（有机化学专业论文）二芳基醚及芳胺的合成研究.pdf

摘要 c - n 和c o 键的形成是当今有机合成化学的重要前沿和热点领域之一。本 论文研究了通过c o 偶联反应合成二芳基醚，以及通过c - n 偶联反应合成芳胺 的方法学。主要内容和结果如下： 1 发展了在t b a f p p h 3 促进下由卤代芳烃与芳基硅醚偶联合成二芳基醚的新 方法。研究发现在d m f 中，化学当量的t b a f 和2 0 m 0 1 p p h 3 存在下，卤代 芳烃与芳基硅醚于1 0 0 下作用，以良好的产率生成二芳基醚。与经典的 u l l m m m 反应相比，本体系具有以下优点；( 1 ) 使用硅试剂代替u l l m a n a 反 应中常用的酚钠作为反应底物，使得反应可以在温和条件下进行，降低了对 反应条件的要求；( 2 ) 由于有机硅试剂毒性小、反应副产物容易除去，并且 使用p p h 3 作为催化剂，避免了使用化学当量的铜盐，从而简化了反应的后处 理操作提高了反应的环境友好性；( 3 ) 反应条件温和。本研究首次发现了 p p h 3 在二芳基醚合成中的催化作用，拓展了p p h 3 催化化学的应用范围。以甲 苯代替d m f 作为溶剂。虽然反应时间需要相应地延长，但偶联反应仍然能 很顺利地进行，并且反应的后处理相对简单。 2 发展了在t b a f p d ( p p h 3 h 催化下由卤代芳烃与芳基硅醚偶联合成二芳基醚 的新方法。以甲苯为溶剂，在回流温度下，活化的卤代芳烃可以与芳基硅醚 顺利偶联，以较高产率生成二芳基醚，并提出了可能的反应机理。与经典的 u l l m a n n 反应相比，本方法具有反应温度低、后处理方便等优点：与已报道 的p d 催化下合成二芳基醚的方法相比，采用有机硅试剂代替了常用的酚钠为 底物，反应不需要强碱，条件温和。 3 发展了在t b a f e t o h e t 3 n 体系中由卤代芳烃与芳基硅醚偶联合成二芳基醚 的新方法。发现在d m f 中，在t b a f f e t o h e t 3 n 存在下，卤代芳烃与芳基硅 醚于1 0 0 下作用，以良好的产率生成偶联产物二芳基醚，并提出了可能的 机理。 4 发展了在k f p p h 3 促进下由卤代芳烃与芳基硅醚偶联合成二芳基醚的新方 法。发现以k f 代替t b a f 作为氟离子源用于脱除三甲硅基对酚的保护，也 浙江大学博士学位论文 可以顺利生成二芳基醚，但反应时间需要延长，这可能与k f 在通常的有机 溶剂中溶解度不好有关。 5 发现在n i ( p h e n ) c 1 2 催化下由i v , n - s 甲基乙酰胺与b u o k 原位生成的二甲 胺可与卤代芳烃偶联生成m - 二甲芳胺，从而提供了合成- 二甲芳胺的 一种简便方法。反应在温和条件下即可以良好产率生成目标产物，与已知的 m 二甲芳胺合成方法相比较，该方法产率高，操作简便，不需要高温高压 条件。 塑垩查兰坚主兰堡笙兰 a b s t r a c t f o r m a t i o no fc na n dc ob o n d sh a sa b s o r b e dm u c ha n e n t i o ni nr e c e n ty e a r sd u e t ot h e i r i m p o r t a n t r o l e si n o r g a n i cc h e m i s t r y t h e u l l m a n ns y n t h e s i sh a sb e e n e x t e n s i v e l y u s e df o rt h ef o r m a t i o no fs u c hb o n d s h o w e v e r , t h eh a r s hr e a c t i o n c o n d i t i o n ss u c ha sh i g ht e m p e r a t u r e ，p o l a rs o l v e n t sa n dt h eu s u a lr e q u i r e m e n tf o r s t o i c h i o m e t r i c ( o rg r e a t e r ) q u a n t i t i e so f t h ec o p p e rc o m p l e xh a v el i m i t e dt h eu t i l i t yo f t h er e a c t i o n a l t h o u g hr e c e n tp r o g r e s si np a l l a d i u m - c a t a l y z e dc o u p l i n gr e a c t i o nh a s s o l v e ds o m ep r o b l e m si nt h i sa r e a ，i ti ss t i l ld e s i r a b l et o d e v e l o pm o r ec o n v e n i e n t m e t l l