（有机化学专业论文）含有α氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分.pdf

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1 4 水促进的多环氧化合物分子内开环反应的研究5 1 1 2 立题思想5 2 第二章结果与讨论5 3 2 1 热水中亲核试剂对环氧烷的开环反应的研究5 3 2 2 纯水中亲核试剂对吖丙啶的开环反应的研究5 4 2 3 机理推测5 5 第三章小结5 7 第四章实验部分5 7 附第一部分n m r 谱图6 2 动力学拆分g c 数据8 4 第二部分n m r 谱图。9 0 参考文献9 9 目录 致谢1 0 l 摘要 摘要 当代有机化学中，利用有机小分子模拟酶进行不对称催化是倍受关注的课 题之一。在以寡肽为催化剂对二级醇进行动力学拆分方面，美国耶鲁大学的s c o t t j m i l l e r 教授进行了比较系统和深入的研究。他们的研究表明：稳定的bt u r n 构 象在对映选择过程中起到了至关重要作用。 由于0 【a m i n o x ya c i d 具有刚性的结构并且它的酰胺氢是很强的氢键给体，我 们设计出两类含有a a m i n o x ya c i d 的寡肽对pt u r n 构象进行模拟。对其分子的构 象进行了研究之后，我们发现其中一类分子形成了连续的b 与n 0t u m 二级构 象，其中n 0t u r n 的形成有利于bt u r n 的稳定；而另一类催化剂则形成了类似 于m i l l e r 小组寡肽的dh a i r p i n 构象。 与m i l l e r 组的寡肽催化剂相比，在氨基酸数目相同的条件下，我们的催化 剂表现出与之持平甚至更高的对映选择性。同时我们对催化剂的构象与对映选 择性之间的关系进行了探讨。实验结果表明m i l l e r 小组反复强调的稳定的b h a i r p i n 构象并不是产生较好对映选择性的唯一要素，连续的b n 0t u r n 二级构 象同样可以产生好的对映选择性，这也为以后催化剂的设计提供了新的思路。 我们小组以往发现热水能够有效地促进环氧烷和吖丙啶的开环反应，本论 文将这一反应体系应用于其它亲核试剂对环氧烷和吖丙啶的开环反应，同时我 们将这一反应体系应用于含有两个环氧烷的分子内的开环反应。反应的结果表 明热水可以有效地促进这些反应的进行，在这一条件下多数底物给出了接近定 量的收率。我们对热水催化的反应的机理进行了探讨，在1 0 0 0 c 时水中h + 的浓 度是室温下水中的1 0 倍，水在这时可以看作是一个中等强度的酸催化剂。 关键词：n 一氮氧氨基酸，寡肽，二级醇动力学拆分，热水，环氧开环反应。 一一_ 一 a b s t r a c t m i m i c l ( i n gt h ee n z y m a t i ca s y m m e t r i cc a t a l y s tb ys m a l lo r g a n o c 删y s t si so n e o f l et o pi s s u e so ft h ec u r r e n to r g a n i cc h e m i s t r y p r o f e s s o rm i l l e r a l l dc o w o r k e r sh a v e d o n es y s t e i i l i cr e s e a r c hi nt h ek i n e t i cr e s 。l u t i 。n 。f s e c o n d a r ya l c o h 。1 sc a t a l y z e db y o l i g o p e p t i d e t h e i rr e s u r ss h o w e dt h a tt h es t a b i l i t yo ft h ept u mc o n f o 加a t i o n 、倘 c r u c i a lf o r s t e r e o s e l e c t i v i t y s i n c et h ea m i d en ho f a - a m i n o x ya c i di sas t r o n gh y d r o g e nb o n d i n g d o n o r t w o 帅e s0 tp 印t i d e sc o n t a i n i n ga - a m i n o x ya c i dw e r ed e s i g n e dt o i i l i i i l i ct h