（有机化学专业论文）α羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究.pdf

摘要 a 一羟基苯乙酸俗称扁桃酸、苦杏仁酸、苯羟乙酸，q 一羟基苯乙 酸及其衍生物是一类重要的精细化工中间体，在医药生产、不对称合 成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用，目前市场需求旺盛，价格 高。在查阅了大量的国内外文献的基础上，我们选择了邻氯扁桃酸， 邻氟扁桃酸，对氟扁桃酸，2 ，6 一二氟扁桃酸等扁桃酸衍生物作为主要 合成对象。研究新的a 一羟基芳香乙酸合成路线。 我们设计并开发了一条以价格低廉容易获得的芳香乙腈为起始原 料合成a 一羟基芳香乙酸的新路线，并对新路线进行了反应条件的优 化，邻氯扁桃酸的收率为4 2 9 ，粗产品纯度9 9 o 以上，进一步推广 到其他扁桃酸衍生物的合成上，邻氟扁桃酸的收率达到5 3 0 。应用 这条路线合成扁桃酸衍生物具有操作简便、易于纯化、成本较低等优 点，具有很好的经济效益和应用前景。 另外对现有的苯乙酮合成扁桃酸的路线进行了优化和深入研究， 开发了以苯乙酮衍生物为原料合成邻氯扁桃酸、邻氟扁桃酸，对氟扁 桃酸，2 ，6 一二氟扁桃酸等扁桃酸衍生物的方法，邻氯扁桃酸的纯品收 率为8 4 7 ( 以邻氯苯乙酮计) ，大大高于现有报道路线的最高收率 ( 5 3 ) 。同时对其中间体的合成进行深入的探讨，取得了比较满意的 结果。 我们还对扁桃酸进行手性拆分，优化了拆分的路线，其中对( 一) 一2 一胺基卜丁醇d _ ( 一) 一扁桃酸盐进行了纯化，保证了d 一( 一) 一扁桃 酸的质量。同时完成了对拆分剂的回收利用工作，进一步节省了成本， 具有较好的应用前景。 关键词：a 一羟基芳香乙酸，邻氯扁桃酸，邻氟扁桃酸，对氟扁桃 酸，2 ，6 - 二氟扁桃酸，d 一( 一) 一扁桃酸，手性拆分，邻氯苯乙酮，邻 氯苯乙腈 a b s t r a c t q - h y d r o x y a r y l a c e f i ca c i d s ，w h i c hi n v o l v e s i nt h i sd i s s e r t a t i o na r e a b o u ts o m em a n d e l i ca c i dd e r i v a t i v e s ，i np a r t i c u l a ra b o u to r t h os u b s t i t u t e d n 卫a n d e l i ca c i da n ds o m eo t h e rf l u o r i n es u b s t i t u t e dm a n d e l i c a c i dd e r i v a t i v e s t h e y f o r mas e r i e so fi m p o r t a n tf i n ec h e m i c a l i n t e r m e d i a t e s o r t l a o s u b s t i t u t e dm a n d e l i ca c i d sa r et h ek e yi n t e r m e d i a t ei nt h es y n t h e s i so f p h a r m a c e u t i c a l si np a r t i c u l a ra n t i c o a 则a n t ss u c h a sc l o p i d o g r e l m a n d e l i c a c i dd e r i v a t i v e sa l s oh a v eb e e nw i d e l yu s e di nt h ef i e l do f p h a r m a c e u t i c a l s ， a s y m m e t r i cs y n t h e s i s o ro p t i c a lr e s o l u t i o ne 位n o w a d a y st h ep r i c e so f m a n d e l i ca c i dd e r i v a t i v e sa l eq 血e e x p e n s i v e a c c o r d i n g t oa g r e a t n u m b e r o f a c a d e m i cr e f e r e n c e s ，w ea r e p r e p a r e d t of i n dan o v e lm e t h o d0 nt h e s y n t h e s i so f a - h y d r o x y a r y l a c e t i ca c i d s p a r t i c u l a r l yt h es y n t h e s i so f o r h o s u b