（有机化学专业论文）ph敏感羟丙甲基纤维素衍生物的合成及其性质研究.pdf

河南大学硕二i ：研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 中文摘要 薄膜包衣是口服药物常用的控释和缓释技术，近年来，薄膜包衣技术更被用 于结肠定位给药，以提高结肠疾病的治疗效果，减少全身性不良反应，避免胃肠 道对多肽蛋白质类药物等的破坏，提高其生物利用度。为了获得新型口服结肠定 位包衣材料，本文作者设计制备了具有p h 敏感的羟丙甲基纤维素( h p m c ) 衍生 物。分别用醋酸酐( a a ) 和四氢苯酐( t h p a ) 或甲基四氢苯酐( m 唧a ) 或六 氢苯酐( h h p a ) 或甲基六氢苯酐( m h h p a ) 或纳迪克酸酐( n a ) ，对不同型号的 h p m c 进行修饰，合成了醋酸羟丙甲基纤维素四氢酞酸酯( 邯m c 棚) 、醋酸羟 丙甲基纤维素甲基四氢酞酸酯( h p m c a m t ) 、醋酸羟丙甲基纤维素六氢酞酸酯 ( h p m c a h h ) 、醋酸羟丙甲基纤维素甲基六氢酞酸酯( h p m c a m h ) 、醋酸羟丙 甲基纤维素纳迪克酸酯( h p m c a n a ) 。主要采用红外光谱、乙酰基含量测定、 酸值测定对这些物质进行了确认。测定了其p h 敏感值、膜透湿性、拉力强度、玻 璃化温度等性质。并与市售的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯( h p m c a s ) 的性质 进行了比较；初步探讨了这些物质结构与性质的关系。h p m c a m t - 1 5 、 h p m c a p 1 0 、h p m c a n a 1 0 成膜性良好，具有p h 敏感性，其p h 敏感值分别为 6 纠2 ，5 5 “2 ，和4 7 5 3 。用双氯酚酸钠为模型药物进行了包衣片剂的体外 释放实验，结果表明以h p m c a m t 1 5 4 作为膜材料制备的包衣片在0 1 m o l l 盐酸 中2 h 未见药物释放，在p h 6 8 的缓冲液 3 h 药物释放很少，在p h 7 2 缓冲液快速释 放。h p m c - m t 1 5 - 4 有可能作为药物结肠定位释放包衣材料。 关键词：药物包衣；结肠定位；p h 敏感性；羟丙甲基纤维素；六氢苯酐；甲基 六氢苯酐；四氢苯酐；甲基四氢苯酐；纳迪克酸酐 河南大学硕二i ：研究生学位论文( 2 0 0 9 ) a b s t r a c t t h i n f i l mc o a t i n gt e c h n o l o g yi sc o m m o n l yu s e di nt h ec o n t r o l l e d - o rs u s t a i n e d - r e l e a s eo fo r a ld r u g s i nr e c e n ty e a r s ，i th a sa l s ob e e nu s e df o rc o l o n s p e c i f i cd r u g d e l i v e r yt oi m p r o v et h et r e a t m e n te f f e c t so fc o l o nd i s e a s e s ，t or e d u c es y s t e m i cs i d e e f f e c t s ，t oa v o i dt h ed r u g s ，s u c ha sp r o t e i np e p t i d e ，b e i n gd e s t r u c t e di nt h eg a s t r o i n t e s t i n a lt r a c ta n dh e n c ei m p r o v et h e i rb i o a v a i l a b i l i t y i nt h i st h e s i s ，p h - s e n s t i v e s h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s e ( h p m c ) d e r i v a t i v e sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e df o r u s ea sn o v e lo r a lc o l o n - s p e c i f i cc o a t i n ga g e n t s t w ot y p e so fh p m cw e r ec h e m i c a l l y m o d i f i e d ，u s i n ga c e t i ca n h y d r i d e ( a a ) a n dt e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ( t h p a ) o r m e t h y l t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ( m t h f a ) o rh e x a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e0 q m a ) o rm e t h y l h e x