ebt u r n c o n t o m a t i o n1 1 1o r d e rt oe n h a n c et h e s t e r e o s e l e c t i v i t y w ef o u n dt h a t0 n et y p eo f c a t a l y s t sf o r m e dt h ec o n s e c u t i v ep a n dn - 0t u r na n dt h ef o n n a t i o no f t h en 0t u r n c o u l ds t a b i l i z et h ept u r n ，w h i l et h eo t h e r t y p em o l e c u l ef o r m e dph a i r p i ns i m i l a rt o m i l l e r sc a t a l y s t s c o m p 砌w i t hm i l l e r sc a t a l y s t s ，o u rc a t a l y s t se x h i b i t e dt h es a n l eo r1 1 i 曲e r s t e r e o s e l e c t i v i t y m e a n w h i l ew ep e r f o r m e dt h e r e s e a r c ha b o u t t h er e l a t i o n 咖p b e t w e e l lt h ec o n f o r m a t i o na n dt h es t e r e o s l e c t i v i t yo f p e p t i d e c a t a l y s t m o r c o v o u rr e s e a r c hp r o v i d e daf l e wd i r e c t i o nf o rc a t a l y s td e s i g n o u rs t u d i e s p r 0 v e dt h a tt h eph a i r p i nw a sn o tn e c e s s a r yf o r g o o ds t e r e o s l e c t i v i t y ，w m l e 廿1 e c o m b i n a t i o no f1 3 n 一0t u r nc o n f o r m a t i o nw a s a n o t h e rg o o de l l o i c e u u r 舯u ph a sf o u n dt h a th o tw a t e rc o u l dp r o m o t et h e r i n g o p e n i n go ft h e e p o x l d e i nt h i st h e s i sw es t u d i e dr i n g - o p e n i n gr e a c t i o no f t h ee p o x i d e s 锄da z i r i d i n e s b yo t h e rn u c l e o p h i l e s t h e s er e s u l t ss h o w e dt h a th o tw a t e rw 嬲e f f e c t i v em e d i 砌 w t l i c hc o u l dp r o m o t et h e s e r e a c t i o n s f u r t h e r m o r ew et r i e dt ou i l d e r s t a i l dt h er o l eo f h o tw a t e rmt h ea b o v er e a c t i o n s i nt h eb o i l i n gw a t e rt h e h + i st e nt i m e sm o r e a b u n d 觚tt h a nt h a ti na m b i e n tw a t e r , t h e r e f o r ew a t e ri t s e l fc 锄a c t a sam o d e s ta c i d c a t a l y s t k e yw 。r d ：a 。a m i n o x ya c i d ，。l i g o p e p f i d e ，k i n e t i cr c s 。l u t i 。n 。fs e c o n d a r y a l c o h 。