) 有机硼酸及 其衍生物的稳定性很好，对许多有机官能团具有兼容性，这就扩大了该反应的应 用范围：( 2 ) 相比s t i l l e 反应，s u z u k i 反应的试剂和副产物的毒性都要小的多； ( 3 ) s u z u k i 反应对水和空气不敏感，操作简单安全。 目前，p d 催化的s u z u k i 反应已经发展的相当成熟，并且在该反应的绿色化研 究方面也有诸多报道，包括p d 催化剂的固定化，聚合物支载的配体，离子液体中， 水相中，超临界二氧化碳中”的反应等方面。 但是，关于使用铜催化的s u z u k i 反应仍然仅有几篇报道。r o t h e n b e r g 等”报 道了使用纳米级的p d c u 催化剂能有效催化苯硼酸和碘代苯的反应，产率达1 0 0 ( 式l - - 2 1 ) 。尽管当使用纳米级的c u 时产率下降到6 2 ，但这至少表明c u 对 c i 键发生了氧化加成，随后与有机硼酸反应这一催化过程。 0 旬。舻。， ： 竺竺 一竺睇 竺明6 k + 6 j 中山大学硕+ 学位论文 另外，k a n g 等“也报道t c u l 催化下有机硼酸或硼烷与二芳基碘盐的偶联 反应，反应条件非常温和，为3 5 ( 式l - - 2 2 ) 。 r i b r 2 + 隔- x 崔酱畿彳一轷 d m e h 2 0 ( 4 ：1 ) r i , r a w l a l k e n y l 3 5 0 c 2 i _ 4 j m i j ( 式l 一2 2 ) 这些发现表明c u 对s u z u k i 反应是有催化活性的，有理由相信在不久的将来c u 催化的s u z u k i 反应会取得突破。 4h e c k 反应 m i z o r o k i 和h e c k 4 跚1 9 7 1 _ j f b l 9 7 2 年发现了h e c k 反应3 8 ，反应物主要 为卤代芳烃( 碘、澳) 与烯烃反应，生成芳香代烯烃。与s u z u k i 等反应相似，h e c k 反应通常需要过渡金属钯的催化以及有机膦配体的辅助作用。由于钯催化剂昂贵 而且有毒，同时有机膦化合物剧毒而且不能重复使用，h e c k 反应没有在工业上得 到广泛的应用。 1 9 9 7 年，i y e r 等3 9 报道了c u i 催化了h e c k 反应( 式1 2 3 ) 。初步研究发 现催化的效果并不是特别理想，反应条件剧烈且产率只有5 4 ，但其潜在的优点 显而易见，不失为十分有益的探索。 n 71 0 m 0 1 c u i , k 2 c 0 3 - l 、 n m p t l 5 0 。c ( 式l - - 2 3 ) c a l o 等4 0 利用青铜与碘苯衍生的铜纳米粒子作催化剂，在四丁基溴化铵作 溶剂，四丁基乙酸铵作碱，催化卤代芳烃与丙烯酸丁酯的h e c k 反应，效果良 好。该纳米粒子催化剂非常稳定和易于重复使用，保存数月催化活性几乎不降 低。 国内李金恒等”用1 0m 0 1 碘化铜2 0m 0 1 三乙烯二胺催化各种碘代芳烃、 卜苯一z 一2 一溴乙烯与烯烃生成相应内烯的反应，选择性好，产率中等到良好。 1 2 4s o n o g a s h i r a 反应进展 由p d c u 混合催化剂催化的术端炔烃与芳基卤化物之间的s p - s p 2 交叉偶联 反应通常被称之为s o n o g a s h i r a 反应，通式如下图( 式l - - 2 4 ) 所示： l l 中山大学顾k 学位论文 r 1 x+ h _ 三三三一r 2 p d _ c a t , ( c u * c a t ) r ，_ 三三兰r 2 r 1 - x + h 三三一r 2 i 磊f r _ 兰兰卜r 2 r 。= ar y l h e t a w i v i n y l r 2 = a r y l ，h e t a r y l a l k e n y l a l k y l ，s i r 3 x ：i ，b r c i o t f ( 式l 一2 4 ) 该反应最早在1 9 7 5 年由h e c k 4 2 ，c a s s a r 4 3 以及s o n o g a s h i r a 4 4 等人独立发现。