a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ( m h h p a ) o rn a d i ea n h y d r i d e 甜a ) ，t oo b t a i n p h s e n s i t i v ep o l y m e r s ，h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s e a c e t a t e t e t r a h y d r o p h t a l a t e ( h p m c a t h ) ，h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s e a c e t a t e m e t h y l t e t r a h y d r o p h t a l a t e ( h p m c a m t ) ，h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s ea c e t a t eh e x a h y d r o p h t h a l a t e ( h p m c a h h ) ， h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s e a c e t a t e m e t h y l h e x a h y d r o p h t h a l a t e ( h p m c a m h ) ， h y d r o x y p r o p y l m e t h y l c e l l o s ea c e t a t en a d i c a t e ( h p m c a n a ) t h en e wp o l y m e r sw e r e c h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ，d e t e r m i n a t i o no fa c e t y lc o n t e n ta n da c i d v a l u e t h e i rp h a r m a c e u t i c a lp r o p e r t i e s ，s u c h 舔p h s e n s i t i v ev a l u e s ，w a t e rv a p o r p e r m e a b i l i t y , t e n s i l es t r e n g t ha n dg l a s st e m p e r a t u r e ( t g ) ，w e r ei n v e s t i g a t e da n d c o m p a r e d w i t ht h o s eo f m e t h y l c e l l u l o s e a c e t a t e s u c c i n a t e ( h p m c a s ) t h e s t r u c t u r e p r o p e r t yr e l a t i o n s h i p w a s p r e l i m i n a r i l y d i s c u s s e d h p m c a m t - 15 ， h p m c a p 10a n dh p m c a n a - 10h a v eg o o df i l m f o r m i n gn a t u r e t h e i rp h - s e n s i t i v e v a l u e sw e r e6 6 - 7 2 ，5 5 6 2a n d4 7 5 3r e s p e c t i v e l y i nv i t r or e l e a s ee x p e r i m e n t u s i n gd i c l o f a n a cs o d i u mt a b l e t sa sm o d e ld r u gw a sd o n e t h er e s u l t sd e m o n s t r a t et h a t h p m c a m t - 15 - 4c o u l dc o m p e l e t l ys u p p r e s sd r u gr e l e a s ew i t h i n2 hi n0 1m o l l l 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) h y d r o c h l o r i ca c i d t a b l e t sc o a t e d w i t hh p m c a m t - 1 5 - 4h a r d l yr e l e a s ed r u g w i t h i n3 hi np h = 6 8b u f f e rs o l u t i o n ，w h i l et h e yr a p i d l yr e l e a s ed r u gi np h = 7 2b u f f e r s o l u t i o n h p m c a m t - 15 - 4m a yb eau s e f u lm a t i e r a lf o ran o v e lo r a lc o l o n s p e c i f i