1 s ， h o tw a t e r , r i n g - o p e n i n go f e p o x i d e i i jifififlfllfifliilliliijiiljljljljlililiilliliijlilliilli_i 第一部分含有仅氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 第一部分含有伐氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力 学拆分 1 1 文献综述 第一章前言 在自然界中，酶呈现出高度的立体选择性及底物选择性，可以进行高度的 化学及区域选择性的催化反应。在这一过程中大分子酶的复杂结构对于选择性 绑定底物起了非常重要的作用，这是因为在酶中复杂结构形成的裂隙和空腔只 对特定分子具有选择性。然而仅仅用这些拓扑结构并不能对酶的活性作出全面 的解释。 在酶中特定的氨基酸残基以一定的空间构型进行排列，这些带有特定的官 能团氨基酸空间上相互紧密的接近，不同官能团之间协同作用，从而完成对分 子的识别，绑定，最终完成催化。其催化模式主要通过分子间的相互作用完成， 这些作用包括氢键结合、质子转移、催化位点的辅助亲核作用等等。虽然组成 酶的氨基酸的数目十分有限，但其反应性及选择性的多样性则是令人惊叹的【l 】。 近几十年来，酶吸引着众多领域的化学家为之探索。合成化学家已经尝试 在实验室利用这一天然催化剂催化多种反应，并且他们设计出非常实用的模型， 用于预测哪种底物将会给出好的选择性，但是由于酶本身高度的复杂性，对这 些选择性的本质上的机理理解很难办到。 小分子仿酶设计则从直接类似物的合成和简单机理的可能性分析两方面为 酶催化的发展提供了实用的途径【2 j 。在这方面，酶的基元氨基酸作为配体及 催化剂，用于多种不对称催化，已经取得了长足的进步。如脯氨酸及其衍生物 用于不对称催化a l d o l 反应【3 1 、m i c h a e l 加成反应【4 】、d i e l s a l d e r 5 1 反应等等。这 些催化剂的应用加深了我们对有机催化的理解，为我们最终破解酶催化机理提 供了的理论基础。 我们知道酶的二级结构是构成整个酶分子构象的基础，是酶对分子识别和 生物催化的核心。因此对多肽的二级构象的研究，对我们深入理解酶催化具有 第一部分含有0 【氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 举足轻重的意义。这其中以手性多肽主体与客体的立体识别作用为基础的研究 最为重要。然而遗憾的是，目前人们大多局限于单纯的多肽二级构象研究，而 对多肽应用于不对称催化反应并且对其构象与对映选择性之间的关系进行研究 还没有的到足够的重视。 在这一方面做的最为出色是耶鲁大学m i l l e r 研究小组，他们将含有酰基转 移催化剂h i s ( 兀m e ) 的多肽应用于手性醇的动力学拆分上，取得了较好的对 映选择性。更为重要的是他们对多肽构象与其对映选择性之间的关系进行了系 统和深入的研究。下面我们对m i l l e r 教授的工作进行系统的介绍。 由于m i l l e r 组的研究是以二级醇的动力学拆分为基础，所以我们首先对动 力学拆分的背景知识做一下简单的介绍。 1 1 1 动力学拆分背景 动力学拆分：通过用手性化合物( 试剂，催化剂，溶剂等) 使消旋化合物 的对映异构体以不同的反应速率进行，达到部分或者完全的拆分。在手性的环 境下，一对对映异构体以不同的速率反应，这使得对于消旋化合物可以进行动 力学拆分，如图1 1 。 s r j 型lp r s 尺i 忑磊i 石_ k s = k b w - - - - - - - - - l l e l l i r a lc a t a l y s t 图1 1 ：催化量的动力学拆分 p s 在简单的动力学拆分实验中，底物的对映异构体和手性试剂或手性催化剂 反应时生成两个非对映异构体的过渡态，两个相互竞争的过渡态的自由能决定 了快反应和慢反应的速率常数，其两个速率常数的比值k f e l _ k 触k s l o w 决定了产品 的分配【6 】( 图2 1 ) 。 2 第一部分含有a 一氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 g s 一g 尺 图2 1 ：动力学拆分的相对速率常数 在正常的条件下，对于前手性底物的不对称合成，生成的产物具有恒定的 e e 值。而在动力学拆分中，e e 值的获得却要受到转化率的影响刀( 图2 ) 。 