o di na r y lc - na n dc - o b o n d - f o r m i n gr e a c t i o n i nt h i st h e s i s ，m e t h o d o l o g i e so f s y n t h e s i z i n gd i a r y le t h e ra n d n - d i m e t h y l a n i l i n ew e r ed e v e l o p e dt h r o u g hc na n d c ob o n d f o r m i n gc o u p l i n gr e a c t i o n t h er e s e a r c hr e s u l t sa r es h o w nb e l o w ： 1 n e wm e t h o dw a sd e v e l o p e dt o g e n e r a t ed i a r y le t h e ri nm i l dc o n d i t i o nt h r o u g h t b a f p p h 3 i m p e l l e dc o u p l i n g r e a c t i o no f a r y l h a l i d e sw i t hs u b s t i t u t e d p h e n o x y t r i m e t h y l s i l a n e t h er e a c t i o nc a nb ec o n d u c t e ds u c c e s s f u l l yi nd m f a t 1 0 0 。ci n p r e s e n c e o f1 e q u i v a l e n tt b a fa n d2 0 m 0 1 p p h 3 ，g a v eg o o dt o e x c e l l e n ty i e l d so f t a r g e tc o m p o u n d s ，m o r ei m p o r t a n t l y , e n v i r o n m e n t a l l yb e n i g n c h e m i s t r y w a s g r e a t l yi m p r o v e db y r e p l a c i n g s o d i u m p h e n o x i d e w i t h h y p e r v a l e n t s i l i c o nr e a g e n t i nu l l m a r m s y n t h e s i s a n d p d c a t a l y z e dc o u p l i n g r e a c t i o n o u rr e s e a r c hf i r s t l yd i s c o v e r e dt h ec a t a l y t i ce f f e c to f p p h 3i nd i a r y le t h e r s y n t h e s i s ，g r e a t l yi m p r o v e dt h eu t i l i t yo fp p h 3i nc a t a i y t i cc h e m i s t r y r e p l a c i n g d m fw i t ht o l u e n ea ss o l v e n t ，t h ec o u p l i n gr e a c t i o nw e n ts m o o t h l yi np r o l o n g e d t i m e ，b u tt h em a n a g ep r o c e d u r ew a so b v i o u ss i m p l i f i e d 2 af a c i l ea n de f f i c i e n tm e t h o dw a sd e v e l o p e dt o g e n e r a t ed i a r y le t h e r , i nw h i c h a r y l h a l i d e sa n ds u b s t i t u t e d p h e n o x y t r i m e t h y l s i l a n ec o u p l e d w e l li nm i l d c o n d i t i o n sc a t a l y z e db yp d ( p p h 3 ) 4 i no p t i m i z e dc o n d i t i o n ，t h ec o u p l i n gr e a c t i o n w e n ts m o o t h l yw i t hn os t r o n gb a s ea d d e d c o m p a r e dw i t ht h ec l a s s i c a lu l l m a n n s y n t h e s i sa n