经 过三十年的发展，它已成为制各取代炔烃和大共轭炔烃中的最有效方法，从而在 很多天然化合物、农药医药、新兴材料以及纳米分子器件的合成中起着关键的作 用”。 经典的s o n o g a s h i r a 反应中通常加入铜盐作为共催化剂，在反应条件下容易 生成炔铜并经一步导致炔烃的自偶联”，这是该反应的主要副产物，为此人们常 常需要在反应中加入过量的炔烃，而末端炔烃价格昂贵且不易制备，这种方法不 仅不够经济而且导致了分离的困难。另外，早期的s o n o g a s h i r a 反应通常在胺类 溶剂中进行，这不仅需要较高的反应温度，反应物也必须经过仔细地纯化并严格 地除氧。尽管这样，在很多s o n o g a s h i r a 反应中人们仍然能够得到可观量的炔 烃自偶联产物。至今s o n o g a s h i r a 反应已得到了多方面的改进。 以下我们分别 介绍p d 催化和单独铜催化的s o n o g a s h i r a 反应以及该反应的绿色化。 l 钯催化的s o n o g a h s i r a 反应 s o n o g a s h i r a 反应自发现以来，p d 化合物是应用最多的催化剂。在对原始 反应条件进行改造的基础上，研究主要集中在发展新的催化体系，特别足新型配 体上。 按照配体结构特征，可将它们分为以下几类：( 1 ) p d p 配合物。如图l 一1 。 包括各种单磷配体、多磷配体和水溶性含磷配体( 9 ，1 0 ) ；( 2 ) p d n 配合物，如 图1 2 。其中1 6 ，1 7 为聚合物支载的催化剂；( 3 ) p d - p ，n 和p d - p ，o 配合物，如 图l 一3 ；( 4 ) p d 一卡宾配合物，如图1 4 ；( 5 ) 环钯配合物，如图l 一5 。 2 中山大学硕士学位论文 恻c i 砧 c i q o 国c ih n a c i 釉 m 酗e奠e t 尸。c r i ” c i乜 帆蜷mem e 鬟孙嚣c i c i 1 51 6 图1 - - 2s o n o g a s h i r a 反应中的p d _ n 配合物催化剂 r 。p m e c b h 4 矿m e ) c h k ，埔” 1 9 图1 - - 3s o n o g a s h i r a 反应中的p d n ，p 和p d o ，p 配合物催化剂 中山大学硕士学位论文 m e 0 n d i 一舟v n m o o 。rd 、i nn r q ? e g ： r l n 念n r c y p r p rt f o 聊，哆n 、脚 2 2 2 3 艿l o 、，= = 、 g 莎8 、一n 丫阱e c i - p d * a 少m e 2 7 图l 一4s o n o g a s h i r a 反应中的p d 一卡宾配合物催化剂 h o ,9 、 l 一望屯 硝埝弹 阵：c 纂io 叠h 嚣。0 姚1 r z t h 。 ，o 嘲i 了l3 23 3 图1 - - 5s o n o g a s h i r a 反应中的环钯配合物催化荆 这些含p d 的催化体系对s o n o g a s h i r a 反应均具有较好的催化活性，其中有些 体系催化活性甚高，对氯代物也取得了另人满意的结果。某些催化体系使用t c u i 作为共催化荆或者胺类作为溶剂和碱。另外，还有报道使用无需配体的单一p d 催化体系， s o n o g a s h i r a 反应在杂环化合物的合成中也得到了广泛的应用，特别足合成 苯并呋喃，吲哚等活性物质的合成。通常是先使用炔烃化合物与邻位含有活泼氢 ( 即邻位为羟基、胺基取代基团) 的卤代烃反应，完成偶联之后叁键会与活泼氢进 4 ，= = 、 叫 一 孙 r 睁 胁d 礤 g 巧 黔蹿r 鬣t 拣裙旺 中山大学硕士学位论文 一步加成，从而形成含氧、含氮的杂环化合物。目前，这一串联化的方法在吲 哚、苯并呋喃这些具有生物活性物质的合成中已有了较多的应用。 n a n 等”在合成乙酰氧基取代的苯并呋喃这种其有生物活性的功能小分子 时，以乙酸邻碘苯酯代替邻碘苯酚为底物、在p d ( i i ) 的催化下，使用多步法合 成了该产品。