c d r u gd e l i v e r ys y s t e m k e y w o r d s ：d r u gc o a t i n g ；c o l o n - - s p e c i f i c ；p h - - s e n s i t i v e ；h y d r o x y p r o p y l m e t h y l - c e l l o s e ； t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ；m e t h y l t e t r a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ； h e x a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ；m e t h y l h e x a h y d r o p h t h a l i ca n h y d r i d e ； n a d i ca n h y d r i d e i v 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学住申请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是 本人在导师的指导下独立完成备勺，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除 文中特别加以说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而 了解并同意河南、表学有关保留、：袋甩擘往镌囊稠要求，即河南大学有权向国家 图书馆、科研信息槐构、数据收枞积本校图书馆等提供学位论文( 纸质文 本和电子文本) 以供公焱检索、查溷笞堂泰淤撬担河南次学出于宣扬、展览学校 学术发展和进行学术交流等舒葫繇；恧以采取影卵i 、缩印、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学位论文( 纸质文本和电子文本) o ( 涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书) 学位获得者( 学位论文作者) 釜名： 2 0 学位论文指导教师釜名： 2 0年月 日 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 第一章药用辅料的作用及研究背景 药物可来源于天然的动物、植物、矿物。也有用人工方法通过生物发酵提炼 或化学合成制得，这些物质使用不便或其他原因而不能直接供用。为适应医疗给 药需要，将其制成各种便于给药的“形态”，这时就总称为药物制剂 ( p h a r m a c e u t i c s ) 简称制剂。为适应药物制剂的多样性，药物辅料近年来取得 了快速发展。现简要介绍如下： 1 1 辅料在剂型结构的作用 药物的给药形式，要求用最方便的手段输送到需要的部位，以获得最佳治疗 效果。为发展疗效更好，安全性更高的给药方法，医药工作者一直在为药物剂型 的改进和创新，不断努力探索。各种新型辅料的涌现为剂型结构提供了有利条 件，其作用主要有：( 1 ) 改变药物的给药途径并提高生物利用度：( 2 ) 增强和扩 大主药的作用和疗效，降低毒副作用；( 3 ) 调控主药的体内外释药速率与释药规 律；( 4 ) 增强主药的稳定性，掩盖主药不良味道及减小刺激性。由于许多不同性 质的辅料出现，使得近年来许多有意义的具有独特性能的“给药系统 一药物剂 型，已经投放市场。目前药物剂型已发展为四大类型：第一类为一般剂型，如片 剂、丸剂、胶囊等；第二类为缓释剂型和前体药物：第三类为控释给药系统；第 四类为靶向给药系统【h2 1 。 1 2 药物辅料对制剂稳定性的影响 稳定性是反映药物制剂质量的重要因素之一。它意味着制剂在一定贮存期内 药效的恒定，以保障病人用药有效。药物制剂的稳定性问题，可以归纳为化学的、 物理的、和生物的三个方面的变化。这些变化，往往会产生下列几种结果：( 1 ) 产生有毒性物质，降低药用安全性，严重时必须禁止使用；( 2 ) 影响疗效，产生 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 副作用，妨碍使用，这类情况较多；( 3 ) 无明显分解，含量、疗效、毒性等方面 也都无明显改变，但有其他变质现象如色泽或澄明度产生变化，致使药物制剂不 合规定，也不能供药用；( 4 ) 影响使用，如混悬剂中药物结块，难以重新摇匀， 使每次剂量不易准确。影响药物稳定性的因素主要有以下几方面： 1 2 1 化学变化 药物的化学降解途径有水解、氧化、异构化、脱羧、分子重排等，其中以水 解、氧化最为常见。有时可能会出现两种或多种降解反应，不过各种分解反应有 先后，反应程度也往往不同。药物制剂以一定的速度降解是药物化学的本质反映。 其降解反应的速度决定于反应物的浓度、p h 、空气中的氧、水分、光线和催化剂 等外界因素，在许多情况下药用辅料( 溶媒、赋形剂、附加剂) 可对药物降解反应 速度产生一定的影响。针对不同药物及其影响稳定的主要因素，可以采用不同的 应对方法。例如用介电常数较低的非水溶性媒部分或全部代替水，可使酯的水解 速度显著降低口1 ，巴比妥钠1 0 注射液在乙醇、甘油等溶媒中稳定性较之在水中 有所提高h 一1 ：空间效应可以降低水解速度，主要由于空间位阻而影响各种催化剂 与药物的接触，核黄素在碱催化时的分解速度可因溶液中存在咖啡因而降低嘲； 片剂采用含紫外光吸收剂的多聚物进行包衣是良好的避光措施口1 。 