dp d c a t a l y z e dm e t h o d sr e p o r t e db e t b r e ，0 1 1 1 s y s t e mn e e dn oh a r s h c o n d i t i o n ，g r e a t l y i m p r o v e d t h ef u n c t i o n a l g r o u p c o m p a t i b i l i t y p o s s i b l e i t 堑垩查兰坚主堂堡堡苎 m e c h a n i s mw a sa l s og i v e n 3 t b a f e t o h e t 3 ns y s t e m w a s d e v e l o p e d t o g e n e r a t ed i a r y l e t h e r t h r o u g h c o u p l i n g o f a r y t h a l i d e sw i t hs u b s t i t u t e d p h e n o x y t r i m e t h y l s i l a n e p o s s i b l e m e c h a n i s mw a sa l s op r o p o s e d 4 5 v r e p l a c i n gt b a fw i t hk f t o d e p r o t e c tm a s k e dg r o u po fp h e n o l s ，a r y lh a l i d e s w i t hs u b s t i t u t e dp h e n o x y t r i m e t h y l s i l a n ea l s oc o u p l e dw e l l t h ep r o l o n gr e a c t i o n t i m ew a sm a i n l yd e d u c e d b y t h ep o o rs o l u b i l i t yo f k fi nu s u a lo r g a n i cs o l v e n t a c m a l ”i ca m i n a t i o np r o c e s sw a sd e v e l o p e d t og e n e r a t e vn - d i m e t h y l a n i l i n e ，i n w h i c ha r y lh a l i d e s c o u p l e dw i t h n s i t u g e n e r a t e dd i m e t h y l a m i n e sf r o m n - d i m e t h y l a c e t a r n i d e ( d m a ) s u c c e s s f u l l yc a t a l y z e db yn i ( p h e n ) c 1 2i np r e s e n c e o ft b u o k b o t he l e c t r o n r i c ha n d e l e c 廿o n - p o o r a r o m a t i c s y s t e m r e a c t e d s m o o t h l y t o g i v et a r g e tp r o d u c t s i n g o o dy i e l d s u n d e rm i l dc o n d i t i o n s t h e p o s s i b l em e c h a n i s mi sa l s og i v e n c o m p a r e dw i t ht h em e t h o dg i v e nb e f o r e ，t h i s m e t h o di sf a c i l ea n de f f i c i e n t ，a v o i d e dt h eu s u a l l yh i g ht e m p e r a t u r ea n dh i 曲 p r e s s u r ed e m a n d i n gi nt h es y n t h e s i so f i v , n - d i m e t h y l a n i l i n ed e r i v a t i v e s 独创性声明 v6 3 8 7 3 7 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝、江盘鲎或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：乏辽 签字日期：2 0 0 3 年3 月2 9 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解迸 江盘堂有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权逝江盘茔可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：迢乏釜 导师签名 签字日期：2 0 0 3 年3 月2 9 日签字日期： 釜 月日 学位论文作者毕业后去向 工怍单位： 通讯地址： 电话 邮编 浙江犬学博士学位论文 第1 章文献综述 1 1 卤代芳烃的胺化反应 芳胺是有机合成中一类重要的化合物，广泛存在于天然产物及药用化合物 中，被广泛应用于医药l 、染料2 8 、杀虫剂2 6 等方西，有些芳胺化合物具有良好 的电子和机械性能3 ，有些芳胺还是均相不对称催化体系中良好的配体4 ，因此 芳胺的合成成为实验室及工业生产的研究热点。 