（农药学专业论文）lewis酸催化的吲哚与乙醛酸乙酯的对映选择性friedelcrafts烷基化反应.pdf

硬士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 中文摘要 f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应是有机合成中形成c c 键的最重要的反应之一。本 论文研究了l e 丽s 酸催化的吲哚和乙醛酸乙酯的高对映选择性的f r i e d e l - c r a f t s 烷 基化反应。主要研究内容如下： 一、l e w i s 酸催化的吲哚和乙醛酸乙酯的对映选择性的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反 应。 论文通过研究配体、溶剂以及温度等对哼 哚与乙醛酸乙酯的的f r i e d e l - c r a t h 反应的影响，最终以2 0t 0 0 1 的b i n o l 和1 0t 0 0 1 的r i ( o v r ) , 作为催化剂，用乙 醚做溶剂，在- 2 0o c 的优化条件下合成了一系列含有吲哚结构单元的弘羟基酯，收 率最高为8 8 ，c e 值最高可达9 6 。 二、绝对构型确定以及反应机理推测。 通过对f r i e d e l - c r a f l s 反应产物进行衍生化，用x - 衍射的方法确定化合物的绝 对构型为s 构型，并且依据产物的绝对构型提出了可能的反应机理。 三、有机小分子催化的吲哚和乙醛酸酯的f r i e d e l ，c r o f t s 烷基化反应。 实现了质子酸( h o a e ) 催化的吲哚和乙醛酸酯的f r i e d e l - c r a t t s 烷基化反应， 在0o c 下减少了双吲哚副产物的生成，较高收率的得到含有吲哚结构单元的1 2 - 羟 基酯类化合物。对不对称有机催化的碍f 跺和乙醛酸乙酯的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反 应进行了初步探讨。 所有合成化合物都经核磁共振光谱、质谱、元素分析进行结构表征和确证。 关键词：f r i e d e l - c r a f t s 反应；不对称催化；吲哚；l e 硝s 酸；有机催化 a b s t r a c t f r i e d c l - c r a f l sa l k y l a t i o i lr e a c t i o n sh a v eb e e nr e c o g n i z e da so n eo ft h em o s t f u n d a m e n t a lc - cb o n d - f o r m i n gr e a c t i o n si no r g a n i cs y n t h e s i s a m o n gt h ea r o m a t i c s y s t e m ss u i t a b l ef o rf r i e d e l - - c r a f t sa l k y l a t i o n s ，i n d o l eh a sr e c e i v e dm u c ha t t e n t i o n b e c a u s eo fi t sw i d e s p r e a d a p p l i c a t i o n s i nm a t e r i a l s c i e n c e ，a g r o c h c m c a l s ，a n d p h a r m a c e u t i c a l s f u r t h e r m o r e ，r e g i o s e l e c t i v ef d e d e l - c r a r sa l k y l a f i o na tt h e3 - p o s i t i o n o fi n d o l c sr e p r e s e n t so n eo f t h em o s ts t r a i g h t f o r w a r dm e t h o d sf o rt h es y n t h e s i so f m a n y n a t u r a l l yo c c u r r i n ga l k a l o i d s i nt h i sc o n t e x t ，w ed o c u m e n tt h ef r i e d e l - c r a f t sa l k y l a t i o n s o f av a r i e t y o f i n d o l c sw i t l le t h y lg l y o x y l a t e 1 l e w i sa c i dc a t a l y z e d - f r i e d e l - c r a f l sa l k y l a t i o n so fi n d o l e sw i t he t h y lg l y o x y l a t e h a v eb e e ns u c c e s s f u l l yc a r r i e do u tw i t ht h eu s eo