1 2 2 物理变化町 从药学和治疗学的观点看，制剂在贮存过程中发生的物理变化与有效成分的 不稳定性具有同样严重的后果，有时甚至更为严重。发生的物理变化包括结晶长 大、晶形变化、崩解时限或溶出速度增加或减少、潮解、挥发、颜色变深或消退。 溶液发生沉淀或浑浊，乳剂分层，混悬液凝聚、结块，结晶长大和药物晶型改变 都可以导致吸收速度的改变，并可能失去治疗作用等。为此许多医药工作者做了 大量工作，尝试用不同方法避免物理变化发生，如晶型的新生霉素难溶而无疗效， 通常是用无定形的新生霉素压制成片剂，但其在贮存期间仍会逐渐转化为结晶 2 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 型，从而疗效降低旧1 。对苯巴比妥、非那西定汀等片剂的研究发现，用明胶或聚 乙二醇制粒压成的片剂，贮存期间变化极少，而用羧甲基纤维素制成的片剂，其 溶出速度显著减慢m 1 。 1 2 3 微生物污染引起的变化 药物制剂特别是液体制剂、半固体制剂如糖浆剂、注射剂、眼药水、合剂、 乳剂、混悬剂等均容易为微生物污染。固体制剂如片剂、丸剂等，亦有微生物污 染和繁殖的可能。制剂中含有营养性成分如糖类、蛋白质，更易成为微生物滋长 繁殖的温床。 1 3 药用辅料对药物吸收的影响【1 1 】 药物通过各种给药途径和相应的剂型，在口腔、直肠等消化道以及皮肤、肌 肉、肺、眼、鼻等不同部位被机体摄取的过程称为吸收，也可以说，吸收就是药 物从用药部位向循环系统转运的过程。静脉注射是向血管内直接给药，注速适当 时药物的生物利用度可看成1 0 0 ；而i ：3 服给药由于胃肠道破坏或肝的“首过 代 谢作用以及其他各种因素影响，可使药物的生物利用度受到损失。尽管影响药物 吸收的因素很多，但起决定作用的因素主要是药物的性质、制剂的性质和生物因 素。许多生物药学工作已经证实，辅料与制剂中药物的吸收速率和吸收数量的多 少有密切关系。辅料对制剂的影响主要以下几方面。( 1 ) 溶媒：溶液制剂中的药 物需达到分子分散状态，经服用或注射后在消化道或组织的局部也必须保持其分 子分散状态，才能发挥理想的效果。药物的溶解度及其在体内的状态须视溶媒的 性质而定，如若因条件的改变( p h 、温度、浓度、溶媒、介电性等) 使药物分子 集结而致沉淀或结晶，就会影响药物的吸收速率。研究发现丙二醇作注射用溶媒， 当浓度选用适当时可以分别起速效或长效作用：但利眠宁、地高辛、苯妥因等几 乎不溶于水的药物用丙二醇和水等混合溶媒制成注射液，给药后，溶媒扩散，药 物于注射部位沉淀，其临床疗效还不如口服给药u 羽。( 2 ) 固体制剂辅料：固体制 洞南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 剂辅料除赋予各种剂型特有的形态和保持规定的质量与稳定性外，还可能对药物 的溶出和吸收产生影响n 射，固体制剂口服后必须崩解，药物从制剂中释放，才能 被吸收而发挥疗效作用，因此不少国家的药典规定对一些难溶性药物片剂需进行 药物溶出度测定，并将溶出度列为片剂的重要质量指标之一匐。n e w t o n 研究报道 了阿司匹林片中加入乳糖可加快药物溶出n 们。据s c h i r m e k 的研究表明，某一氨 基水杨酸片崩解与体外溶出和体内生物利用度有很好的相关性，认为可利用崩解 来控制生物利用度 i s o ( 3 ) 基质：基质主要分为软膏基质和栓剂基质；其主要影 响药物的释放与透皮吸收n 引。( 4 ) 固体分散辅料：难溶性药物不仅溶解度极小， 溶解过程也极为缓慢，后者是阻碍药物及时吸收的主要原因，导致起效缓慢。过 去人们多用减小难溶性药物粒度的方法改善其溶出性，但有时收效不大。固体分 散法是制备高度分散系口服固体药物的新方法，它完全不同于通常那种把固体药 物碾磨粉碎的操作，而是用亲水性辅料作载体，通过熔融法或沉淀法将难溶性药 物制成药物在固体载体中的高度分散系。( 5 ) 表面活性剂“7 噶1 ：表面活性剂具有 增溶、乳化、分散稳定、湿润、崩解以及促进吸收等作用。其实任何一种表面活 性剂通常都在不同程度上有上述性质，但可能在某一性质上格外突出，这种突出 的性质为人们所利用。有人研究发现去氧胆碱钠能促进酚磺酞的吸收，认为是由 于表面活性剂改变了粘膜通透性所致口钔。 1 4 药用辅料对药物在体内分布的影响 药物从给药部位吸入血液，再由血液循环向各个脏器和组织转运，通常称为 分布。分布是药物吸收后进入应发挥作用的靶器官( t a r g e to r g a n ) 的过程，因 此药物分布与疗效有着极为密切的关系，同时与药物在组织中积储与副作用等有 关，这对药品安全性有重要意义。肿瘤摄取药物可能是药物抗肿瘤活性的一个主 要决定因素。化学治疗能到达肿瘤的重要的途径是通过血管供给瞳引；但是癌组织 的血管供应系统相当有限，恶性肿瘤化疗的失败，在某些情况下可能是由于药物 分布的不适当而使肿瘤中获得的药物浓度不充分雎。为t 仓, j n 优良的药品，确实 分布到需要发挥疗效的作用部位，在该部位停留必要的时间后迅速排出至体外， 4 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 保证有高度的安全性。如剂型辅料对分布的影响：生成螯合物、络合物、胶团相 互作用等；脂质体；乳剂；微球、毫微粒。 