早期合成芳胺的方法主要是经芳香亲电取代反应，通过两步反应来完成 的，即硝化或者亚硝化芳香化合物，然后催化氢化或者用金属还原。这些方法现 在仍广泛应用于工业生产中，但是其缺点也是显而易见的，如硝化通常需要强酸 或氧化反应条件，可能与许多官能团不相兼容，因此带来傈护和脱保护的步骤。 区域选择性也是其中的一个问题，一般来说产物是邻位和对位的混合物，从而引 起分离上的不便。 芳香亲核取代反应是合成芳胺的另一重要方法，该反应具有单步反应的便 利，但是通常需要在芳环上具有吸电子基团( e w g ) 6o 一般来说，芳香亲核取 代反应通过s n a r 、苯炔、自由基反应或者光化学机理进行。苯炔机理包括离去 基团的离去、离反应活性中间体苯炔的生成过程。该活性中闻体可以与亲核试荆 在两个可能的位置反应，生成两种区域选择性异构体，两种异构体的比例取决于 中间体的稳定性及空间位阻效应，从而限制了该方法在有机合成中的应用：芳香 亲核取代反应也可以通过自由基机理进行，但是在芳胺的合成中尚未见报道：光 化学反应通常生成苯胺的混合物；s w m 机理通常经过一个共振稳定的中间体， 通过加成一消除的过程来完成，因而在合成中需要在底物的邻或( 和) 对位有吸 电子基团，帮助稳定环己二烯负离子中间体。 近年来过渡金属催化反应弥补了经典的芳胺合成中的不足，此外，非金属 催化反应以及u l l m a n n 方法的改进也成为研究热点。 塑里奎兰壁主兰堡笙茎 r 昌掣囝r 房只 r ：ho ro t h e rg r o u p s ；r = v a r i e t yo fg r o u p s ；l = l e a v i n gg r o u p s c h e m e1a m i n a t i o no fb e n z e n ew i t h e l e c t r o p h i l i c a r o m a t i cs u b s t i t u t i o na n d n u c l e o p h i l i ca r o m a t i cs u b s i t u t i o n 1 1 1 钯催化的c n 偶联反应 钯催化的芳香亲核取代反应是在芳环上b 1 入胺基的有效方法。最早报道该类 反应的是k o s u g i7 。1 9 8 3 年，他报道了m _ 二乙胺基三丁基锡与溴苯合成m 一 二乙基苯胺的反应，碘代物或者氯代物不能发生该类反应。因为没有位置异构体 的生成，所以反应不可能是通过苯炔机理进行；s n l 机理也被否定，因为作为更 好的离去基团，碘代物不发生该类反应，而且以对氯溴苯作为底物时，没有如 s n a r 预期的那样生成二取代产物。k o s u g i 认为，该反应是经过了氧化加成、金 属交换，然后再还原消除的反应过程，但在当时未被确认。 b u n 3 s n n e t 2 + a r b r p d c l 2 ( p ( o - t o l y l ) 3 ) 2 p h m e a r n e t 2 + b u n 3 s n b r 1 9 9 4 年，b u c h w a l d 8 扩大了该反应的应用范围，用原位生成的胺基锡与卤代 芳烃反应制备芳胺。反应在严格的无水无氧条件下，应用新蒸的胺基锡能获得良 好产率。尽管如此，该方法由于锡试剂的毒性以及由此引起的后处理、分离等方 面的不便而未被广泛应用，而且脂肪族伯胺也不能发生该类反应。 浙江大学博士学位论义 8 0 a tp u r g e b u n s s n e t 2 + h n r r 。十b u “3 s n n r r h e t 2 1 25 t 0 0 1 p d c l 2 ( p ( o - t oz y b 3 ) 2 1 0 5 n rr 后来，b u c h w a l d 9 从s u z u k i 在c c 键形成反应中硼酸酯的应用得到启示，并 将之应用于c - n 键的形成反应，得到了不错的效果。近一步研究表明，胺基硼 烷并非反应必须的底物，溴代芳烃可以在b u o n a 及催化量的p d c l 2 ( p ( o t o l y l ) 3 ) 2 或 p d 2 ( d b a ) 3 2 e q p ( o t o l y l ) 3 作用下，在甲苯中与胺顺利偶联，而且反应中卤代芳 烃可含有吸电予基团或供电予基团。伯胺也可以发生反应，尽管产率值不高，而 且易于生成副产物。 