f c h i r a l ( s ) - b i n o l - t i ( i v ) c o m p l e x ( 1 0 t 0 0 1 ) u n d e ro p f i m f lc o n d i t i o n s ，t h ec o r r e s p o n d i n go p t i c a l l y a c t i v e e t h y l 3 - i n d o l y l - h y d r o x y a c e t a t e ，a ni m p o r t a n tb u i l d i n gb l o c kf o ro r g a n i cs y n t h e s i s ，w a sf o r m e d i ng o o dy i e l d s ( u pt o8 8 ) a n dw i t hh i g i le n a n t i o m e r i ce x c e s s ( u pt o9 6 ) n t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no ft h ep r o d u c t sw a gd e t e r m i n e db yx - r a y c r y s t a l l o g r a p h y a p o s s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s mw a sp r o p o s e d h i i tw a sf o u n dt h a th o a ec o u l db cu s e d 雒ac a t a l y s ti nt h ef r i e d e l c r a f t s a l k y l a t i o n so fi n d o l e sw i t hc t l l y lg l y o x y l a t ei ne t 2 0a t0 。c a na r e m p tt oc a r r yo u tt h e o r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cv e r s i o no f t h i sr e a c t i o nh a sa l s ob e e ne x a m i n e d a l lt a r g e tc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y hn 】r ，”c 眠m sa n de l e m e n t a n a l y s i s k e y w o r d s ：f r i e d c l - c r a f t sa l k y l a t i o n ；a s y m m e t r i cc a t a l y s i s ；i n d o l e ；l 聃r i sa c i d ； o r g a n o c a t a l y s t 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得 的研究成果。除文中已经标明；i 用的内容外。本论文不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：董政明日期：矽哆年6 月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留，使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版。允许论文被查阅和借阅。本人授权华中师 范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文同时授权中国科学技术信息研究所将本学位 论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务 作者签名：董块明 日期砷年# 月7 日 导师签名：裔生物 日期：砷年6 月日 本人已经认真阅读“c a l l s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l l s 高校学位论文全文数据库”中全文发布，并可按“章程”中的 规定享受相关权益。回童途塞握銮卮溢厦! 旦圭玺；旦= 生i 旦三生筮叠! 作者签名： 董其胡 日期：砷年6 月甲日 导师签名：极为 日期：2 7 年6b j 日 项士学位论文 m a s t e 冀s1 e s i g 本文主要创新点 实现了高对映选择性吲哚与乙醛酸乙酯的f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应，得到具 有光学活性3 吲哚昝羟基乙酸酯类化合物，其中e c 值最高可达9 6 。 采用衍生化的方法并结合x - 衍射确定了化合物的绝对构型为s 构型，并且依 据产物的绝对构型提出了可能的反应机理。 实现了质子酸催化的吲哚与乙醛酸乙酯的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，在0 。