1 5 薄膜包衣技术 随着科技的发展，传统的糖包衣技术，由于工艺繁琐，且大量使用糖和滑石 粉，无论从生产效率还是身体健康的角度来考虑，已经越来越不适合现代化的生 产和生活了，因而出现一种新的包衣技术一一薄膜包衣。薄膜包衣技术早在1 9 3 0 年首次报道，五十年代以后。该技术被广泛应用于制药工业中乜引。美国雅培药厂 于2 0 世纪5 0 年代首先推出薄膜包衣片剂，并用“f i m t a b 商标取得专利。经 过几十年的发展薄膜包衣越来越多，药品质量显著提高呦一们，薄膜包衣的优越性 也越来越凸显了瑚1 。9 0 年代以来，薄膜包衣技术在中药行业速度发展，广泛用 于片剂、丸剂、颗粒制剂等乜 ，高分子薄膜材料的相续问世，使薄膜包衣技术得 到广泛应用，据资料显示哺瑚1 ，欧美药品市场，尤其是o t c 市场，7 0 的药片都 已经使用了薄膜包衣。尤以日本的薄膜包衣技术发展快，已有8 0 片剂改为薄膜 包衣。应用包衣成膜技术制备缓释和控释新剂性则是制药工业的又一个重要发展 呦3 ，薄膜包衣常用的辅料包括羟丙甲基纤维素( h p m c ) 、羟丙基纤维素( h p c ) 、 聚乙烯吡咯烷酮( p v p ) 、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯( c a p ) 、虫胶，乙基纤维 素( e c ) 等口。 1 5 1 薄膜包衣的原理 当药片在包衣机中运转时，将包衣溶液或混悬液的极小的液滴喷射到片芯的 外表，当这些液滴到达片芯时，通过接触、铺展、液滴间的相互接合，在片芯的 表面形成一层衣膜，这一过程中溶剂及片芯之间会发生两种作用，溶剂对片芯的 渗透作用和溶剂蒸发作用。当溶剂的蒸发量恒定，且与溶剂喷入量相等时，包衣 达到平衡。所以在目前包衣设备的研究过程中，改进的主要目的是提高蒸发效率， 以加快喷夜速度，缩短操作时间朗。李程、李萍等口瓢州通过对全水性薄膜包衣工 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 艺的研究，达到了与有机溶剂为分散溶剂的薄膜包衣在外观和内在质量上基本一 样。尤其在提倡“绿色工程”的今天，环保型的全水性薄膜包衣技术广阔的应用 前景。 1 5 2 处方组成 成膜材料：必须具有成膜性、溶解性和稳定性。其中水溶性的有h p m c 、 e u d r a i g i t 、1 3 0 d 、s u r e l e a s e 等。有机溶剂的有c a p 、p v a p 、s h e l l a c 、h p m c 等。 增塑剂：丙二醇、甘油、聚乙二醇、蓖麻油、邻苯二甲酸酯等。溶剂：水、乙醇、 乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷等。附加剂：滑石粉、硬脂酸镁、色素等3 1 。 1 6 靶向给药系统【3 8 4 0 】 靶向给药是根据生物药剂的设想，应用适合的载体，将药物包封或嵌入其中， 形成药物复合物。注射给药后通过渗透或主动转运将药选择地输到机体的特定组 织部位或器官，尽量减少在其他不需要部位的滞留量，从而以用较小剂量的药物 集中于作用部位，获取最大的治疗效应和降低毒性作用。理想的药物载体不仅要 有生物相容性，而且应该对靶部位有亲和并能控制药物的释放。近年来的研究大 都是利用脂质、蛋白、生物可降解高分子等辅料制成各种类的胶体系统如乳剂、 脂质体、微球、毫微粒等。 1 7 口服结肠定位给药系统 1 7 1 口服结肠定位给药系统的研究意义引1 近年来，随着组合化学、蛋白组学、基因组学以及高通量药物筛选技术的迅 速的发展，使越来越多的新分子实体( n e wm o l e c u l a re n t i t i e s ，n m e ) 进入新药 开发之列。然而许多体外活性很高的n m e ，因其结构复杂、溶解性和渗透性较差、 在肠内降解或与金属离子络合等，使体内药动学参数不理想而失去开发价值。如 6 河南大学坝士研冗生学位论文( 2 0 0 9 ) 何将这些n m e 快速、高效的开发成吸收好、不良反应低的新药受到严重的挑战 4 2 - 4 4 o 为了应对挑战，许多医药工作者不断努力奋斗，近年来已经取得了丰硕成果， 一种新型靶向给药体系一一结肠靶向给药系统应运而生，并开发出与之相适应的 多种结肠定位释放材料。 口服结肠定位给药系统( o r a lc o l o ns p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e m ， o c d d s ) 是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、 十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释( 脉冲) 、 缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位 技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。 现代研究证明，除非采用特殊的药物传递手段，药物在小肠中的运转时间与 处方形式无显著关系。口服结肠定位给药系统使药物口服后经胃和小肠到结肠处 定位释放，其主要意义有：( 1 ) 治疗结肠局部疾病而避免药物引起的全身性副作 用，如结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等，普通口服制剂在胃或小肠被吸收进 入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想， 而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达 横结肠和升结肠。