b(nme2)，+phf一b，pd2(dba)32p(o-tolyl)3p h 7 “飞一n m 。： = b u o n al = p h m e ，1 0 0 c r 玲眦t e u 啪 i p d 2 ( d b a ) 3 2p ( o q o l y l ) 3 o r 【p d c l 2 ( p ( o - t o l y l u 2 6 5 o r l o o p h m e r 石v 嗽 一 b u c h w a l d 提出了如图2 所示机理。该机理中溴代芳烃首先氧化加成至 p d ( 0 ) ，生成p d ( i i ) 中间体，胺对该p d ( i i ) 发生插入反应，然后伴随着p d ( i i ) 的还 原消除得到产物并重新生成p d ( 0 ) 。在b u c h w a l d 的体系中，曾试用d p p f 、d p p e 作为配体，发现两者均不适合此反应，因而他得出结论，认为p ( o - t o l y l ) 3 对于该 体系是必不可少的，尽管后来证明这个结论是错误的。此外，碱的选用也是关键， n a o m c 、k 2 c 0 3 被证明不适合该反应。 h a n w i g m 同时也发展了利用自由二级胺与卤代芳烃在没有锡或者硼试剂参 与下的偶联反应，在h a r t w i g 的偶联体系中，l i n ( s i m e 3 ) 2 代替了b u c h w a l d 体系 中的t b u o n a ，该碱很好地促进了反应的进行。他的工作更注重于反应中间体的 酐由 浙江大学博士学位论文 结构及配体对反应的影响。研究表明，p ( o t o t y l ) 3 p d 体系中，氧化加成、p d c 键的形成、还原消除等步骤发生在p d 的单磷配合物上，在与伯胺类化合物反应 的过程中，这些中间体易于发生b h 消除，产生芳烃副产物，螫合配体的使用 可以抑制b h 消除从而提高目标产物的产率，这也正是b u c h w a l d 使用b n a p 作为配体的原因“。 a r - n ( r 2 ) c h 2 r 1 a r h r 2 l ，”巾 vr = h l n p d * r - h + 7 - 一 o ( r 2 ， n | | r 1 c h l 。p d 忆n ( r 2 ) c h 2 r a r b r l p d - b e h n ( r 2 ) c h 2 r 1 s c h e m e2p o s s i b l em e c h a n i s m o f p d ( 0 ) c a t a l y z e d a m i n a t i o no f b e n z e n eh a l i d e p r o p o s e db yb u c h w a i d p d 2 ( d b a ) 3 b i n a p t b u o n a 体系被认为是目前为止胺类化合物与溴代芳烃偶 联的最好的催化体系，催化荆负载量可少至o 0 5 m 0 1 ，尤其重要的是该体系适 用于澳代芳烃与伯胺类化合物的偶联。b u c h w a l d l 2 还扩大了b n a p 的应用范围， 基于芳基磺酸酯的易合成性及酚的易得性，以芳基磺酸酯为原料制备芳胺。同时 他还指出，便宜的t o l - b n a p 可以代替b i n a p ，具有同样优良的性能。更温和 的碱一c s 2 c 0 3 的应用也扩大了反应的官能团兼容性t 3 - 1 4 。 此外，以光学活性的胺为起始原料，通过分子间偶联，光学活性的限) 或 ( s ) 一b n a p 可以诱导光学活性产物的制备。该反应中，空间体积较大的b n a p 抑制了b h 消除f a c i a li s o m e r i s a t i o n r e i n s e r t i o ns e q u e n e 等，而这些因素是形成光 学活性化合物的必要条件。但是b n a p 不适合分子内反应，对于分子内反应而 浙江大学博士学位论文 言，p ( o t o l y l ) 3 是合适之选，可以以较好的产率得到产物且不引起立体中心的丧 失”。 h 囝b r t “ c s 2 c 。3 p d 2 ( d b a b ，p ( o - t e l y l ) 3 8 0 y i e l d 9 6 e e i h 2 + 。，肜确等p 。人咐 h 8 6 y i e l d 9 9 e e 此后，人们的研究重点转移到难以发生偶联反应的底物如氯代芳烃、未取代 苯胺的合成以及功能材料等的合成方面。 氯代芳烃由于c c l 键的弱反应活性使它不能成为胺化反应的良好底物。 b e l l e r ”于1 9 9 7 年发展了首例p d 催化下氯代芳烃的偶联，体系中用到了桥环钯 络合物作为催化剂。 r e d d y 的方法 则建立在体积大且富电子的磷配体配合至金属离子中心后， 能够断裂c c 1 键的基础上，从而运用p d ( p c y 3 ) 2 c 1 2 为催化剂，使得氯代芳烃与 胶可以在比较温和的条件下顺利偶联。 ，p d ( p c y 3 ) 2 c 1 2 a r - - c i + r l ( r ) n h：_ a r - n ( r ) r t b u o n a p h m e 1 2 0 6 - 1 2 h h a r t w i 9 1 8 也研究了氯代芳烃的偶联反应，并且将他的研究体系应用到芳基 磺酸酯的偶联反应上，首次实现了通过芳基磺酸酯与胺的偶联反应制各芳胺，证 明了烷基膦配体可以提高金属离子中心的电子密度，从而提高其催化活性。另一 胁 丫 浙江大学博士学位论文 方面，烷基瞵配体与中心离子牢固的结合需要大的基团来促使中间体的解离，对 比实验表明，烷基膦配体的空间位阻越大，催化体系的活性越高。 。- 0 1 ) ：a p d 刚 v( o t o t ) 2 s c h e m e3c a t a l y s tu s e di nh a r t w i g ss y s t e m b u c h w a l d 悖发展了一种极其活泼的催化体系用于非活化氯代芳烃的胺化，反 应以甲苯或二甲基甲酰胺为溶剂、b u o n a 或k 3 p 0 4 为碱，p d 2 ( d b a ) 3 i i g a n d 2 为催化剂。对于非活化的氯代芳烃，反应在8 0 c 进行而活化的氯代芳烃、溴 代物和碘代物则可在室温与胺顺利偶联。g u r a m 2 0 在卤代芳烃与伯、仲胺的偶联 反应中选用了配体3 ，该配体的设计与h a r t w i g 的设想类似，空间位阻较大的瞵 配体的应用提高了金属离子中心上的电子密度，极大地促进了非活化氯代芳烃的 氧化加成。由此衍生的p d 2 ( d b a ) 3 l i g a n d3 催化体系很好地解决了非环二级胺难以 与卤代芳烃偶联的难题。 2 - d i c y c l o h e x y l p h o s p h i n o - 2 。- d i m e t h y l a m i n o b i p h e n y l l i g a n d 2 2 一r 2 - d i c y c l o h e x y l p h o s p h i n o p h e n y l ) - 2 - m e t h y l 1 3 - d i o x o l a n e l i g a n d3 未取代苯胺的合成是胺化反应中的另一个难点。b u c h w a l d 2 1 发展了一种有效 的胺等当体用于合成未取代的苯胺。反应中，b e n z o p h e n o n ei m i n e 与氯代芳烃或 浙江大学博士学位论文 芳基磺酸酯偶联，然后c = n 键断裂得到苯胺。反应以甲苯为溶剂，在b u 0 n a ( 对于氯代芳烃) 或c s 2 c 0 3 ( 对于芳基磺酸酯) 存在下进行。c = n 键的断裂一 般根据底物的性质不同选取不同的反应条件，一般而言，以含水的t h f 或m e o h 为溶剂，在酸性条件下即可实现该转化，有时需要催化量的p d c 。 r 9 x 火粱r 9 “土r mr 9 “儿詈r 9 “同也r n 叱 1 9 9 6 年，w a r d 和f a 血a 2 2 将钯催化胺化反应扩充至固相载体，b i n a p 和d p p f 是r i l l l ( 树脂固载化反应的良好配体。不久以后，w i l l o u g h b y 和c h a p m a n ”报道 了在r a p p t e n t a - g e ls 础树脂上芳胺的合成，其中p ( o t o l y l ) 3 作为配体在产物 纯度上要远远优于b i n a p ，从此开拓了钯催化胺化在组合化学方面的广阔前景。 以上所述的催化剂用于大规模工业生产是不切实际的，因为这些配体都价格 昂贵，一般只用于实验室。d p e p h o s 是一种通过一步反应即可获得的便宜的配体， 这个特性使它成为工业生产中配体的首选。b u c h w a l d 2 4 报道了以该配体与 p d ( o a c ) 2 结合催化溴代芳烃与苯胺的偶联反应，该体系与p d ( o a c ) 2 r a c b i n a p 具有同样好的效果，远好于p d ( o a c ) 2 d p p f ，但不适合于脂肪胺和烷基胺的偶 联。 r 9 m 2+ 卧b r p d ( o a c ) 2 ，d p e p h o s b u o n ao rc s 2 c 0 3 8 0 - 1 0 0 h r n 谚r 目前，钯催化胺化反应己被广泛应用于天然产物的合成上。早在1 9 8 5 年， b o g e r 2 5 就用化学当量的p d ( p p h 3 ) 4 催化分子内的环合胺化反应来合成天然抗肿 瘤、抗菌药物l a v e n d a m y c i n m e t h y le t h e r 。1 9 9 8 年，m o r i t a 2 6 在安定药物a r i p i p r a z o l e 的衍生物合成中，用钯催化胺化合成了芳基哌啶中间体。t a n o u r y 等2 7 在 h y d r o x y t r a c o n a z o l e 的光学异构体的全合成中也选用了钯催化胺化偶联。 