c 下成功避免了双吲哚副产物的发生，较高收率的得到含有吲哚结构单元的毋羟基 酯类化合物。 i i ! 硬士学住论文 m a s t e r st t f e s i $ 1 i 引言 第一章绪论 在自然界中，特别是在生物体内，有许多贯穿整个生命过程的活性物质，含有 苯骈五员杂环结构单元的化舍物就是其中一大类，在这类天然产物中，又以含吲哚 环【1 】的生物碱最为重要。1 9 5 7 年出版的 共收集了四千种化合物，其 中含有吲哚结构单元的生物碱就占五分之一。 吲哚是自然界中分布最广的杂环化合物之一。例如，色氨酸是生命体必需的氨 基酸，也是大多数蛋白质的重要组成部分；存在于动物血液中的复合胺( 5 - 羟基色 胺) 是中枢神经系统非常重要的神经传递介质，在心血管和胃肠系统中也起到很大 的作用；此外，结构相似的褪黑激素、含吲哚环的生物碱如麦角碱、马钱子碱、利 血平等也广泛存在于植物中( 图1 1 ) 。由于各种吲跺生物碱的骨架和官能团的多样 性，以及它们具有高度的生物活性和独特的药理活性，多年来吸引着众多化学工作 者对其进行结构修饰和全合成研究【2 l 。 h 妒h w 毗脚何 色氨酸 5 消炎痛 2 色胺 3 复合胺 h n 矿s 啊8 g 6 巴西碱 图1 - 1 4 褪黑激素 m e m 悟 7 阿洛西隆 厂anhh 时驴 硕士学位论文 m a s t e r st h e $ i s f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应是有机合成中形成c - c 键最有效的方法之一，在所有 可用作f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应的芳香体系中，吲哚是最重要的富电子芳环之一i ”。 它是合成许多具有生物活性化合物和天然产物的重要结构单元，被广泛运用于材料 科学【3 】、农业化学品【4 1 以及药物学一所以发展新的、高效的、高对映选择性的方法 合成3 取代的吲哚化合物具有十分重要的意义。自上世纪五十年代以来，就有文献 报道这类化合物的制备，其中f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应因其高度的原予经济性和区 域选择性被广泛地用于许多天然生物碱，包括吲哚类化合物的合成。 由于含有手性基团的芳香族化合物是构成许多具有生物活性分子和液晶材料 的基本骨架，催化不对称蹦e d e l c r a i b 反应已成为不对称合成中一个新的研究热点。 可以预言，不久的将来会有更多更好的新的催化不对称f r i e d e l c r a f t s 反应体系被开 发出来。但是催化不对称f r i e d e ! - c r a f t s 反应的研究尚处于起步阶段，研究开发新的、 实用的、具有更高反应活性和选择性的手性催化剂仍然是不对称催化研究中十分艰 巨的任务。因此，研究和开发催化的不对称f r i e d d c r a t e s 反应体系，无论从学术研 究还是实际应用的角度考虑，都是十分有意义的。 1 2f r i e d e i c r a f t s 烷基化反应 f r i e d e l c r a t e s 反应是最古老的应用l e w i s 酸催化的反应，自从1 8 7 7 年由c h a r l e s f r i e d e l f 6 1 和j a m e sm c r a f t s f 7 1 提出该反应后，f r i e d e b c r a f t s 反应就成为有机合成中形 成c - c 键最有效的方法之一【劬，因此受到越来越多的科学家的重视。在过去的2 0 年里，不对称催化的f r i e x m c r a f l s 反应的相关报道也呈逐年上升的趋势( 图1 - 2 ) 【9 】。 孰础 2 上 盼 蟮一 。 舛滞 酊 位 项士学位论文 m a s t e r st h e s i s 经典的f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应一般是指卤代烃、烯烃、醇、酸酐或酞卤等在 l e w i s 酸如a 1 c 1 3 、z n c l 2 、b f 3 等或质子酸如浓硫酸、多聚磷酸等的催化下，形成 的碳正离子进攻富电子的芳环，生成取代芳烃的反应。它是有机合成中对芳环进行 衍生化最常用的方法之一。 在吲哚参与的f r i e d e l - c r a f l s 烷基化反应中，吲哚主要是用做亲核试剂，反应类 型包括醛酮以及亚胺的亲核加成；吲哚与缺电子碳碳双键之间的迈克尔加成反应； 张力较大的杂环化合物( 如环氧化合物，氮杂环丙烷) 的开环反应；吲哚与鸥伊 不饱和羰基化合物的1 ，4 - 共轭加成反应等( 图l - 3 ) 。 图圈 图1 - 3 由于f r i e d e ! 一c r a f t s 反应通常需要很强的l e w i s 酸作为催化剂，而且其用量一般 是化学计量的，所以，尽管已经有一些l e w i s 酸催化的芳基化合物与带有手性辅基 的乙醛酸酯、手性酮酸酯的非对映选择性f r i e d e l - c r a f t s 反应成功例子的报道，但是 催化不对称f r i e d e l - c r a f l s 反应则极少见于文献报道。 