s t i t u t e dm a n d e l i ca c i da n ds o m eo t h e rf l u o r i n es u b s t i t u t e dm a n d e l i ca c i d d e r i v a t i v e ss u c ha s4 f l u o m m a n d e l i ca c i da n d2 , 6 - d i f l u o r o m a n d e l i ca c i d ， e t c an o v e lp r o c e s sf o rt h ep r e p a r a t i o no fn _ 1 a i l d e l i ca c i dd e r i v a t i v e sh a s b e e nd e s i g n e dh e r e d u r i n gt h ee x p e r i m e n t ，w et a k ep h e n y l a c e t o n i t r i l e d e r i v a t i v e sa st h e s t a r t i n g m a t e r i a lf o r s y n t h e s i z i n g t h em a n d e l i ca c i d d e r i v a t i v e s t h ep r o c e s sw a so p t i m i z e da f t e re x p e r i m e n ta n de x p e r i m e n t t h r o u g h t h i sm e t h o d , t h ey i e l d o f o c h l o r o m a n d e l i c a c i d is 4 2 9 w i t h 9 9 o p t t r i t yo f t h ec r u d ep r o d u c t ；t h ey i e l do fo - f l u o r o m a n d e l i ca c i dh a s a c h i e v e d4 2 9 1 h sp r o c e s sh a st h ea d v a n t a g e so f b e i n ge a s yt oh a n d l e c o n v e n i e n tt op u r i f ya n d l o w - c o s t ，e t c ，a l lo f w h i c h r e s u l ti n g r e a te c o n o m i c p o t e n t i a la n dp r o r r a s m gp r o s p e c t m p r a c t i c e m o r e o v e r , w eh a v ee x p l o d e da n o t h e rp r o c e s so ft h es y n t h e s i so n o - c h l o r o r n a n d e l i ca c i da n ds o m eo t h e rm a n d e l i ca c i d d e r i v a t i v e s ，a c c o r d i n g t ot h e o r i 由a lm e t h o df o rp r o c e s s i n g t h e s y n t h e s i s m a n d e l i ca c i d b y a c e t o p h e n o n e t h e r e i sa n i n s i g h td i s c u s s i o n f o rt h ep r o c e s s o f i n t e r m e d i a t e ， w h i c hh a sa c h i e v e dt os a t i s f y i n gc o n s e q u e n c e f i n a l l yw ec o n d u c t e dao p t i c a lr e s o l u t i o nt om a n d e l i ca c i d , t h r o u g h w h i c ht h e 耐g j n a lr e s o l u t i o nh a sb e e no p t i m i z e d ，e s p e c i a l l yt h e ( 一) 一2 - a m i n o 一1 - b u t a n o l - d - ( 一) - m a n d l a t eh a s b e e n p u r i f i e d a n dt h eh i 吐q u a l i t y o f d 一( 一) 一m a n d e l i ca c i dh a sb e e n g u a r a