其中偶联与成环便是利用了s o n o g a s h i r a 反应及其联串反应( 式1 - 2 5 ) 。 “了一 ( i ) p d ( p p h 3 ) c k c u l 。e t 3 n c h 3 c n ( i i ) t h f ，m e o h n h 4 0 h ( i i i ) p d l 2 c s ( n h 2 h ，c b r 4 c s c 0 3 , c o ，m e o h ( 式l - 2 5 ) 2 铜催化的s o n o g a s h i r a 反应 1 9 8 9 年s u z u k i 等发现并验证了亚铜盐在没有p d 催化剂参与的情况下，也 可以催化末端炔烃与卤代烯烃的偶联反应，但是这一条件下的亚铜催化剂并不 是催化量的蚰。受这一发现的启发，1 9 9 2 年0 k a r o 等4 9 使用5m 0 1 嫠j c u i 作为 催化剂，以p p h 。为配体、k ：c 0 3 为碱，在d m f 或d m s o 溶剂中，8 0 1 2 0 的温度下 完成了亚铜盐真正意义上的催化s o n o g a s h i r a 反应( 式l - - 2 6 ) 。 r i x + h c - c r 2 旦竖型垡- r i c _ - - c r 2 d m fo rd m s o 8 0 - 12 0 u c r 1 = a r , v i n y l ；x = b r , i ；r 2 = p h c 5 h 1 1 ( 式1 - - 2 6 ) 他们发现c u b r ，c u c l 以及c u ( o a c ) ：对这一反应也具有催化活性，但是使用c u ：o 却收不到同样的效果。同时他们尝试了将这一条件应用到炔烃与邻碘苯胺、邻 碘苯酚、邻碘苯甲酸等化合物进行偶联后并成环的反应中，发现这一连串反应的 选择性不高，通常产物较为复杂，对于邻碘苯胺来说反应大部分只停留在偶联 这一步，成环的产物很少。但是对于邻碘苯甲酸甲酯与苯乙炔的反应，溶剂中 加入水却可以有效的改变其反应的选择性。 2 0 0 2 年，b a t e s 等”以邻菲哕啉、三苯基膦络合的硝酸亚铜作为催化剂，以 碳酸铯为碱在甲苯溶剂中完成了邻碘苯酚化合物与炔烃的偶联并成环的反应， 顺利得到了苯并呋喃衍生物( 式1 - - 2 7 ) 。 中山大学硕七学位论文 r 1 9 一+r 铋筹= 尝r z 炉一 许多化学工作者在s o n i g a s h i r a 反应的绿色化方面做了大量工作。主要包括 水相反应、固相或高聚物支载反应和离子液体反应等方面。 2 0 0 2 年c h o u d a r y 等“使用了纳米级的p d ( o ) 金属为催化剂，在t h f 水的 混合溶剂中，完成了活性较低的氯代芳香烃与苯乙炔的偶联反应( 式l - - 2 7 ) 。 r g 二：一h 詈r 旷卧 ( 式l - - 2 7 ) 固相反应以其自身的显著优势，例如底物浓度相对较高、产品分离简单，催 化体系循环使用等，近年来已经成为绿色化学的熏要分支之一。s o n o g a s h i r a 反 应在固相或高聚物承载的条件下也可以顺利完成，并且已经应用到了许多化合 y a n g 等“报道了使用聚乙二醇支载含磷配体，在p d 和c u i 共催化下的 s o n o g a s h i r a 反应。反应结束后，可以将产物萃耿出来同时保留催化体系。如此 循环，该催化体系可以使用五次，而产率并没有明显的降低( 式1 - - 2 8 ) 。 m e o p e g 。o 缸 、 ( 式1 - - 2 8 ) 在离子液体中的s o n o g a s h i r a 反应也有报道。2 0 0 1 年，f u k u y a m a 等5 3 尝试了 选择 b m i m p f 6 这一离子液体作为反应溶剂，在该体系中单一的钯催化荆就足 以使反应高效的进行，无需加入哑铜盐，从丽使反应操作变得简单化。此外，离 子液体中反应的另一个显著优势就是催化剂可以循环使用。一般过渡会属催化 剂多数都可溶了二离子液体中，产物只需选