浙江大学博士学位论文 作为导电高分子、电子发光材料等，高分子量的三芳基胺的合成引起人们的 广泛兴趣”。经典的合成方法是利用u l l m a n n 反应在高温及化学当量的铜络合物 催化下合成，一般来说产率较低。h a r t w i 9 2 9 在对一系列配体进行筛选之后，以 p d ( o a c ) 2 d p p f 为催化剂，以高达9 9 的产率合成了该类化合物，其中以胺基锂 作为胺化试剂反应效果最佳。随后y a m a m o t o ”提供了一种不用胺基锂合成三芳 基胺的方法，其中配体选用p ( t ，b u ) 3 ，其催化活性也远远优于h a r t w i g 的方法， 反应以邻二甲苯为溶剂，b u o n a 存在下进行。 e ，n 卧+ p d z ( d b a ) 3 ，p ( t - b u ) 3 t b u o n a o - x y l e n e 1 9 9 8 年，b u c h w a l d ”报道了p d 催化的o l i g o a n i l i n e ( 可用于导电高分子材料、 可充电池、防腐材料等) 的合成。反应应用范围广泛，操作简单，可以制备新型 的端基功能化的o l i g o a n i l i n e ，而且可以控制链的长度甚至于单体的奇偶数。 1 1 2 其它过渡金属催化的c n 偶联反应 胺化反应研究并不局限于钯催化化学，其他过渡金属络合物催化下的胺化反 应也是研究热点之一。 b u c h w a l d 3 2 于1 9 9 6 年发展了种基于过渡金属镍络合物催化的、以氯代芳 烃为底物的胺化反应体系。该体系的重要性在于在当时仍无法以钯催化实现以氯 代芳烃为底物的偶联。以n i ( c o d ) 2 d p p f 为催化剂，在温和条件下。含缺电子 和供电子基团的氯代芳烃均能很好地反应。为了避免使用空气敏感的n i ( c o d ) 2 ， 他还发展了n i c i j d p p f m e m g b r 体系。 a r c i 4 - h n ( r ) r c a t n i ( c o d ) 2 1 i g a n d ，b u o n a p h m e 7 0 1 0 0 a r n ( r ) r b 岔 9 忡白 浙江大学博士学位论文 f o x 3 使用n i ( 0 ) 为催化剂( n i ( o a c ) 2 2 ，2 ，- b i p y d d i n e ) 、n a h n a o a m ，为碱，在 四氢呋喃中可以顺利实现溴代芳烃、氯代芳烃与环化二级胺的偶联。 r 9 x + x = b rc l h n v n ic o m p l e x r 9 0 p e d r s o n 3 4 用c y c l o p e n t a d i e n y l ( 1 ，4 d i c h l o r o b e n z e n e ) i r o n 为催化荆合成了非对 称和功能化的t e t r a a l k y l p - p h e n y l e n ed i a m i n e 。 p y r r o l i d i n e 1 1 0 p h e n a n t h r o l i n e l i g h t ，m e c n p e r z e 3 5 在芳基哌嗪的合成中证明t r i c a r b o n y lc h r o m i u mc o m p l e xo f - q 6 - f l o u o a r e n e 是良好的催化剂。 c r ( c o f + h - - n 几n r ，里 + n 一 ：二： u 2 h e a t h y r 12h 2 3 4 - o m er 2 = h m e ，b o c r 厂、 n ，n r 2 1 9 9 7 年，m a i o r a n a 3 6 也选用c r ( c o ) 3 络合物应用在吲哚的芳基化反应中。 n c 洲 卧 。 浙江大学博士学位论文 以f 、c l 为离去基团，在n a n 和d m f 存在的情况下，反应可在o 4 0 c 下进行。 h + 。今8 一n a i l , d m f 务。 ( c 0 ) 3 c r 一 c u ( 1 ) 化合物催化胺化也取得了很大进展，它可以催化三芳基铋和五芳基铋 参与的胺化反应。b a n f f 3 7 报道了功能化芳基哌啶，尤其是间位取代产物的合 成。 x = c 1 o m e c f 3 h c u ( o a c ) 2 c h 2 c b x + a r 2 8 i o a c b a r t o n ”深化了有机铋试剂在胺化反应中的应用，a r 3 b i ( o a c ) 2 和可溶性的 c u ( o p i v ) 2 是最有效的催化体系，经常可定量地得到产物。f i n e t 3 9 研究了在5 价 b i 化合物的胺化反应中芳环的空间位阻效应。 1 9 9 6 年，c h a n 4 0 报道了胺、酰胺、亚胺中n - h 键的芳基化反应，该反应为 三芳基铋和c u ( o a c ) 2 所促进，为了得到理想产率，吡啶或三乙胺等有机碱的加 入是必须的。 