n t e e 4m e a n w h i l e w e f i n i s h e dt h e w o r kf o rr e c y c l i n gt h eo p f i c a lr e s o l u t i o na g e n t ，b yw h i c hw eh a sf u r t h e r s a v e dt h ec o s ta n d g a i n e d o u rr e s e a r c ha b r i g h tp r a c t i c a lp r o s p e c t k e y w o r d ：d - h y d r o x y a r y l a c e t i ca c i d ；o - c h l o r o m a n d e l i ca c i d ；o - f l o u r o 一 m a n d e l i c a c i d ；4 - f l u o m m a n d e l i ca c i d ；2 , 6 - d i f l u o r o m a n d e l i ca c i d ； d 一( _ ) m a u d e s ca c i d ；o p t i c a lr e s o l u t i o n ；2 - c h l o r o a c e t o p h e n o n e ； 2 - c h l o r o p h e n y l a c e t o n i l r i l e 刘飞盂：a 羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 第一章文献综述 卜1 前言 随着社会老年化和人们生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率 和死亡率正日趋上升，据统计，中国心肌梗死平均发病率约为每l o 万人中4 2 人，目前患病人数已经超过1 0 0 0 万，每年新发病例1 5 0 万， 每年死亡1 0 0 多万”。近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性 疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对该类疾病 的防治研究十分重要。 血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓的形成。因此，抑制血 小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要的作用，抗血小板药一直是 人们研究的热点“1 ，自从四氢异喹啉类化合物的抗血小板聚集活性被 发现以来，在对已知具有抗血小板聚集活性的化合物的构效关系研究 的基础上，合成了大量的四氨异喹啉类化合物及其生物电子等排体叫， 氯吡格雷便是其中比较成功的例子。 氯吡格雷( c l o p i d o g r e l ) 是一种新型安全高效的抗血小板聚集药物， 商品名为“波立维”( p l a v i x ) ，化学名为( s ) 一q 一( 2 - 氯苯基) - 6 ， 7 一二氢噻吩并 3 ，2 - c 吡啶一5 ( 4 h ) 乙酸甲酯： o - 化学式1 ： 由法国山洛菲( s a n o f i ) 公司研制，1 9 9 5 年首先在美国上市，用 两年时间获得重磅地位( 销售额5 0 0 万美元以上) 0 3 。口服后经肝细 胞色素p m 酶系活化后，选择性不可逆地与血小板膜上的表面纤维蛋 白原受体( o p i i b i n 。) 活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连 而抑止血小板聚合“1 。临床上用于预防心肌梗塞、中风或有外周动脉 疾病史的患者的动脉粥状样硬化，与其他几种应用比较广泛的血小板 抑制剂( 阿司匹林、噻氯匹定等) 相比较，作用强度和耐受性高于噻 刘飞盂：n 羟基芳香乙酸及其中间体的台成研究 2 氯匹定，而与阿司匹林的总体耐受性相似，副作用也较其他几种血小 板抑制剂更小“。 1 9 8 4 年a u b e r tf c 等人哪报道了以2 一( 2 一噻吩基) 一乙胺为原料， 经与甲醛缩合蜂襁隆烈筝$ 张渭到噻吩并四訇h 碇，进而与( d l ) 誓氯 扁桃酸甲酯在碱性条件下反应得到混旋的氯吡格雷，用( 一) 一樟脑一1 0 一 磺酸拆分得到氯吡格雷。b o u s q u e ra 。等”1 于1 9 9 2 年报道了采用d - 邻 氯扁桃酸为原料制备氯吡格雷的方法。 随着氯毗格雷的成功，邻氯扁桃酸的消费量也日益增加，扁桃酸 衍生物( 包括邻氯扁桃酸在内) 的新用途也在不断被发现，市场需求 正日益扩大，该类产品除了扁桃酸已经有工业化生产之外，其他几种 扁桃酸衍生物均无成熟的生产工艺，市场价格高昂，市场需求无法得 到满足。因此，对该类产品进一步的研究开发将具有良好的经济效益 和社会效益。 