1 2 1 吲哚的非手性f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应 1 2 1 1 吲哚的双f r i e d e l - c r a f t s 反应 吲哚和醛、酮以及亚胺的反应能形成多官能团的吲哚衍生物，然而由于生成的 醇或氨化合物在l e w i s 酸性环境中的不稳定性，因此在强l e w i s 酸性环境中产物很 容易和另一分子吲哚发生亲核加成得到非手性的双吲哚取代产物。 项士学位论文 m a s t e r s t h e s i $ 1 1 图l 4 双吲哚衍生物也具有很好的生物活性，如抗癌活性等，因此也受到化学家的 广泛关注。合成双吲哚反应研究报道比较多，从所用催化剂种类来看，大致可分为 以下几类： 1 2 l 1 i 质子酸催化 1 9 9 1 年，a u r i a 课题组【1 1 】报道了用质子酸催化的吲哚与芳香醛的f f i e a e l c r a f t s 反应，反应用盐酸作催化剂，以5 0 的收率得到双吲哚取代化合物。 r 1 9 9 6 年，w a n g 课题组h 2 1 报道了镧系金属催化的吲哚与芳香醛的反应，当用 四。嚣叙地 8 h ，5 h 图1 - 6 4 叙伯刮弋亚 愀铲 q 帝。如 一 吒o 布 7 者 岫一 竹呼 2 0 0 4 年，m a r c a n t o n i 课题组【1 3 1 报道了c e c l 3 7 i - 1 2 0 催化的吲哚与醛、酮的 f r i e a e i c r a f t s 反应，脂肪醛以及芳香醛都取得了很高的收率，甚至活性较低的酮也 得到了中等收率，底物范围空前扩大，反应时间与传统的l e w i s 酸催化相比较也更 短。 e 图l 一7 1 2 1 1 3 其它催化剂催化 ( 1 ) 单质碘作催化剂 过去几十年里，一些l e w i s 酸催化的f r i e d e l c r a r s 反应已被报道，然而这类反 应常常需要价格昂贵的试剂，反应时间长，并且产率低以及复杂的后处理。化学家 们在研究绿色化学时发现碘是一种便宜并且操作方便的活化催化剂1 4 j 。 2 0 0 3 年，b a n d g a r 课题组f 1 5 l 报道了条件温和的碘催化的双吲哚取代甲烷类化合 物的合成。反应采用芳香醛和脂肪醛，在2 0 t 0 0 1 的h 催化下反应在一分钟之内完 成，以很高的收率得到相应的双吲哚产物。单质碘具有中等的l e w i s 酸酸性，在活 化醛的同时也活化了吲哚，因此反应很快。 h 8 o + r 1 j l r 2 h ，c h a c n r t 图l 一8 ( 2 ) 离子液体 离子液体【1 6 】被称为“绿色”溶剂，具有适用温度范围广、在空气中稳定、溶解 性好、与许多有机溶剂不混溶以及易于循环利用等优点，因此被广泛地应用于有机 合成0 7 。2 0 0 3 年。印度t 豹y a d a v 课题组首次报道了在离子液体 b m i m b f 4 和 b m i m p f 6 q u 进行的吲哚与芳香醛的反应，反应时间为4 7 5 小时，产物的收率很高。 四 r 四+ 0i b m i m b f 4 0 r r r 71 b 图1 - 9 1 2 1 1 4 无催化剂 2 0 0 6 年，b h u y a n 课题组报道了在质子性溶剂中进行的吲哚的f r i e d e l c r a f t s 反应，在甲醇或水中不存在任何催化剂的条件下吲哚与芳香醛反应得到双吲哚产 物，收率为6 0 - 9 6 ，当底物为脂肪醛时，反应活性降低，几乎得不到目标产物。 p h + p a oh 图1 - 1 0 1 2 。1 2 吲哚的单f r i e d e l - c r a f t s 反应 2 0 0 1 年，m i k a m i 课题组1 2 0 】报道了钯催化的吲哚与乙醛酸乙酯的反应，他们讨 论了溶剂以及钯催化剂的变化对于该反应的影响，当用p d ( c h 3 c n ) 2 c 1 2 作催化剂， 用l 。2 二氯乙烷作溶剂时在室温下反应得到9 6 的单吲哚取代产物2 1 ，而采用 p d ( c h 3 c b 0 2 c 1 2 ( i p h e p ) ( s b f 6 h 体系作催化剂，用l ，2 - 二氯乙烷做溶剂在室温下反 应得到9 5 的双吲哚产物2 2 。 回+ o 叩 图1 1 l 2 0 0 2 年，丹麦的j e r g e m e n 课题组1 2 1 1 研究了盐的水溶液的p h 值对于吲哚与乙 醛酸乙酯的f r i e d e l - c r a f t s 反应的影响，当n a h c 0 3 溶液的p h 值在8 7 时反应以9 5 的收率得到化合物2 1 ，当碱性增强时收率明显降低。 6 吊 阮。 怕时 须士学位论丈 m a s t e r st h e s i s + h o 。：f h 2 0 e s o l u t i o n c 0 2 e t 图1 1 2 2 0 0 5 年，上海有机所的姜标课题f i l l 2 2 1 报道了吲哚与乙醛酸亚胺的f r i e d e l c r a f t s 反应，反应得到中等收率的产物。 