a ) r e c o v e r e ds u b 8 t 怕t e b ) = 丛i n ( 1 刿- c ) ( 1 + e e ) 蛳2 ) 2 f e q 2 ) = 带筹斟t 刚 图1 3 ：e e 值和转化率和相对速率的关系a ) 是对于回收的底物而言”是相对与产物而言。 曲线是由方程式2 和方程式3 计算得米的。 3 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 如图所示，在标准的动力学拆分过程中，c e 值的变化总是随着转化率的改 变而改变，所以通常情况下用k f e i 来衡量或者对比动力学拆分的效率。在方程式2 和3 中，简单的动力学拆分的所有的变量都被联系在一起。方程式2 是依据回 收的底物来联系变量间的关系，方程式3 则是用产物的e e 值来表达变量间的关 系。 1 1 2m i l l e r 组工作介绍 m i l l e r 等人的工作是从研究小分子不对称催化转移酰基化开始的。他们首先 选取( s ) p - n 咪唑丙氨酸( 1 ) 8 1 和兀甲基组氨酸( 2 ) 【9 】作为酰基转移催化剂，这主要 是两方面原因：1 它们含有咪唑基团，具有较好的催化转移酰化活性；2 它们 可以很方便的嵌入到多肽分子中【1 0 1 。 o h 2 n 沙o h 7 b “ o h 2 n 少o h 诊 2 由于l 和2 的手性中心与亲核性n 距离较远，他们推测折叠的结构可能对 立体选择性是有利的，于是他们选择p r o a i b 模拟的pt u r n 作为最初的设计平台 u 。同时他们用这些催化剂对t r a n s 1 ，2 乙酰氨基环己醇进行动力学拆分，来评 估这些催化剂，其不对称催化的效果可以用k r d 来衡量。他们设想通过底物中 乙酰基上的c = o 来与催化剂形成氢键，来绑定底物，并通过dt u r n 折叠构象来 完成对分子的识别，如图1 4 所示。 弋 00 人o j l 甘舡u 孟 k i n e t = cr e s o l u t i o nj a 。o n h 地 图1 4 多肽动力学拆分模型 4 h 巴一“ c o 第一部分含有a 一氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 1 1 2 1 以三肽为催化剂的动力学拆分 1 9 9 8 年，他们最初合成了催化剂3 a ，并将之应用于二级醇的动力学拆分【1 2 】 ( 表1 1 ) 。在2 5 0 c 条件下，5 的催化剂在甲苯溶液中对p a n s 1 ，2 乙酰氨基环己 醇进行拆分，其k s s 凰) _ 1 7 。而当反应在极性溶液( 乙腈) 或质子性溶剂( 叔丁 醇) 中进行时，其拆分效率大大降低( k s s 触) - 1 ) 。这一结果与他们推测的氢键 作用机理一致。 与之对应的是催化剂3 b 与3 e ，在没有p 咖折叠构象存在时，其几乎没有 对映选择性( k s s 触) = l ，k s 非r ) _ 3 5 ) 。 h m c 孚c a t a l y s th 苍m c + 舭g m c -广弋卜_ ui 万一 夕+ 士1 p h c h 3 1 a了 3 a k ( s 回k ( r ，r ) = 17 b o c h n 3 b k ( s 回k ( r ，r ) = l 3 c k ( s 回k ( r ，r ) = 3 5 与此同时，他们还采用n m r 滴定的方法对多肽分子3 a 的折叠构象进行了 研究。n m r 滴定通常是将强氢键受体的d m s o d 6 滴入含有催化剂的c d c l 3 溶 液中，然后用核磁检测分子中酰胺氢的位移。由于d m s o d 6 是很强的氢键受体， 能够与分子中没有形成分子内氢键的活性氢形成氢键，使其n m r 上的位移值变 大；而对在分子中已经形成分子内氢键的活性氢的影响很小。根据这一原理， 可以鉴别多肽中的活性氢是否形成分子内氢键，从而推测出多肽溶液中的折叠 构象。 从滴定的结果( 图1 5 ) 我们可以看出，3 a 分子中n h i + 3 在滴定前后变化不 大，而n h i 与n h i + 2 有较大的变化。这说明n h i + 3 与( c = o ) i 之间形成了分子内氢 秽冷 c z 冬冷o坷 强苓秽夕冷 第一部分含有a 一氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 键，整个分子采取了pt u r n 的折叠构象。 催化剂3 a 与3 b 、3 c 拆分结果的显著差异说明催化剂pt u r n 的折叠构象对拆 分结果有着决定性的影响。 