1 - 2 c 【羟基芳香乙酸 d 一羟基苯乙酸俗称扁桃酸、苦杏仁酸、苯羟乙酸。本文中所涉及 到的一羟基芳香乙酸主要是苯环上单卤取代或者二卤取代的扁桃酸 的衍生物。 扁桃酸及其衍生物是重要的精细化工中间体，在医药生产、不对 称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用，新的用途正在不断被 开发，市场需求日益扩大。 扁桃酸及其衍生物作为重要的b 一内酰胺侧链修饰剂，在头孢孟多 等抗生素的生产中作被大量应用旧，单一构型的扁桃酸及其衍生物又 是不对称合成反应中非常重要的手性中间体，被广泛应用于光学纯的 氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂( a n g i o t e n s i o nc o n v e r t i n ge n z y m e i n h i b i t o r s ) 、辅酶a 的不对称合成刚。 扁桃酸及其衍生物容易转化为芳香乙醇胺类化合物、q 羟基芳香 乙酰胺类化合物、苯甘氨酸衍生物等重要的精细化工中间体，例如苯 环上单氟或多氟取代或氯取代的扁桃酸衍生物( 如邻氟扁桃酸，间氯 扁桃酸，2 ，4 一二氟扁桃酸等) 是一类控制体重的苯乙醇胺类药物( 见 刘飞盂：a 羟摹芳香乙酸及其中间体的合成研究 分子式2 ) 的重要中间t 妒。1 1 。3 ，5 一二氟扁桃酸的酰胺衍生物( 见分子 式3 ) 是一种很好的c - 端氨基醇二肽ab 抑制剂( c - t e r m i n a la n 血o a l c o h o ld i p e p t i d ea bi n h i b i t o r ) 1 2 1 。问氯扁桃酸等扁桃酸衍生物也被应 用于制备一类吗啡啉的衍生物 1 3 , 1 4 1 ，作为兽药用来提高新生家畜的存 活率和饲料利用掣1 5 , 1 6 1 。 彩，o ( h 麓1 乡月两，影，嚣 f ，7 一 o 分子式2分子式3 随着世界生物化工的快速发展，手 生药物已成为国际新药研究和 开发的方向之一。由于药物在体内的吸收、运转、结合、代谢以及排 泄都与药物的手性密切相关，药物的两种异构体一般生理活性并不相 同，有时甚至是相反，混旋药物的潜在危害是非常大的。单一构型的 扁桃酸( 或扁桃酸衍生物) 所合成的药物与外消旋的扁桃酸或其衍生 物合成的药物相比不仅药效更高，副作用也更低了”1 。 手幽松鳓卜般通过尹阻拆纠删、不对称合群“、生栅台蒯删等方法 制备。 不对称合成是目前研究的热点之一，由于反应只生成一种异构 体，原料利用率较传统合成方法更高，已报道。“的扁桃酸衍生物的不 对称合成路线采用的催化剂价格昂贵，且回收不便，反应条件的要求 也比较严格，造成成本过高，难以工业化生产。单一构型的扁桃酸及 其衍生物的生产应用较多的是手性拆分的途径，由于拆分剂可以回收 利用，因此成本比较低，但是手性拆分要求被拆分的化合物有一定的 酸碱性，拆分条件要求比较严格，且需要手性源，应用上受到很大的 限制。 卜3 扁桃酸的手性拆分删 由于( l ) ( + ) 扁桃酸衍生物，( d ) ( 一) 一扁桃酸衍生物都是 刘飞孟：a 羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 十分有用的光学拆分剂陟1 ，应用都比铰广泛，不存在“无用的”异构 体，还可以根据需要通过外消旋的办法将不想得到的异构体转化成需 要的构型。 单一构型的扁桃酸及其衍生物目前主要是通过光学拆分的方法得 到，这方面的文献报道相对比较多，一般是采用麻黄碱、( 一) 一2 - 胺基 一卜丁醇、谷氨酸、( ) 一2 - 胺基一卜丁醇等手性胺类化合物作为手性 拆分剂。 1 9 8 1 年j o h nk a z a n 等蜡j 利用( 一) 一2 - 胺基一卜丁醇对扁桃酸进 行了拆分，并利用扁桃酸在高温高压下容易消旋化以及拆分剂( 一) 一2 一 胺基- 1 - 丁醇稳定的特点，对拆分的副产物进行了消旋，提高拆分剂的 利用率，使该路线更加贴近工业化的要求。1 9 8 2 年g e o g ek e s s l i n 等 人报道闭采用苯基甘氨酸酯对扁桃酸进行拆分，经过多次诱导结晶后， 获得了非常好的结果，但是由于成本过高，难以应用。h i r o y u k in 等 人 19 】也在1 9 8 2 年提出了使用( ) 一2 - 胺基一卜丁醇作为拆分剂对扁桃 酸或其衍生物进行拆分的方法，但是由于收率比较低、产品质量不高、 操作复杂，没有被广泛应用。 此外，扁桃酸衍生物的拆分也大量报道阱，采用丙氨酸、n - 苄 基一卜苯基乙氨、( 一) 一2 - 胺基一l 一丁醇等手j l 生氨类化合物作为拆分剂， 在水或者乙醇当中对混旋的扁桃酸衍生物( 邻氯扁桃酸、邻氟扁桃酸 等) 进行手性拆分。 