p m p - n h r p m p 、n + l h 7 、c 0 2 e t n oc a t a l y s t r 图i 1 3 2 0 0 6 年，中国科学院北京化学研究所的陈拥军课题组f 2 3 】报道了吲哚、乙醛酸乙 酯以及伯胺在无溶剂无催化剂作用下三组分的反应，以较高收率( 4 9 9 3 ) 得到 天然产物合成中应用广泛的含有吲哚单元的氨基酸酯化合物。 r 2 + h 火oc 锄e p 睾 r - n h 文媲氐 r 1 2 7 图1 1 4 他们还报道了f 2 4 j 富电子苯、吲哚与三氟丙酮酸甲酯的f r i e d e l - c r a f t s 反应，在无 溶剂无催化剂的条件下反应取得了较高收率( 5 7 * 0 - - 9 8 ) ，得到相应的羟基酯类 化合物，当底物为呋哺或噻吩时也以较高收率地得到了相应产物。 7 叼 四 o f 3 c ，儿、c 0 2 戳 2 8 勰 r 钾解 r r ，禽： r w f 3 c o h 图1 1 5 1 2 2 吲跺的不对称f r i e d e l - c r a f t s 烷基化反应 手性是自然界普遍存在的现象，是人类赖以生存的自然本质之一，生命现象与 手性存在是密不可分的。因此手性研究引起了科学界的广泛关注，不对称催化也成 为当今化学发展最为活跃的领域之一，成为开发手性药物、材料及香料等化学品的 强大理论基础和学术依据。 酶和手性金属络合物是不对称催化反应中最常用的催化剂。其中手性金属络合 物的研究最为普遍，有些己被应用于工业生产，2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖授予了该 领域做出突出贡献的三位科学家l ，以表彰他们在发展催化不对称合成的新方法及 其应用于工业生产研究领域中的开创性贡献。近几年来不含金属的有机小分子催化 越来越受到关注，有机催化已成为化学领域继金属催化之后研究的另一热点。对于 催化不对称f r i e d e l c r a f t 反应的研究总结如下： 1 2 2 1l e w i s 酸催化的不对称f r i e d e l - c r a f t s 反应 近年来l t ；w i s 酸催化的不对称反应得到了长足的发展，各种新型的手性配体和 催化体系相继在a l d o l ，m a n n i e l a ，s t r e c k e r 等c - c 键形成的反应中取得突破，催化 的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应的研究引起有机化学家的重视，相关文献报道也呈逐年 增多的趋势。 1 2 1 1 1 手性锆络合物催化的不对称f f i e d e l c r a f t s 反应 研究不对称f f i e d e 】c r a f t 反应，首选的策略是在传统的f r i e d e l c r a f t s 反应催化 剂基础上进行手性修饰。1 9 8 5 年，意大利的c e s i r a g h i 课题组f 2 6 1 通过在烷氧基乙基 8 白r 项士学位论文 m a s t e r st h e s i s 氯化铝的烷基上引入个手性中心，首次实现了化学计量的手性铝试剂催化的酚与 三氯乙醛的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应( 图1 1 6 ) 。 r r z 3 3 1 l * o e t , a i c l 3 r c c l 3 c h o - - - - - - - - - - - 一 2 h 2 0 ，n h 4 c i 酽 3 5 图1 一1 6 第一例真正意义上的催化不对称f r i e d e l - c r a f t s 反应是在1 9 9 0 年由德国的e r k e r 课题组f 2 日报道的，他们使用催化量的z r 金属络合物实现了( x - 萘酚与丙酮酸酯的不 对称f r i e d d c r a f t s 反应。在优化条件下，产物的收率为8 4 9 9 ，增加酚的用量会 提高反应的转化率，但会导致产物的e e 值降低，其原因是在酚过量时环境的酸性增 强，容易使催化剂上的手性茂环脱落，剩下的非手性的金属化合物仍可以催化反应， 从而得到外消旋的产物。丽在丙酮酸酯过量的情况下，不但可以在提高反应的收率， 同时还避免手性催化剂的破坏，从而获得较高对映选择性产物。 3 63 7 r = m e e t 图1 1 7 o hm e q 铲o h z r 3 8 y i e l d ：5 6 e e ：8 4 1 2 1 1 2 手性钛络合物催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应 1 9 9 9 年，m i k a m i 课题组在研究不对称m u k a i y a m a - a l d o l 反应的过程中发现 烯醇硅醚与三氟乙醛在b i n o l - t i 络合物的催化下，主要得到f r i e d e l - c r a f t s 反应的 产物。其中烯醇硅醚的烷基取代基的位阻效应和三氟乙醛上的三个氟原子的强吸电 效应是导致反应按f r i e d e c r a f t s 机理进行的主要原因。当硅醚所连的三个r 基团部 是异丙基时，反应1 5 分钟，以9 0 的收率得到f r i c d c l - c r a f t s 反应产物，其e c 值商 达9 6 。 