( 2 ) 利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮 喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发2 4h 缓控释制剂，减少 给药次数，提高患者的顺应性。( 3 ) 避免胃肠道对多肽蛋白质类药物的破坏而提 高疗效h 洲。 1 7 2 口服结肠定位给药系统的主要类型 ( 1 ) 把药物运送到结肠部位的保护性包衣；( 2 ) 具有延时作用的缓释制剂； ( 3 ) 使用生物降解材料，在结肠部位被结肠特有的微生物酶分解，从而释放出 药物；( 4 ) 结肠靶向黏附释药系统。目前这几类制剂主要用的材料有以下几种： 偶氮聚合物类，v a nd e nm o o t e r 等合成对模型物酮洛芬进行包衣，结果显示偶 氮类聚合物具有结肠定位释放。但是偶氮类聚合物降解后的小分子化合物是否有 7 塑堕查兰堡主竺窒竺兰垡堡苎! ! ! 塑! 致癌性还有争议；其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，所以药物能否全部释放 还有待研究h 8 例。天然多糖类聚合物，作为一类新开发的结肠靶向材料，天然 多糖类聚合物具有不可比拟的优越性：在消化道上部( 胃、小肠) 通常不被吸收， 而能被结肠细菌专一性降解：作为天然化合物，不仅廉价易得，而且其安全性已 被长期使用证实并多己被作为药用辅料收载入各国药典。但这类化合物往往是水 溶性大分子。因此需要对其结构进行改造嘞j 1 1 。l r i tg 1 i k o - k a b i r 等曾经将瓜尔 胶与s t m p ( t r i s o d i u mt r i m e t a p h o s p h a t e ) 反应得到一种交联的低溶胀的瓜尔胶， 这种新型聚合物在p h = 1 5 和p h = 7 4 溶液中几乎不降解啼2 1 。r u b i n s t e i n 等嘞1 将 果胶与钙盐制成难溶性的果胶钙。 1 7 3 口服结肠定位释放的展望 近来，提出的所谓“结肠闭合室”理论认为由于结肠段运动极为缓慢，可将 其视为所有未被吸收的养分、水分、代谢物组成的一个封闭“隔室，药物在此 处浓、集，构成“储库，并由此吸收入血，从而可保证药物以一种恒定的速度 被吸收( 零级吸收曲线) 。c h a n 等阳蚓研究了苯钠普利在人及狗的结肠处吸收， 结果表明，药物均呈零级吸收，这一特点可确保药物在整个吸收期内处于一个平 稳的吸收状态。结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为一些特殊疾病药物治 疗的定位器官。结肠定位给药剂的大量研究工作和临床实践展示了良好的前景。 从各类o c d d s 的定位性能、工艺的难易程度、生物相容性及生物利用度来看， 综合时滞效应和胃肠道p h 差异设计的o c d d s ，自调式和脉冲式3 种方法必将成 为主流。包衣方法是一种传统的制剂学手段，与其他方法相比，所需技术与设备 条件不高、操作简单、生产成本比较低、适于工业大生产嘟1 。因此，通过包衣技 术设计的具有p h 依赖与时滞效应释药机制的o c d d s ，是目前情况下最为实用的 释药系统。该系统在医药工业上的开发和应用，将为结肠局部及全身疾病的治疗 提供有效安全手段，为人类的健康事业作出积极贡献，也可获得较好的社会效益 与经济效益。 8 河南人学硕j 二研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 1 8p h 敏感的h p m c 衍生物在口服结肠定位给药的应用 羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 是碱纤维素与环氧丙烷、氯甲烷共同醚化而成，为 白色或微黄色的粉末，无毒、无味。对热、光、湿均有相当的稳定性，能溶于6 0 以下任何p h 值的水中以及7 0 以下的乙醇，丙酮，异丙酮和二氯甲烷的混合 溶媒( i ：1 ) 中，不溶于热水及6 0 以上的糖浆嘟1 。h p m c 囊壳在不同p h 值条件 下溶解都很快，1 0 、5 5 的溶出介质中崩解情况没有明显地变化。1 9 6 2 年a b b o t t 实验室发表了首个h p m c 成膜的应用专利，此后h p m c 成为国际上应用广泛，效果 良好的重要药辅材料嘞1 ，因其分子量大小及粘度不同，目前已被广泛应用于制剂 生产中，是国内用量最大的药用辅料之一嘲1 。例如h p m c 作为口服制剂的缓控释 材料咖朋；作为包衣成膜剂嗽1 作为胶囊囊材蛳3 ，作为助悬剂汹1 。上述的这些应用 都是直接应用h p m c ，并没有对其进行改性。如果引入羧基对h p m c 进行修饰，可 以得到p h 敏感性的h p m c 衍生物，作为口服结肠定位释放的薄膜包衣材料，最常 见的两种是羟丙甲基纤维素酞酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯。 