参照j o h nk a z a n 的方法u 列，我们设计了采用( 一) - 2 一氨基一l 一丁 醇对扁桃酸进行拆分的方案：( 一) 一2 - 氨基一卜丁醇与扁桃酸成盐，然 后对得到的盐进行进一步纯化，以提高产品的质量，拆分母液将在高 温高压下进行消旋，保证关键原料( 一) 一2 - 氨基一卜丁醇充分利用，并 对( 一) 一2 - 氨基一卜丁醇一旷( 一) 扁桃酸盐酸化母液进行处理，叵】收其 中的拆分剂( 一) 一2 - 氨基一卜丁醇，进一步提高拆分剂的利用率。 1 - 4 扁桃酸衍生物的合成方法 作为一种重要的精细化工中间体，扁桃酸的制备方法已有很多文 献报道。综合已有的文献报道，扁桃酸及其衍生物的合成方法主要有 刘飞盂：a 羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 以下三条路线：( 1 ) 苯甲醛与氰化物等氰化剂反应得到扁桃腈，然后 水解得到扁桃酸产品；( 2 ) 在相转移催化剂催化下二氯卡宾与苯甲醛 制备扁桃酸；( 3 ) 苯乙酮二氯化、碱洼水解制备扁桃酸。 1 9 3 1 年s s j e n k i n s 等人首先报道了关于扁桃酸的合成方法 2 9 】：苯 甲醛与氢氰酸直接反应得到扁桃腈，然后水解得到扁桃酸产品： o | |0 1 。o 工h c f - ，c hc n s l - r , c c n h + 尹、丫丫c o o h uu 山一u h 由于使用了氢氰酸，生产操作以及废料处理的操作的要求都比 较高，容易造成环境污染，而且苯甲醛容易进行安息香反应，影响了 反应的收率及产品的纯度。 1 9 4 1 年，c o r s o nb b 对该路线进行了改过凹，将苯甲醛先与亚硫酸 氢钠加合，再与氰化钠( 或者其他碱金属、碱土金属的氰化物) 进行反 应，一定程度上减少了操作的危险，但是产品的收率和纯度依然不高。 该反应的中间体扁桃腈具有广泛应用和特殊的化学性质，可以制 备胺类化合物、1 2 1 羟基化合物、羧基化合物等数十种重要的精细化学 品，被成为万能手性中间体。 1 9 9 9 年b l a c k e ra n d r e wj o h n 等人将该路线加以改进【3 1 1 ，采用 t m s c n 等作为氰化剂在j a c o b s e n 催化剂的催化下获得手性的邻氯扁 桃腈，之后水解得到邻氯扁桃酸产品。 c l c lc i 一 o t m so h 一户c h oj 磊t 丽m s c 硫n 剂 p h ，s ) 一个h ，7 2 9 0 7 7 3 1 4 0 ( a r - h ) 两个h ，7 4 0 1 6 7 4 3 7 7 ( a r 叫) 两个h ；7 2 6 1 5 ( c d c l 。试剂 中带入的氯仿的杂质峰) 。由于扁桃酸衍生物比较活泼，羟基氢以及羧 酸氢原子很容易被重氢交换而在核磁共振谱图上不能体现出来，但是 红外谱图的羰基伸缩振动峰( 1 7 4 9 8 5c m - 1 ，1 6 9 4 3 5 c m - 1 ) 以及羟基峰 ( 3 2 0 3 4 8c m ) 表明了这两个氢原子的确存在。 将苯环上的四个氢编号，其中b ，d 两个氢的化学环境相似，它们 的化学位移的理论值相同，实际谱图上也非常接近，不能分开，它们 的裂分峰叠加在一起，在7 2 9 0 7 7 3 1 4 0 p p m 区间表现为四重峰，如 果操作条件改变，也可以分为五重峰。 氢原子a 的化学位移相对在低场，裂分为7 4 3 7 7 和7 4 2 5 5 p p m 两个峰；氢原予c 三重裂分，6 = 7 4 0 7 6 ，f = 2 5 h z 。 4 高效液相色谱( 图3 ) ：9 9 0 刘飞孟：。一羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 图1 芳香乙腈路线制各的邻氯扁桃酸的红外谱图 蛐二 l 鳓8陶 i 百矿1 广1 1 丁r 一一 图2 芳香乙腈路线制备的邻氯扁桃酸的核磁共振谱图 ：!；：二二=；：i：=j=；：e=。；：；，。8。 ，41ij；i?!。1。一=2=2280 帅 f 7 i 啦椰毫 竹弦 t 4 聃 。o 博 h n e ；湍：黧； 譬嚣嚣 l ，o 搴i s t 口d 一 图3 芳香乙腈路线制备的邻氯扁桃酸租产品的液相图 刘飞盂：d 羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 1 4 7 0 t8 a 1 22 8 9，5 - 日e 图42 - 氯一n 一溴代苯乙腈的液相图 2 - 2 - 2 邻氟扁桃酸的合成( i ) 2 - 2 2 1 邻氟甲苯的合成【5 q 5 0 0 m l 塑料反应瓶中加入4 0 氢氟酸1 5 0 9 ，冰盐浴冷却下缓漫加 入1 8 3 9 硼酸，全部固体溶解之后滴加邻甲苯胺1 0 7 9 ( 1 o m 0 1 ) ，加完 后搅拌0 5 h ，缓漫滴加7 2 5 9 ( 1 0 5 m 0 1 ) n a n o a 与1 0 0 m l 水的溶液， 过量的n a n o ：用氨基磺酸除掉。