图1 5 三肽的核磁滴定实验结果及其构象 1 1 2 2 以四肽为催化剂的动力学拆分 同年他们对上述体系进行了完善，他们将h i s ( n m e ) 嵌入到四肽体系中，合 成了一系列的催化剂，在催化剂4 a e 中，( i + 1 ) 位为l - p r o ；在催化剂5 a e 中，( i + 1 ) 位为d p r o ，他们认为这两组催化剂可以形成不同的空间构象【1 3 】，从而产生不同 的立体选择性( 表1 2 ) 【1 4 】。反应的结果也证实了这一假设，催化剂4 a e 优先选 择乙酰化( s ，s ) 构型的底物，而催化剂5 a e 优先选择乙酰化( r ，r ) 构型的底物，而 且催化剂2 a e 取得了较为显著的对映选择性，其中5 a 的k 值高达2 8 。 表1 2 四肽催化剂的动力学拆分结果 6 爹孪 。妙0含。醛哈 厂1 第一部分含有n 氦氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 h 1 h a c 嚣5t 0 0 1 h 万c + 觚c a c ，o + 、 p h c h 3- 、一 2 5 0 c 1 4二 眦h n 对亭州m 竹。 8 0 洲n 冷n a _ 端霉蹴 诊。式m e 通过对催化剂4 a 与5 a 的构象研究，他们认为催化剂4 a 形成了dt u r n 折叠， 而5 a 则形成了dh a i r p i n 的折叠构象。如图1 6 所示n m r 滴定结果，在5 a 中 n h i 和n h i + 3 的位移值变化较小，而n h i + 2 的位移值变换较大。这说明n h i 与 ( c = o ) i + 3 之间和n h i + 3 与( c = o ) i 形成了分子内氢键，整个分子构成ph a i r p i n 的折 叠构象。这说明ph a i r p i n 的折叠构象在这一催化过程中提供了非常有利的手性 环境，对分子识别至关重要。同时催化5 b ，仅仅( i + 3 ) 位l p h e 变成d p h e ，其k 值相对与5 a 下降了5 0 。 7 第一部分含有q 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 氍h b 。c h n 、兰三麟p h 渤。式m n 。 ”。 漆 域m,o n 皇- - q 1 图1 6 四肽的核磁滴定实验结果及其构象 剂5 a 来说，在ph a i r p i n 的折叠构象构成的手性环境中，没有形成分子氢键的 a i b 上的n h 优先与( s ，s ) 构型的底物中的c = o 形成氢键，将底物分子固定在由p h a i r p i n 形成的分子面的上端，随后位于同侧的咪唑基将酰基转移到底物羟基上， 完成对们i l s 1 ，2 乙酰氨基环己醇分子的拆分。 吖跽再。可 。 p 审心 艮篓睾 登啉# 孙 0 2 气u 弋n 图1 7 催化剂5 a 反应的过渡态模型 8 第一部分含有q 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 氍0h 一h k ( r ，r ) k ( s , s ) = 2 8k ( r ，r ) k ( s , 研= 1 5 图1 8 催化剂5 f 的拆分结果 2 0 0 4 年t o n i o l o 组对催化剂5 a 进行了完善【l6 1 ，他们用手性的氨基酸代替 ( i + 2 ) 位非手性的a i b ，他们希望通过换用不同的氨基酸来调节整个分子的空 间取向，从而达到提高其对映选择性的目的( 表1 3 ) 。最终他们发现当( i + 2 ) 位是( a m e ) v a l 时，其拆分效果最好，其k 值高达3 3 。n m r 滴定实验也证明了 这一分子也是形成了bh a i r p i n 折叠构象( 图1 9 ) 。 表1 3t o n i o l o 等人设计的四肽催化剂的动力学拆分结果 许抟抟抟精 mw 钭一骂 8 0 洲n ：v 太o - n k 一 咿s x p o m e h 旷 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 j 氍 6 c d m s oi nc d c l 3 k ( r ，r ) 瓜 s ) = 3 s 图1 9 催化剂6 c1 h n m r 滴定结果及其构象 1 1 2 3 以八肽为催化剂的动力学拆分 m i l l e r 等人认为催化剂5 a 具有较好的拆分活性是由于其形成了更为刚性的 二级构象( 1 3h a i r p i n ) 。为了更好的证明这一结论，他们接下来在催化剂5 a 的基 础上，合成出八肽催化剂7 a ( 图1 1 0 ) 【l7 1 。