r 1 n h r 2 a r 3 b i c u ( o a c ) , c h 2 c 1 2 ，r t e t 3 no rp y r i d i n e 刚r “c o r c o # c o n r2 1s q r ，a l k y l a r y l h 剐n 彳飞融 乜 r 2 书由 浙江大学博士学位论文 1 9 9 8 年，c h a r t 4 1 改进了他的方法，用芳基硼酸酯代替了三芳基铋化合物， 反应在室温下只需要简单的胺做碱即可，适用范围也扩大至伯胺、仲胺、苯胺、 酰胺、亚胺、脲等，而且在芳基硼酸酯的芳环上也可以有其他官能团存在。 r 1 n h r ? a r b ( o h v c u ( o a c ) 2 c 心c 1 2 r “ 口1 e 3 n 。p 州i “8 鼯世融 l 锄4 2 将c h a i l 所建立的方法应用到一些含有n h 键的杂环芳香体系如眯唑、 三氮唑等的偶联反应中。芳基三烷基锡亿合物可代替硼酸貉参与反应，但产率有 所降低，而且有机锡试剂的毒性也引起了后处理上的一些不便。l a i n 4 3 还将该体 系成功地嫁接到固相载体上，提供了组合化学的一种有效途径。 g o o d b r a n d 4 4 的研究表明，在经典的u l l m a n n 反应中，加入与c u ( d 化含物等 当量的1 ，l o 邻菲哆啉，可以很明显地加速反应的进行，使反应在温和条件下得 到6 1 8 5 的产率，这种效应被称为配体加速效应( l i g a n d a c c e l e r a t e d e f i e e t ) 。 相转移催化反应在胺化反应中也得| 三l 应用。m i l l e r 4 5 在4 。 n - d i a r y l a m i n o ) 4 n i t r o a z o b e n z e n e 的合成中应用了1 8 冠6 来促进反应，考虑到 u l l m a n n 反应的剧烈反应条件，1 8 8 i 的产率可以接受，而且反应有很强的适应 性，如在反应条件下，t b d p s 不受影响。 t b d p s o 0 以僖 c u i ( 2 c 吼 o - d c b1 0 0 c n w 一- ：卜w = w - - c ! ：卜w 。： 矿恻9 0 2 1 1 3 非过渡金属催化的c n 偶联反应 无金属或非金属催化的芳香亲核反应的研究也在继续中，通常是通过强化反 应条件或改变溶剂加以实现。 s a w y e r 4 6 用k f a 1 2 0 3 1 8 c r o w n 6 催化芳胺的合成，该方法源于他们在二芳 基醚基芳基硫醚的方法学研究，以d m s o 为溶剂在1 4 0 c 下达到胺与活化氯代 浙江大学博士学位论文 芳烃的偶联。 n 0 2 k f ，a 1 2 0 3 ，1 8 c r o w n 6 d m s o 1 4 0 1 8 h n o z 1 9 9 0 年，k o t s u g i 47 在高压下从连接有吸电子的酚出发合成了芳胺。首先， 将酚转化为磺酸酯，然后芳基磺酸酯与胺偶联得到芳胺。活泼胺如哌啶只需在 c h s c n 中加热回流，而非活泼胺如苯胺则需要1 0 k b a r 的压力。该压力体系也被 运用于稍不活泼的底物如p - c y a n o 、p - b e n z o y l 及活化的芳香氟代物。 1 9 9 1 年起，r o a t a 8 发展了一套完善的高压合成胺的线路，在此之前，该类 非过渡金属催化的反应通常限定于一些氟、氯代物，且需带强吸电子基团如对位 硝基等。此处，活化的卤代芳烃和一、二级胺在5 0 c 、7 2 k b a r 下可以顺利反应 体系也适合于环状胺及二、三卤原子取代的芳胺。1 9 9 3 年，i b a t a 9 研究了2 ，3 ，5 ， 6 四氯苯和一系列伯、仲胺的反应，发现胺的大小决定反应的进程，胺越小越有 利于反应的进行，三级胺相对弱的亲核性使它很难与卤代芳烃偶联。i b a t a 5 0 还研 究了n - 甲基取代的环状胺与1 ，2 ，3 一三取代氯苯的反应，压力在o 6 0 - - 0 7 5 g p a 之 间，但是多数情况给出混合产物，二甲基化及开环产物以不同比例产生。 w y n b e r g ”报道了以胺基锂作为胺化试剂直接胺化的反应，a r o m a t i cm e t h o x y p h e n y la n db e n z y le t h e r 作为底物与胺基锂在t h f 中回流，可顺利合成芳胺，研 究表明，二级胺反应良好，而伯胺及位阻大的二级胺则产率较低。 p e n a s a m y ”也用锂盐通过氯代芳烃、溴代芳烃与胺的反应来制备- 芳基化 的胺，过量的卤代芳烃与锂盐有利于目标产物的生成，二级胺及某些伯胺可以获 得良好产率( 7 0 - 8 0 ) ，而二级芳胺则产率很低。 m i y a n o ”则发现在芳环上f 或o m e 的邻、对位引入 2 , 6 一d i t e r t - b u t y l 一4