加完后继续搅拌0 5 h ，抽滤( 尽可能 抽干) ，滤饼用5 0 m l 氟硼酸溶液，1 ：1 乙醇水溶液5 0 m l ，9 5 乙醇5 0 m l ， 无水乙醚5 0 m l 2 洗涤，每次洗涤后尽可能抽干，真空干燥( 室温) 。 热解氟硼酸重氮盐，馏出物分别用1 0 0 6 n a o h 溶液3 0 m l 2 、水2 0 m l 2 洗涤，无水碳酸钠干燥，常压蒸馏收集11 3 11 5 0 c 馏分，得无色液 体7 0 9 ，收率6 3 6 。 2 - 2 - 2 - 2 邻氟扁桃酸 操作同邻氯扁桃酸的合成方法( 如上2 一卜2 所述) ，邻氟氯苄收率 8 8 ；邻氟苯乙腈收率7 0 7 0 ，n d 2 0 ：1 5 0 1 9 ( 文献值1 5 0 0 9 ) ；得到产 品4 3 9 ，为白色晶体，收率5 3 ( 以邻氟苯乙腈计) 。m p ：1 7 1 1 7 2 0 | c 。 产品进行红外谱图分析。 2 2 2 3 产品分析 刘飞盂：n 一羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 1 熔点：1 7 1 一1 7 2 2 红外谱图( 图5 ) ：( c m 。1 ) 3 4 6 7 1 9 ，1 2 4 5 5 5 ( - o h ) ：2 9 2 9 2 7 ，1 3 0 8 3 6 ( c h ) ；1 7 1 3 3 1 ( c = o ，由于氢键的不同，与邻氯扁桃酸相比只有一一个峰，) ； 1 4 8 8 3 4 1 4 0 2 5 3 ( a r ) ；7 5 9 7 3 ( 苯环上连续4 个氢取代) 。 4 n , 9 003 0 2 9 0 0 1 5 0 0l 。o o4 5 0 0 图5 芳香乙腈路线制备的邻氟扁桃酸的红外谱图 2 - 3 以芳香乙酮为原料的路线 2 - 3 一l 邻氯扁桃酸的合成( i i ) 2 - 3 1 1 邻氯苯甲酰氟嘶5 1 】 a 将1 5 0 m 1 二氯亚砜加入到装有3 0 9 邻氯苯甲酸的三口瓶中( 装有 机械搅拌、温度计、回流冷凝管，并有干燥管保护) ，加热回流，反应体 系温度缓匣上升，最终温度稳定在7 8 7 9 。继续回流2 h 后，将未反 应的二氯亚砜蒸出，减压蒸馏，收集8 2 9 2 o 6 7 k p a 馏分，获得无色 液体3 0 6 9 ，收率9 1 2 。n ，：1 5 7 2 0 ( 文献值为n d 舯_ 1 5 7 1 8 ) 。 b 1 0 0m 1 三口瓶中加入2 8 9 邻氯苯甲醛( 0 2 t 0 0 1 ) ，加热至1 3 5 。c ，通入干燥的c 1 。，体系温度维持在1 4 0 1 6 0 。c 。薄层色谱检测终 点，反应约需1 2 h 。减压蒸出无色液体3 3 3 9 ( 8 9 9 1 o 6 7 k p a ) ，收 率9 5 1 。n d 舯：1 5 7 2 2 。 刘飞孟：n 一羟基芳香乙酸及其中问体的台成研究 2 - 3 - 1 - 2 邻氯苯乙酮刚 往2 5 0 m i 的三口烧瓶中加入3 6 9 金属m g 、0 3 5 m i c c i 。、3 4 m l 绝 对乙醇，加入后立即有气泡冒出，5 分钟后加入5 0 m l 绝对乙醚。然后 在室温下滴加由2 3 4 9 经干燥处理的丙二酸二乙酯、1 3 3 m l 绝对乙醇、 17 3 m l 绝对乙醚组成的混合溶液，刚滴加时稍加热，反应迅速开始， 撤掉热源，体系保持较强回流，约1 h 滴完。继续加热回流至m g 消失 为止。在剧烈搅拌下往三口瓶中缓慢滴加2 3 5 9 邻氯苯甲酰氯 ( o 1 3 4 m o i ) 的乙醚溶液( 70 i i l l 绝对乙醚) ，继续加热回流l 。5 h ，体 系冷却后，加入稀h s o 。调p h 至酸性，分液，水层用乙醚萃取5 0 m l 2 ， 合并萃取液与油层，蒸出乙醚，得黄色的液体，将之加入2 5 0 m i 单口 瓶中，往瓶中加入由4 0 m l 冰乙酸，5 m l 硫酸，2 7 m i 水组成的溶液，加 热回流( 1 1 0 1 1 5 ) 反应5 h ，冷却，分液，用乙醚( 3 0 m x 3 ) 萃 取水层，合并萃取液与油层，5 n a o h 溶液2 0 m l 洗涤溶液，蒸出乙醚。 减压蒸馏收集8 0 8 5 0 6 7 k p a 的馏分，得到无色液体l7 5 9 ，收率 8 4 。4 ，r i d a ：1 。4 7 8 2 ( 文献值舻：1 4 7 9 i 4 8 1 ) 。 2 - 3 - 1 - 3 邻氯扇桃酸m 钏 将7 8 9 邻氯苯乙酮( 0 0 5 m 0 1 ) ，4 0 m l 冰醋酸加入1 0 0 m 三口瓶 中，升温至5 0 。c ，通入经过干燥处理的氯气，控制体系温度不超过6 0 ，溶液颜色开始变黄时，薄层色谱检测反应终点。原料点消失则反 应完全，将溶液倒入1 5 0 m l 冰水中，分出l l g 催泪性油状物，收率接 近理论值。 2 5 0 m i 烧瓶中加入7 6 9 n a 0 h 及6 5 m i 水，升温至6 0 ，搅拌下缓慢 滴加上述催泪性油状物，控制温度不超过6 5 。