9 伽审 1 、 警 r 挈 oc o 处 百m 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s ( r ) - i g l n o l ：t i 2 ( o p r ) 2 c h z c i z 图1 1 8 之后，m i k a m i 课题组又发展了b 斟0 0 骶络合物催化的烯醇甲醚与三氟乙醛 的不对称f r i e d e l ，c r a f t s 反应，他们发现手性配体的种类对f r i e d d - c r a f t s 反应产物和 a l d o l 反应产物的比例有着非常大的影响。与以上的反应不同，采用僻) - 6 ， 6 坫r 2 - b o l t i 为催化剂，主要得到a l d o l 产物，而( r ) b i n o i t i 的不对称诱导效 果最好，得到中等收率和8 5 的c e 值的f r i e d e l - c r a f t s 反应产物。 o i o 。 b i n o l 用 m 呷0 h 呤r 1 + h 火c f 3 c h ：, c 1 2 , 0 * cr y c f 3 州 图1 1 9 2 0 0 0 年，m i k a m i 课题组报道了首例b d 的l t i 络合物催化的三氟乙醛与芳醚 的不对称f f i e d e l ，c r a f t s 反应 3 0 1 ，研究发现催化剂中手性配体b i n o l 的6 ，6 - 位带有 两个吸电子取代基时( 如b r ) ，会使b 矾o l 酚羟基酸性的增加，有利于提高反应的 速率及对映选择性。进一步降低温度反而不利于反应，原因可能是t i 的络合物在低 温下会发生簇集，使催化活性降低。最终以9 0 的收率( 其中4 7 ：4 8 = 8 ：1 ) 和9 0 e e 值得到产物。 图1 2 0 2 0 0 4 年，上海有机所丁奎岭课题组口1 】报道了用( 彤6 ，6 - b r 2 - b i n o l - t i 为催化剂 催化的富电子的二甲芳胺类与乙醛酸乙酯的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应，以很高的收 率( 最高达9 9 ) 和很高的对映选择性( 8 0 - 9 6 ) 得到相应的产物。 l o 洲、 o 譬 r b 洲 昭导 眺驴 裕 硕士擘位论文 m a s t e r s t h e s i s 雯* o 罂h f ，i ：i 、了( r 犷 4 92 0 图1 - 2 1 1 2 1 1 3 手性铜和锌络合物催化的不对称f r i e d e l ，c r a f s 反应 1 9 9 9 年，j o h a n n s e n 课题组f 3 2 】报道了首例亚胺与吲哚的不对称f r i e d e l - c r a f f s 反 应，采用c u p f 6 和b i n a p 体系作为催化剂，得到了比较高的收率，他们发现当吲 哚5 位为强的吸电子基团如硝基时，e e 值只有7 8 ，丽给电子基团的存在则有助于 提高产物的对映选择性。 r 5 3 ) d e l d ：5 7 9 8 ：7 8 , - 9 6 图1 - 2 2 手性配体( b o x ) 修饰的l e w i s 酸络合物在许多不对称反应中表现出优异的手性 诱导作用1 3 3 】。2 0 0 0 年，丹麦的j e r g e n s e n 课题组【3 4 增次采用这类配体修饰的l e w i s 酸络合物作为催化剂，实现了乙醛酸乙酯与m - 二甲基苯胺的不对称f r i e d e l - c r a f l s 反应，高收率( 产率最高为8 4 ) 、高区域选择性和高对映选择性( e e 值最高为9 2 ) 的得到产物。 9 r + ： o j l h 。、c 0 2 e t 2 0 c a t 5 6o r5 7 1 0 t 0 0 1 h r ；h ，f ，c i b r , m e o m e y l e l d ：1 9 - 8 4 o e ：8 6 9 2 c n i 、 体 + 四 雇 y 甲 s ) - t - b u - b o x - m 5 6 。 图1 - 2 3 ( 研卡h - 1 3 ；o x 棚 5 7 在乙醛酸乙酯与二甲芳胺的反应中，双唔唑啉配体铜盐络合物的不对称诱导效 果更好，络合物中阴离子为o t f 时比s b f 。的效果好。而锌络合物的不对称诱导结 果很差。在芳胺的间位带有卤素或烷基等取代基时，随着空间位阻的增大， f r i e d e l c r a f t s 反应速率会逐渐减慢。一些邻位取代芳胺的反应也取得了比较理想的 结果，但是当，- 二烷基芳胺的氮原子上取代基有较大空间位阻时( 如，二丁 基，m 二异丙基) ，反应的值和收率都会大大降低( 例如m - 二丁基取代芳 胺，得到3 4 的收率和o 的值) ，即使邻位带有强吸电子的卤素反应也不能发 生，作者认为这主要是因为取代基效应使芳环上的电子云密度降低的缘故，随着芳 香环体系的增大，反应的e c 值明显下降。 研究了不同条件下的 n - _ - 甲基苯胺的反应后，j o r g e n s e n 发现1 3 5 】问位带有吸 电子或者绘电子基团的 l 二甲基苯胺底物都能发生高对映选择性催化反应。