n m r 滴定实验表明：这一催化剂形 成了非常刚性的大ph a i r p i n 折叠构象。同时为了便于比较，他们还合成其非对 映异构体催化剂7 b ，在这一分子中其仅仅形成了pt u r n 的折叠构象。这两个催 化剂的拆分结果与上述结果一致：多肽7 a 具有很高的拆分效果( k _ 5 1 ) ，而多 肽7 b 拆分活性大大降低( k _ 7 ) 。这一结果更加证明了ph a i r p i n 构象的存在对于 对映选择性的重要作用。 l o 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 7 a k r e i = 5 1a t5 0 c o n v e r s i o n b h n h p r o n h - pr i 譬0 ， n h o 7 b k r c i2 7a t4 6 c o n v e r s i o n 图1 1 0 催化剂7 a 与7 b 的构象及拆分结果 参照催化剂5 a ，他们提出与之类似的催化过渡态模型，虽然此时d p r o 与 g l y 之间的n h 与催化位点相距较远，但是他们开始仍然认为是其绑定了底物。 为了证明这一假设，他们采用类似的方法，将d p r o 与g l y 之间的酰胺键用反式 双键取代，形成其类似物7 e ( 图1 1 1 ) 。但是拆分的结果证明这一催化剂具有与 7 a 同等的拆分活性( k 一5 0 ) 。所以他们认为此时d p r o g l y 仅仅扮演了引导1 3t u m 构象的作用。 7 a7 c k 佗i = 5 1a t5 0 c o n v e r s i o n k 他1 = 5 0a t5 3 c o n v e r s i o n 图1 1 1 催化剂7 c 的构象及拆分结果 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 m i l l e r 在接下来的工作中进行了更加深入的研究，他们推测既然bh a i r p i n 的 作用如此重要，那么用形成共价键的方法形成的ph a i r p i n 无疑是最稳定的。按 照这一思路，催化剂7 a 中( i + 1 ) 与( i + 6 ) 之间用共价键相连，形成催化剂7 d ， 这一分子所形成的ph a i r p i n 稳定性大大强于通过氢键所形成的构象( 图1 1 2 ) 。 然而出乎意料的是，其拆分活性较7 a 显著降低( k _ 1 2 ) 。m i l l e r 认为对于这一 结果与酶催化有些类似：分子具有一定的柔性对于底物进出由酶构成的手性环 境是很重要的【1 8 】。 7 a k r e i = 5 1a t5 0 c o n v e r s i o n 7 d k r e l2 1 2a t4 8 c o n v e r s i o n 图1 1 2 催化剂7 d 的构象及拆分结果 i 主t m i l l e r 组的工作我们可以知道：多肽二级构象对催化剂对映选择性有决定 的影响，1 3h a i r p i n 的折叠构象所构建的手性环境能够很好的对分子进行识别。但 是ph a i r p i n 及pt u r n 折叠构象只不过是众多蛋白质二级结构中的两种，如何在不增 加氨基酸的前提下引入其它构象，以更好的模拟酶的手性环境，增加催化剂的 立体选择性呢? 这时我们想到了一类特殊的氨基酸残基仍a m i n o x ya c i d 。 1 1 3 仅- a m i n o x y a c i d 及其多肽的三大特征 a - a m i n o x ya c i d 是一类特殊的p a m i n oa c i d ，是p a m i n oa c i d 中的c b 被氧 原子取代的产物( 图1 1 3 ) 。a a m i n o x y a c i d ) 3 乏其多肽有以下三个特征【1 9 】： 1 p a m i n oa c i d 中的c 旷c b 单键的存在大大增加了多肽分子的柔性，这对于 多肽分子形成稳定构象是非常不利的。而a a m i n o x y a c i d 分子则具有非常刚性的 1 2 第一部分含有q 一氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 结构，这是由于n - o 键中的氮原子和氧原子的孤对电子相互排斥造成的。例如分 子8 ，为了降低孤对电子孤对电子的相斥作用，c 2 n 3 0 4 c 5 的二面角将近9 0 0 。 