c ，加完后保温搅拌1 5 h 。 用甲苯，c h 。c l ：各3 0 m l 提取溶液中的有机杂质，水层加入3 6 9 涨盐酸 8 ，5 m l 酸化，乙醚5 3 0 r a l 萃取。萃取液蒸出1 2 0 m l 乙醚，加入甲苯 8 0 m l ，继续蒸馏，蒸出约6 0 m l 溶剂后再加入6 0 m l 甲苯回流，冷却， 过滤，干燥，得7 9 9 无色片状晶体，收率8 4 7 ( 以邻氯苯乙酮计) 1 1 1 p 8 3 8 6 ( 文献值”：8 0 8 6 9 c ) 。 刘飞盂：o ，羟基芳香乙酸及其中阆体的合成研究 1 7 2 3 1 4 产品分析 1 熔点：8 3 8 6 2 红外谱图( 图6 ) ：( c 面1 ) 3 2 0 5 7 5 ( - o h ) ；1 7 4 9 6 8 ，1 6 9 4 4 9 ( c = o ) ；1 5 9 5 1 7 ，1 4 7 7 3 7 ( a r ) ； 7 4 8 9 5 ( p - 取代) ，与文献报道的红外谱图完全一致。 3 核磁共振谱图( 图7 ) ： 按照积分面积计算5 6 5 2 p p m 处 表明有一个h ( c h ，s ) ； b 7 2 8 6 7 3 0 9 p p m ( a r h ) 两个h ； 7 3 9 7 7 4 3 2 p p m ( a r - - h ) 两个h ； 7 2 6 0 ( c d c l 。试剂中带入的氯仿的杂质峰) 。 将苯环上的四个氢编号，其中b ，d 两个氢的化学环境相似，它们 的化学位移非常接近，不能很好分开，它们的裂分峰相重叠，在 7 2 8 6 7 3 0 9 p p m 表现为五重峰。氢原子a 的化学位移相对在低场， 裂分为7 4 3 2 和7 4 2 0 p p m 两个峰；氢原予c 三重裂分，6 = 7 4 0 3 p p m ， r = 2 4 h z 。此外q o h 的氢原子以及羧酸的氢原子由于比较活泼而被重 氢交换，谱图上没有看到这两个氢原子的信息。 图6 芳香乙酮路线制各的邻氯扁桃酸的红外谱图 刘1 b 孟：a 羟摹芳香乙酸及其中间体的合成研究 1 8 譬： 荟 ； ! 苔 ! 竺 ：! ：i 二j 鬻2 。川一i 3 “一m 3 耗器l 。5 1 e i l ；l ，i ；i 。i i 旨秦 图7 芳香乙酮路线制各的邻氯扁桃酸的核磁麸振谱图 2 - 3 2 邻氟扁桃酸的合成( i i ) 2 3 - 2 1 硝酸氧化邻氟甲苯制备邻氟苯甲酸凹 在5 0 0 m l 耐酸压力釜中加入5 5 9 邻氟甲苯( o 5 m 0 1 ) 、2 0 0 m l 水和 9 8 硝酸6 4 9 ( 1m 0 1 ) ，于8 0 。c 、0 5 6 船下反应3 h ，冷却后出釜， 过滤，得白色固体6 3 5 9 ，将滤液再冷却至5 。c ，还可得固体1 8 9 ，合 并后用5 0 m l 水一丙酮( 1 ：1 ，v v ) 重结晶真空干燥，得邻氟苯甲酸 ( 6 4 9 ，9 3 5 ) ，m p1 2 5 8 1 2 6 1 ( 文献值嘲：1 2 69 c ) 。 2 - 3 - 2 2 邻氟苯甲酰氯的合成 将1 5 0 m l 二氯亚砜加入到装有3 0 9 邻氟苯甲酸的三口瓶中( 装有 机械搅拌、温度计、回流冷凝管，并有干燥管保护) ，加热回流2 h 后， 常压蒸馏除去未反应的二氯亚砜，继续减压蒸馏，得无色液体3 0 6 9 ， 收率9 1 2 。 刘飞孟：a 一羟基芳香乙酸及其中间体的台成研究 2 - 3 - 2 - 3 邻氟苯乙酮的合成 参照2 2 1 2 的方法进行邻氟苯乙酮的合成，减压蒸馏收集6 5 6 8 0 。6 7 k p a 的馏分，得到无色液体1 6 9 9 ，收率8 9 7 ，n d 舯：1 5 0 8 2 ( 文献值忡1 n ，：1 5 0 7 1 5 0 9 ) 。 2 - 3 - 2 4 邻氟扁桃酸的合成 将6 9 9 邻氟苯乙酮( 0 0 5 t 0 0 1 ) ，4 0 m l 冰醋酸力入l o o m l 三口瓶 中，升温至4 5 。c ，通入经过干燥处理的氯气，控制体系温度不超过5 5 ，溶液颜色开始变黄时，薄层色谱检测反应终点。反应完全后，将 溶液倒入15 0 m l 冰水中，分出催泪性油状物1 0 2 9 ，接近理论产量。 2 5 0 m l 烧瓶中加入7 8 9 n a o h 及6 5 m l 水，升温至4 5 ，搅拌下缓慢 滴加上述催泪性油状物，控制温度不超过5 5 ，加完后保温搅拌3 h 。 用甲苯，c h 2 c i 。各3 0 r a l 萃取溶液，分出水层，加入1 2 m o l l 浓盐酸 8 5 m l ，乙醚5 3 0 m l 萃取。萃取液蒸出1 2 0 m l 乙醚，加入甲苯8 0 m l ， 继续蒸馏，蒸出约6 0 r a l 溶剂后加入6 0 r a l 甲苯回流，冷却，过滤，干 燥，得7 1 9 无色片状晶体，收率8 3 5 ( 以邻氟苯乙酮计) 。 