- 甲基吲哚啉、甲基四氢喹啉和久洛尼定等芳香胺也可以发生此类反应，对于多环 芳香胺，尽管f r i e d e l c r a f t s 产物产率较高，但e e 值中等。另外该催化体系也适用 于2 取代呋喃与乙醛酸乙酯及三氟丙酮酸乙酯的反应，咀8 9 的值得到相应的 产物。 o c a t 6 0 a 州+ f 3 c 且、c 0 2 e t 竺唑 5 82 8 a r = i n d o l e , f u r a n e s ，p y r r o l e i s ) - t - b u o b o x - c u ( o t f ) z 6 0 图l - 2 4 最近，南开大学的周其林课题组【3 6 】报道了不对称f r i e d e l c h a r s 研究的新进展， 他们采用双晤唑啉配体铜盐络合物催化吲噪与亚胺的不对称f r i c d e l c r a f t s 反应，反 应高对映选择性地得到了o - 氨基化合物，该类化合物是合成具有生物活性天然产物 2 以及生物碱类化合物的重要结构片段。 时歹n r + r _ _ _ 卿h 1 0 t o 一，o 1 一c u ( 一o t f ) = s r n h r 6 1 1 7娩 r = t 5 n s u p t 0 9 6 e e 图1 - 2 5 其后不久，该课题组报道【3 7 1 了硝基烯烃与吲哚的加成反应，他们采用双嗯唑啉 配体锌盐络合物作催化剂催化吲哚与硝基烯烃的反应，产物的收率为5 7 一9 8 ，e e 值最高达9 0 。 r 匈+ r 氏峨= 彖r 6 5 y i e l d ：5 7 - 9 8 口eu o t 0 9 0 图1 2 6 2 0 0 6 年，北京大学杜大明教授课题组m 1 报道了类似的工作，采用双官能化手性 双嗯唑啉配体锌盐络合物催化吲哚与硝基烯烃的对映选择性f f i e d e l - c m r s 烷基化， 产物的收率为8 5 9 7 ，c e 值最高达9 8 。 r 卸+ r 式n 罴等嚣 枣 酽 髓 y i e l d ：8 5 , - 9 9 l i e u p t 0 9 8 s 9 图1 2 7 l 222 有机催化不对称f r i e d e l c r a f t s 反应 在金属络合物催化蓬勃发展的同时，近几年来不含金属的有机小分子催化受到 硕士学位论文 m a s t er s t h e s i s 越来越多的关注，有机催化1 3 9 】正在成为化学领域继金属催化之后研究的另一热点。 有机小分子可以象酶一样发挥作用，有可能在前生命物质( 如糖类) 的合成中起着重 要作用。有机催化剂具有以下优点： ( 1 ) 反应不需要金属来引发，不容易腐蚀设备，环境污染少； ( 2 ) 反应条件温和，通常可以在湿溶剂或空气中进行反应，不必用到苛刻的无 水无氧条件； ( 3 ) 有机催化剂通常价格低廉，容易修饰和制备，并且可以重复使用，废催化剂 处理简单溶易从产物中分离和回收。如脯氨酸易溶于水，难溶于有机溶剂，利用此 特点很容易从反应体系中分离； ( 4 ) 有机催化剂还具有选择性高，副反应少等优点，从而迅速成为催化剂领域 中的研究热点，并代替传统的酸催化剂广泛应用于有机反应中。 最近几年，有机催化已经应用到了工业生产中，随着人们对环保要求的日益严 格和固体超强酸研究工作的不断开展，其必将应用于更多领域。对于有机催化 f r i e d e l c r a f l s 反应总结如下： 2 0 0 2 年，m a c m i l l a n 课题组i a o 首次报道了采用咪唑啉酮类有机小分子催化剂催 化的富电子化合物和a 、j 孓不饱和醛的f r i e d e i - c r a f l s 反应，得到了很高的收率( 最 高达9 8 ) 和高对映选择性( 最高达9 6 ) 。 + r 7 0 r 嚣 职广o p 掩 图1 - 2 8 日本的t e r a d a 课题组【4 1 1 首次报道了手性磷酸催化的呋喃与亚胺的不对称 f r i e d e l c r a f t s 反应。反应收率为8 6 - 9 7 ，e c 值为8 6 9 6 ，手性磷酸对于芳香 醛形成的亚胺的反应有很好的催化效果。 1 4 e 攀点 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s “h-r融黑toluene-60m e o 飞旷r 届 ， o c 毽 絮；黜甏a 闻，剐l m * 聊p h e n y i 7 9 图1 - 2 9 2 0 0 5 年，美国t 6 r 6 k 课题组【4 2 】报道了首例有机催化的f d e d e l c r a f t s 羟烷基化 反应，他们采用天然金鸡纳碱作为催化剂，实现了高对映选择性吲哚与三氟甲基酮 酸酯的f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，得到几乎定量的收率和很高的对映选择性，并证 明了催化剂金鸡纳碱9 一位羟基在催化过程中起到非常重要的作用。然而1 甲基吲哚 虽然较高产率得到f r i e d e l c r a f t s 反应产物，但完全消旋，2 甲基吲哚的值下降到 7 5 ，而2 - 苯基呜l 哚反应很慢而且产物完全消旋。 