i 8 i 羟丙甲基纤维素酞酸酯 羟丙甲基纤维素酞酸酯( h y p r o m e l l o s ep h t h a l a t e ，h p m c p ) 是将纤维素分子上 的一些羟基甲醚化、2 一羟基醚化和邻苯二甲酰酯化的产物，是白色或类白色流动 性良好的薄片状或颗粒状粉末，具有吸潮性，通常在潮湿的环境中含水2 9 6 5 ， 其性质比较稳定，在4 0 。c 相对湿度7 5 的条件下可以保存2 , - 3 个月不变质旧1 。 市售的羟丙甲基纤维素酞酸酯有分子量2 0 0 0 0 - - 2 0 0 0 0 0 的不同类型。一般平均分 子量旧3 8 0 0 0 0 - - 1 3 0 0 0 0 ，羟丙甲基纤维素酞酸酯在胃液中不溶但可溶胀，可以在肠 上段快速溶解，作为片剂和颗粒剂的肠溶性包衣材料应用广泛州1 1 。当羟丙甲基纤 维素酞酸酯一般应用于片剂和颗粒包衣时，可用于确定的包衣工艺，不需要加入 增塑剂或其他膜材。一般用羟丙甲基纤维素酞酸酯包衣的片剂比用醋酸纤维素酞 酯包衣的片剂崩解速度快。羟丙甲基纤维素酞酸酯可以单独使用，或和其他可溶 性的黏合剂合并来制备缓释制剂，其缓释速度具有p h 依赖性。烷氧基的取代度 o 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 和羧甲基苯甲酰基的取代度决定了聚合物的性质及其溶解在水溶剂中的p h 。羟丙 甲基纤维素酞酸酯无味可以掩盖某些片剂的不良味道。羟丙甲基纤维素酞酸酯在 不同种属动物的慢性和急性试验中显示无相关的致畸作用和毒性，通常被认为是 无毒，无刺激性的材料口2 。7 8 1 。 1 8 2 醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯 醋酸羟丙基甲基纤维索酞酸酯( h p m c a p ) 是h p m c 的醋酸和酞酸混合酯，是以 h p m c 为原料与醋酐、邻苯二甲酸酐酯化得到的一种性能优良的肠溶包衣材料。为 白色或淡黄色的粉末状物质。除用于肠溶包衣外，还可以作为高分子载体，制备 药物的微囊、微球及药物的缓释或控释制剂等。在丙酮、乙醇二氯甲烷、丙酮 乙醇水等溶剂中能够很好溶解。乙酰基的取代度和羧甲基苯甲酰基的取代度 决定了聚合物的性质及其溶解在水溶剂中的p h 。作为肠溶包衣材料其特点是成膜 性好，不需要增塑剂；在小肠上部( 十二指肠) 溶解性好，对于增加药物的小肠吸 收比现行的一些肠溶材料理想，也是我国亟待开发应用的辅料品种之一口 。 1 9p h 敏感的h p m c 衍生物的合成方法 p h 敏感的h p m c 衍生物的合成方法，常用碱作催化剂的h p m c 的羟基和二元羧 酸的环状酸酐的酯化反应是把羧基官能团移植在h p m c 上的一种非常有效的方法。 n 晶。1 1 - 盈。酣。且 h o r 2 l o 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 其中t 二j j ：中 r 1 = = i ， c h 3 ，c h 2 c h ( ( ) h ) c h 3 r 2 = 一- h ，c h 3 ，c h 2 c h ( o h ) c h 3 ( c h ) 3 c h 2 图1 - 3h p m c 和环状酸酐的酯化反应在纤维素中引入羧基 f i g l 一3i n t r o d u c t i o no f c a r b o x y l a t ef u n c t i o n a l i t yt oh p m c e s t e r sb yr e a c t i o nw i t hc y c l i c a n h y d r i d e s k o b u b o 等口8 1 用1 ，2 ，4 苯三酸酐对h p m c 的化学改性。郑玲利，黄园等m 1 用偏苯三 酸酐和顺丁烯二酸酐对羟丙基甲基纤维素( h p m c ) 进行化学修饰，得到产物醋酸羟 丙基甲基纤维素顺丁烯二酸酯( h p m c a m ) 和羟丙基甲基纤维素偏苯三甲酸酯 ( h p m c t ) ，并考察了其相关性质。邵自强等口刀合成醋酸羟丙基甲基纤维素酞酸酯 并与进口的h p m c a p 进行各方面性质比较。 1 1 0 课题提出的目的和意义 研究发现含有羧基的纤维素肠溶性材料在水中成分子状态溶解性较差，随p h 值升高，羧基电离成离子，溶解性增加。故通过调节羧基基团的种类和取代度， 可获得一定p h 敏感的肠溶性包衣材料。为此，本作者在总结前人的研究成果删 等基础上，并结合实验室现有的原料，设计不同方案合成不同种类的h p m c 衍生 物从中筛选出合适的，做体外释放。本文着重考察以下几方面： 1 用不同的酸酐和不同型号的h p m c 进行反应，考察生成物的性质有何不同， 主要包括粘度、抗张力强度、玻璃化温度、p h 敏感性等方面。 2 通过改变酯化试剂( 醋酸酐和上述酸酐中的一种) 、h p m c 、醋酸钠的用量 不同，分析影响h p m c 衍生物性质的因素，为以后的工作提供借鉴。 3 初步探讨h p m c 衍生物的体外释放是否和我们希望的相一致。本作者主要 参考中国药典2 0 0 5 版以及有关的参考文献，观察合成的样品是否具有p h 敏 感点及快速崩解的特性，能否使药物稳定的到达某部位而且药物浓度迅速升高。 