2 - 3 - 2 - 5 产品龠柢 1 熔点：1 7 0 1 7 2 o c 红外谱图( 图8 ) ( c m l ) ：3 3 9 2 1 9 ( - o h ) ；1 7 4 3 4 6 ( c = 0 ) ： 1 4 9 3 5 3 ，1 4 0 2 5 3 ( a r ) ；7 5 0 0 4 ( 苯环上连续4 个氢取代) 2 核磁共振谱图( 图9 ) ： b 按照积分面积计算5 4 9 5 p p m 处表明有一个h ( c - h ，s ) ，7 0 8 6 7 2 0 3 p p m ( a t - h ) n 个h ，7 3 5 1 7 4 2 4 p p m ( a r - h ) n 个h ：7 2 6 3 ( c d c l 。 刘飞孟：a 羟基芳香乙酸及其中间体的合成研究 试剂中带入的氯仿的杂质峰) 将苯环上的四个氢编号，氢原子b , c 均为三重裂分，c 相对处在低 场：5 = 7 1 0 8 p p m ( a r - h ，t ，j ：9 6 h z ) ；则b 的5 = 7 1 8 4 p p m ( a r _ h ，t ， j ：7 6 h z ) ；氢原子a , d 均为二重裂分，5 产7 3 5 9 ( a r - h ，d ，j ：4 4 h z ) ； 6 。= 7 4 1 5 ( a r h ，d ，j ：7 2 h z ) ；7 2 6 3 ( c i e l 。带入的氯仿的杂质峰) 图8 芳香乙酮路线制备的邻氟扁桃酸的红外谱图 图9 芳香乙酮路线峪的邻氟扁桃酸的核磁共振谱图 刘飞盂：a 羟皋芳香乙酸及其中间体的合成研究 参照2 - 3 一l 的方法以对氟苯甲醛为原料反应，对氟苯乙酮收率 7 2 4 ，n d 2 。：1 5 1 0 4 ( 文献值为d _ o a ：1 5 1 0 1 5 1 2 ) 对氟扁桃酸的收 率6 3 5 ( 以对氟苯乙酮计) ，i 1 1 p ，：1 1 9 1 2 2 。 2 - 3 - 3 - 22 ，6 一二氟扁桃酸的合成 2 - 3 - 3 - 2 - 12 ，6 二氟苯甲酸的合成 3 0 9 2 ，6 一二氟苯腈加入到2 5 0 m l 圆底烧瓶中，加入7 0 r a l 硫酸、7 0 m l 冰醋酸和7 0 m l 水的混合溶液，搅拌下加热回流6 h ，将溶液倒入1 2 0 0 m 1 冷水中，大量白色固体析出，静置2 h 后过滤，溶液用c h 2 c 1 。萃取2 x 5 0 m l ，萃取液蒸掉溶剂，得白色固体与滤饼合并，干燥后共3 1 9 ，收率 9 1 o ，m p ：1 5 8 4 1 5 9 i 。c ( 文献值跚：1 5 6 1 6 0 。c ) 。 2 - 3 - 3 - 2 - 22 ，6 一二氟扁桃酸的合成 按照2 3 1 的方法进行合成，2 ，6 一二氟苯甲酰氯收率8 2 9 9 6 ，n i ： 1 4 9 9 5 ( 文献值l n 芦：1 4 9 8 8 1 5 0 0 8 ) ，2 ，6 - 二氟苯乙酮收率8 7 1 ， n 1 4 7 8 9 ( 文献值嘲：n 芦：1 4 7 9 1 4 8 1 ) ，2 ，6 - 二氟扁桃酸的收 率6 7 2 ( 以2 ，6 一二氟苯乙酮计) 。 2 3 3 3 产品分析 2 - 3 - 3 - 3 - 1 对氟扁桃酸的产品分析 1 熔点：1 1 9 1 2 2 2 红外谱图( 图1 0 ) ( c m l ) ：3 4 0 7 3 5 ( 一o h ) ；1 7 1 4 3 8 ( c = o ) ： 1 6 0 7 3 1 ，1 5 1 3 6 1 ( a r ) ；8 3 6 0 8 ( 苯环上连续2 个h ) 3 核磁共振谱图( 图1 1 ) ( p p m ) ： 5 = 7 0 8 2 7 1 4 9 ( a r _ h ，d d ，j ：8 7 h z ) ；5 = 7 4 3 9 7 4 7 4 ( a r - h ，d x d ，j ：4 7 h z ) ；5 = 5 2 6 0 ( c - h ，s ) ； 刘飞孟：a 一羟基芳香乙酸发其中间体的合成研究 2 曲 e 5 5 0 4 0 w j 3 5 3c 1 2 5 l ， h i 7 2 6 3 为c d c l 。试剂中带入的氯仿的杂质峰 ； 。 册j 黼1 0 芳香乙酮路线制各的对氟扁桃酸的红外谱图 膳磐厂，。 b 龆 图1 l 芳香乙酮路线制备的对氟扁桃酸的核磁共振谱图 薹 量 t l 搿量1 l熟鑫 ：；一 ；-； 刘飞盂：a - 羟基芳香乙酸及其中间体的台成研究 2 - 3 - 3 - 3 - 2 2 ，6 一二氟扁桃酸的产品分析 1 熔点：1 4 9 1 5 1 2 红外谱图( 图1 2 ) ( c m l ) ：3 4 6 7 1 9 ( - o h ) ；2 9 2 9 2 7 ( c - h ) ；1 7 1 3 3 1 ( c = o ) ；1 4 8 8 3 4 ( a r ) ；8 1 9 5 8 ( 苯环上连续3 个h ) 图1 22 ，6 - 二氟扁 j 唾l 的红外谱酗 2 4 邻氯苯甲醛氰化路线合成邻氯扇桃盾妒o