回h + 少o c a t 8 2 0 r 8 3 5 t o o ! o h 箴。h 8 3 8 2 8 3 图1 3 0 年，意大利的课题组1 4 3 1 报道了首例有机催化的硝基烯烃和吲哚的对 映选择性 烷基化，利用硫脲与硝基烯烃以及吲哚与羟基分别形成氢键 控制亲核进攻方向，从而得到较高对映选择性( e e 值为) ，这也是目前利 用有机催化的方法催化的吲哚和硝基烯烃的反应所取得最理想的结 果。 1 5 戡吖 协 ，一h 叙 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 弋职r 1 + 一n 意c a t 彖8 6 “ 8 5 y f e i d ：3 7 - 8 8 ：7 1 - 8 9 图1 - 3 1 2 0 0 6 年，邓立课题组 4 4 1 报道了用金鸡纳碱类化合物催化的吲哚与亚胺的不对称 f r i e d e l c r a f t s 反应。不仅芳香醛亚胺取得了很高的收率和很高的对映选择性，脂肪 醛亚胺同样也得到了9 2 - 9 7 的对映选择性，但是当底物为甲基吲哚时，反应没有 活性。 回h + 矿n b h $ 等c a t 8 9 0 r 9 0 8 9 0 8 8 8 3 - 9 7 8 3 9 7 图1 3 2 其后不久该课题组f 4 5 】又发表了6 ，羟基金鸡纳碱衍生物催化的吲哚与醛以及酮 酸酯的不对称f d e d e l - c r a f l s 反应，催化剂6 羟基在催化过程中起到很重要的作用。 反应底物范围也空前扩大，含有不同基团的吲哚与弘酮酸酯以及醛都取得了很高的 收率和高对映选择性。 1 6 8 ：伽 n h s 几 罅 n h 声 9 ； 硕士学位论文 m a 8 t e r sr h e s i s 显型 r 1 儿h 型 h o 一一 9 2 h h 黔0 2 氐 静对等 h 图1 3 3 最近，上海有机所的游书力课题组f 4 6 1 报道了手性磷酸催化的高对映选择性吲哚 与亚胺的反应，底物为芳香醛形成的亚胺时取得了很高的对映选择性，最高大于 9 9 ，丽对于脂肪醛亚胺仅仅得到中等收率( 5 6 叼和e , e 值( 5 8 ) 。 一钾+ 一黑r 6 2 y l e l d ：7 1 - 9 4 , , e e ：8 2 - 9 9 a r = 1 4 、l a p h t h 纠 9 6 图1 3 4 综上所述，催化不对称f r i e d d c r a f t s 反应的研究尚处于起步阶段。对于研究催 化的不对称f r i c d e l c r a r s 反应而言，选择合适的催化剂成为极具挑战性的课题。采 用l e w i s 酸催化困难之一是在引入手性配体以后，会使其酸性降低而没有催化活性， 第二个方面的困难是若l e w i s 酸性过强，则容易使生成的产物进一步与芳烃底物反 应，生成非手性双吲哚产物。对于有机催化而言，底物范围狭窄以及催化剂用量偏 高，催化效率偏低也成为我们要面临的问题。 具有光学活性芳香族化合物是构成许多有生物活性的分子和液晶材料的基本 骨架，由于不对称f r i e d e l - c r a f t s 反应所生成的产物在有机合成、手性液晶材料及生 物活性分子中的重要性，因此它必将成为催化不对称反应研究中的一个新热点。可 以预言，不久的将来会有更多、更好的新的催化不对称f f i e a e l c r a f t s 反应体系被开 发出来。因此研究和开发催化的不对称f r i e d e l c r a f t s 反应体系，无论从学术研究还 是实际应用的角度考虑，都是十分有意义的。 产 鲥 。火田 硕士擘位论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 课题的设计与内容的确定 吲哚结构单元广泛存在于抗真菌类药物以及具有生物活性化合物中，尤其3 取代的吲哚显示出重要的生物活性，也是合成许多复杂天然产物的关键中间体。尽 管已经有一些l e w i s 酸催化的芳基化合物与带有手性辅基的乙醛酸酯、手性酮酸酯 的非对映选择性f r i e d e l - c r a f t s 反应成功例子的报道，但是催化的不对称 f r i e d e l c r a f t s 反应则极少见于文献报道，因此研究开发新的、实用的、具有更高反 应活性和选择性的手性催化帮仍然是不对称催化研究中一项十分艰巨的任务。 我们将重点探讨l e w i s 酸对于吲跺与乙醛酸酯的不对称f r i e d e l - c r a f l s 烷基化反 应的影响，并合成有一系列机合成中多用的含有吲哚结构单元的具有光学活性的静 羟基酯类化合物。 有机催化是2 0 0 0 年以后迅速发展起来的一个新的领域和研究热点，结合本课 题组的研究工作基础，我们拟选用有机催化的方法进行吲哚和乙醛酸乙酯的 f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应，我们将探讨催化荆对f r i e d e l c r a f t s 烷基化反应的影响， 从而为研究吲哚和乙醛酸乙酯的f r i e d e l - c r a f l s 烷基化反应提供一个新的方法，为今 后的进一步研究提供一定的工作基础。 1 8 硕士擘位论文 m a s