r 1 h 2 n 人丫洲h 2 n 力丫洲 r 2 r p - a m i n oa c i d仪a m i n o x ya c i d 图1 1 3a 一氮氧氨基的结构 邺冬0 1 弘晶3h 3 c 冬弘晶3 2 - a m i n o x ya c i d q b h - n o 键上的氢不仅具有更强的酸性而且作为氢键给 体其形成氢键的能力也大大增强，这是由于氧较高的电负性引起的。这一点可 以从n m r 数据得到证实：在c d c l a 溶液中，a a n l i n o x ya c i d q b 的酰胺中的n h 的 位移值通常为8 3 - 9 p p m ，当其形成氢键时，位移值增加到l o 3 1 2 2 p p m ；而对于 普通的酰胺中的n h 为5 6p p m ，形成氢键后，其位移值增加到7 。8 p p m 2 0 1 。 o v 八n a c h 3 h 。 9 a 8 h = 8 8 3p p m o 八n h 9 b8 h = 5 5 6 p p m 图1 1 4 化合物9 a 与9 b 酰胺氢的化学位移比较 3 含有a a m i n o x ya c i d 的多肽具有特殊的构象。d y 撕g 组发现含有 q a m i n o x ya c i d 的多肽中相邻的氨基酸能够形成很刚性的八元环n 0t u r n ( 图 1 1 5 ) 。 丛0n ，。以0n x 一甲州p 丛旷以筒x 一x hh h n 、咚n 图1 1 5a a m i n o x ya c i d 的多肽中形成的八元环n - ot u r n 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 八n ，o j n ，o j n h u 茨融+ 。虬, h - - o , v h - - q 筠足 1 1 4 含有q a m i n o x y a c i d 的多肽模拟pt u r n 构象研究 在形成n 0t 啪同时，a - a m i n o x ya c i d i 拘多肽还能模拟其它多种构象。d y a n g 发现在分子1 1 最低能态下，n h i + 2 与( c = o ) i 、n n i + 3 与( c = o ) i + l 形成了分子内 氢键，构成通常的八元环n ot u r l l ；n f i i + l 与( c = o k 同样形成了分子内氢键，构 成丫t u r n 。更为重要的是：n h i 与( c = o ) i + 3 形成分子内氢键，这样此分子形成了1 6 元环，成功了模拟pt 啪构象( 图1 1 7 ) 。 v 村誓r p 0 旷p 0 趟0 1 4 第一部分含有a 一氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 图1 1 7d y a n g 组利用a - j 4 a n i n o x ya c i d 的多肽模拟bt u r n 构象 2 0 0 4 年s h i n 等人设计出一种含有0 【a m i n o x y a c i d 的肽，这一分子不仅形成 了n - ot u r n 构象，而且同样模拟出dt u r n 构象，这种分子以一种新颖的连续的 p n ot u r n 构象存在。由于bt u r n 与n ot u m 砒a 共存，而且n ot u r n 的协同作用 可以稳定pt u m ，降低整个分子的势能。这一工作表明a a m i n o x ya c i d 爹；肽具有 构象多样性，为设计新型的折叠构象提供了理论基础【2 2 1 。 m i m e t i c s 图1 1 8s h i n 组利用q - a m i n o x ya c i d 的多肽模拟ot u r n 构象 1 2 立题思想 虽然m i l l e r 等人已经合成了一系列的多肽催化剂并用于动力学拆分，但是 这些催化剂都是局限于ph a i r p i n 的折叠构象，并且随着研究的深入，他们设计 的催化剂越来越复杂，虽然其对映选择性有了相应的提高，但是已经偏离了小 分子仿酶这一主题，同时更为重要的是对催化机理的研究带来了很大困难。 1 5 第一部分含有0 【氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 对m i l l e r 组的工作进行了深入的分析后，我们认为：ph a i r p i n 只不过是一种 增强的pt u r n ，m i l l e r 后来对ph a i r p i n 构象多肽的修饰是为了获得更加稳定的p t u r n 构象。而获得稳定的pt u r n 构象可以有以下两种方法： 1 引入其它可以模拟pt u r n 的构象，增强pt u r n 构象的目的；2 在分子中 引入更好的氢键受体或者氢键给体，增强分子内氢键的强度以增强pt u r n 构象。 