l l 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 参考文献 【1 】t o m l i n s o ne m i e r o s p h e r ed e l i v e r ys y s t e m sf o rd r u gt a r g e t i n ga n dc o n t r o l l e dr e l e a s e m i n tj p h a 唧t e c h & p r o dm 融1 9 8 3 ：4 9 【2 】谢星辉靶向给系统青蒿脂质体的制备研究 j 】中国医药工业杂志1 9 9 2 ，2 1 ( 6 ) ：2 6 5 【3 】b o w l e sw h s t a b u i t yo fp r e d n i s o l o n ei n 锄o r g a n i cv e h i c l e j jp h a r ms e i ，19 6 8 ，5 7 ( 6 ) ：9 10 5 7 【4 】m a r t i na n p r o j e c t i l e d i s c h a r g i n gs u p e r n a t u r a lb e i n g s m p h y s i c o lp h a r m a c y 2 n d e d ，1 9 6 9 ：3 8 6 【5 】朱于村，李汉蕴脂质体用作皮肤局部给药的载体川中国医药工业杂 志；19 9 8 2 9 ( 5 ) ：2 31 2 3 5 【6 】g u t t m a nd e t h eb i n d i n go f d r u g sb yp l a s m ap r o t e i n s j jp h a r ms c i ，19 5 2 ，6 1 ：11 6 2 【7 】j a p a np 19 7 0 ，7 0 - - 3 8 5 4 9 【8 】北京医学院药学系译工业药剂学理论与实践i m 第2 版，北京：化学工业出版社，1 9 8 4 ： 4 3 【9 】m u l l i n st o a n t i a s t h m a t i cd r u gt h e r a p ya n dc a l c i u mi o n s ：r e v i e wo fp a t h o g e n e s i sa n dr o l e o f c a l c i u m 【j 】jp h a r r ns c i ，1 9 8 0 ，6 9 ：2 4 3 2 5 1 【10 】s o l v a n gs ，f i n h o l tp e f f e c to ft a b l e tp r o c e s s i n ga n df o r m u l a t i o nf a c t o r so i ld i s s o l u t i o nr a t eo f t h ea c t i v ei n g r e d i e n ti nh u m a ng a s t r i cj u i c e j jp h a n ns c i 19 7 0 ；5 9 ：4 9 5 2 f 11 】蒋雪涛药物附加剂对药物制剂有效性的影响【m 】全国药物制剂专题专论会，1 9 7 9 ：1 0 【12 】t u r t l ec b i n t r a m u s c u l a ri n j e c t i o n sa n db i o a v a i l a b i l i t y j a mjh o s pp h 啪，19 7 7 ，3 4 ( 9 ) ：8 6 5 【1 3 】罗生明高天惠，编药剂辅料大全 m i 成都科技出版社，1 9 9 1 ：11 4 ，1 1 8 【14 1n e w t o nj m s p r a yd r y i n ga n di t sa p p l i c a t i o nt op h a r m a c e u t i c a l s ，m a n u f 【j 】。jp h a r m p h a r m a c o l ，1 9 8 0 ；3 2 ：1 6 7 【1 5 】张光杰等药用辅料应用技术【m 】中国医药科技出版社，1 9 9 1 ：2 5 【16 】p o u l s e nb j t h eu s eo fm o d e l si ne s t i m a t i n gv e h i c l ee f f e c t so nt h ea c t i v i t yo ft o p i c a l c o r t i c o s t e r o i df o r m u l a t i o n j b rjd e r m t o l ，19 7 0 ，8 2 ( s u p p l6 ) ：4 9 1 2 河南大学硕士研究生学位论文( 2 0 0 9 ) 【1 7 】朱家壁等译生物药剂学 m 】1 9 7 5 ，3 5 7 1 ，7 9 1 0 1 ，2 4 9 2 5 1 【1 8 】奚念朱译j j ：业药剂学理论与实践 m 】1 9 8 4 ：9 0 【19 】g a u d m 、e f f e c to fs u r f a c t a n t so na b s o r p t i o nt h r o u g hm e m b r a n e sv c o n c e n t r a t i o n d e p e n d e n te f f e c to fb i l es a l t ( s o d i u md e s o x y c h o l a t e ) o na b s o r b a b l ed r u gp h e n o l s u l p h o n p h t h a l e i n