通过上述文献综述，我们发现a a m i n o x y a c i d 完全符合上述两方面的要求， 首先含有a a m i n o x ya c i d 残基的多肽形成的n ot u m 用来稳定pt u m 构象，而 且形成的n ot u r n 构象多肽具有很紧凑的分子构象，更加类似酶的催化位点， 可以增强对分子的识别，其次a a m i n o x ya c i d 中的n h 具有较强的氢键给予给 体，可以与分子内c = o 形成更强的分子内氢键。 根据上述指导思想，在m i l l e r 设计的催化剂5 a ( k - 2 8 ) 的基础上，我们设 计出两类分子( 图1 1 9 ) ： 1 我们将m i l l e r 催化剂5 a 中( i + 3 ) 位上的p h e 换成n 唧h e ，同时c 端用 形成酰胺，这一分子就构成了紧凑的b n ot u r n 构象。在这一分子中a a m i n o x y a c i d 中强的氢键给体n h i + 3 与( c = o ) i 形成较强的分子内氢键，同时n ot u r n 协 助稳定pt u r n ，并且形成的n ot u r n 面与bt u r n 相交成一定角度，这样可能可以 增强分子的立体选择性。我们还可以通过调节c l 和c 2 手性来调节b 与n ot u r n 的空间走向，来达到与底物分子构性匹配的目的。为此我们合成了四种此类型 的催化剂( 表1 4 ，催化剂a 1 a 4 ) 。 2 我们将m i l l e r 催化剂5 a 中( i + 3 ) 位上的p h e 换成n ) p h e ，同时c 端仍 然用甲酯保护。在这一分子中，我们希望通过q a m i n o x ya c i d 中的强的氢键给 体n h i + 3 与( c = o ) i 形成较强的分子内氢键，配合n h i 与( c = o ) i + 3 的分子内氢键， 形成更加稳定的ph a i r p i n 构象，提高其对映选择性。为此我们合成了两种此类 型的催化剂( 表1 4 ，催化剂b 1 b 2 ) 。 1 6 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 n o 5 ak r e l = 2 8 p h e b o c h n n bt u m ，_ _ 弋 a p h 1 3h a i r p i n ，1 o 图1 1 9 我们组催化剂的设计思路 表1 4 我们合成的催化剂 b 3 m i l l e r 等人认为在5 a 催化过渡态中n h i + 2 起到绑定底物分子的作用，受 此启发我们以3 a 分子为模板，将( i + 2 ) 位的氨基酸残基换成n q 瑚，希望通过 1 7 潞扣诊 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 0 【- a m i n o x ya c i d 中较强酸性的n h 来绑定底物分子，从而增强其过渡态的稳定 性，提高其对应选择性( 图1 2 0 ) 。 b o c h n 贮毒一眦h n 贮糟 y 人沁一一h n r 、 习b 0 洲n y 一一。h k ：= ， 崤 诊西 图1 2 0 基于3 a 分子的催化剂的设计思路 但是此催化剂在合成到b o c - d p r o d n 气，a 1 - n h r 时，我们发现 l p r o d n - o 、，a 1 中的( n i l ) i + 2 的化学位移值为l o 3 4 ，( n h ) i + 3 的化学位移为8 6 6 ，这 表明( n h ) i + 2 与( c = o ) b o c ，( n h ) i + 3 与( c = o ) i + l 之间形成了分子内氢键，此分子形成 了n o 丫t u r n 的构象，这暗示了最终催化齐t j l i i 也是这一n o t u r n 的构象存在， 这就完全破坏了bt u r n 构象，而pt u r n 构象是动力学拆分的基础，n o 丫t u m 的 形成表明其催化效率将很低( 图1 2 1 ) 。 眦h n 一 b o c y 一一一h 心? j 诊岛 ，p h | 图1 2 1 催化剂c 的构象 1 ln 0t u r n j 第一部分含有a 氮氧氨基酸的寡肽催化的二级醇的动力学拆分 第二章结果与讨论 2 1 多肽催化剂对动力学拆分的结果 2 5 0 c 时在甲苯溶液中，5 催化剂的存在下，2 乙酰氨基环己醇与8 8 当量 的乙酸酐反应，用g c