免疫遗传ppt课件.ppt

免疫遗传,免疫遗传学：免疫遗传学是免疫学与遗传学相互渗透的一个边缘学科，主要研究免疫系统的免疫作用的遗传基础与遗传调控，具有重要的实践意义（如输血、器官移植、疾病的预防、诊断、预后判断及治疗提供帮助），又丰富了遗传学理论。,1,12.1红细胞抗原遗传,抗原（antigen）抗原具有特异性：抗原-抗体抗原-致敏细胞抗原的特异性以抗原分子的结构为基础-抗原决定簇（决定抗原特异性的抗原表面的某些特定的化学结构）,2,已知人体大约有30种血型系统，1995年命名的有23个血型系统什么叫血型系统：血型系统是指使用血清学方法，用相应的抗体检出一组血型抗原，并且是由一个基因座位或数个紧密连锁基因座位所编码的抗原。,3,（1）ABO血型系统的遗传ABO抗原的遗传和生化特性基因（三组）：H和h（19）L-岩藻糖转移酶Se和se（19）HAB-H物质A、B、O（9q34）A酶B酶HA抗原HB抗原H|O抗原hh基因型，没有H物质O型（孟买型）,4,ABO组织血型除红细胞外，淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等也存在该系统的抗原正常人血清中唯一存在天然抗体的血型系统A型人抗体；B型人抗体；O型人和两种抗体；AB型人没有抗体,5,（2）Rh血型系统的遗传1940年发现Rh(+)Rh(-)Rh基因（1p36.2p34）：RHDD（+）和D（-）抗原RHCECE、Ce、cE、ce抗原D抗原的抗原性最强，D抗原缺失即Rh(-)Rh(-)产生的原因：RHD缺失或RHD基因突变,6,ABO血型不相容溶血症好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血症的发生,7,Rh血型引起的新生儿溶血症病因：胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起机理：Rh（-）母亲与Rh(+)胎儿Rh(-)（白种人16.8%，中国人0.2-0.5%）预防：Rh（-）母亲在出生第一胎Rh（+）婴儿后，给抗D血清制剂，以破坏胎儿红细胞。,8,12.2组织相容性抗原（白细胞抗原)系统,造成移植物排斥反应的抗原组织相容性抗原，引起既快且强的排斥反应的抗原系统主要组织相容性抗原（MHA）MHC编码主要组织相容性抗原的基因（连锁）群人类的MHC:人类白细胞抗原复合体（HLA复合体）,9,HLA基因：200多个位点，2429个等位基因（2006）位于6p21-31,4000kb分为三大类特点：是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能；是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；是最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域；是与疾病关联最为密切的一个区域。,10,HLA类抗原基因区（2000kb）经典HLA-类基因（HLA-A、HLA-B、HLA-C）具高度多态性，编码类抗原分子重链（链）非经典HLA-类基因（HLA-E、F、G），多态性有限假基因（HLA-H、J）MIC基因MICA、B、C、D、E,11,HLA-类基因区（1000kb）DR亚区：DRA、DRB1-9（其中的2-5个基因座）DQ亚区：（DQA1、DQA2和DQB1、DQB2、DQB3）DP亚区:（二对，DPA和DPB）DM区域:（DMA、DMB）与抗原加工、递呈和转移有关的基因：TAP和LMPHLA-类基因区（1000kb）补体基因C2、B因子（Bf）、C4A和C4B21羟化酶基因（P450C21A、P450C21B）,12,HLA复合体的遗传特征：HLA基因的多态性,截止2007年11月：A位点等位基因有617个，B位点等位基因有960个；2010年，DRB1等位基因有608个,13,HLA复合体的遗传特征：单倍体遗传,14,连锁不平衡连锁不平衡是指实际观察到的某二个连锁基因出现在同一条单体型上的频率与预期值有一定的差异。如pA1=0.12,pB8=0.17预期pA1-B8=0.120.170.0204实际pA1-B8=0.09,15,HLA与疾病关联关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象关联分析：研究某一等位基因与某一种疾病相关联的程度称为关联分析；关联程度用相对风险（RR）表示RR=ad/bc或RR=(2a+1)(2d+1)/(2b+1)(2C+1)RR=（P+C-）（P-C+）,16,例：强直性脊椎炎（B27）RR=87.4胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）（DR4RR=6.4）（DQ6RR=0.02）DQ6/DQ8杂合时，抵抗最强。风湿性关节炎：（DR4RR=4.2）,17,HLA与器官移植移植物（供者）的抗原在受者不存在时，被受者免疫系统识别而引起排斥反应HLA分子起主要作用，红细胞抗原也有一定作用供者与受者HLA抗原的一致程度直接关系移植物存活时间及功能HLA-A、HLA-B、DRB抗原与移植排斥最重要,18,12.3抗体多样性的遗传基础,抗体（antibody)，又称免疫球蛋白抗体具有高度特异性抗体具有多样性,19,免疫球蛋白的基本结构和类型（1）免疫球蛋白的基本结构H链、L链H、L链N端可变区（V）：VH、VL高变区骨架区C端恒定区（C）：CH、CLVH、VL的高变区在三维结构上形成抗原结合部位，与抗原决定簇互补C区：是Ig分类和分型的依据,20,免疫球蛋白类型根据重链恒定区（CH）结构上的不同，产生不同的血清学特性，并继之区分为许多类、亚类以重链抗原性分类：分为、五类，相应的免疫球蛋白为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE同一类可分若干亚类，如IgG分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，链分别是1、2、3、4以轻链抗原性分型根据恒定区，分为Kappa()和Lamda()型根据轻链可变区的氨基酸序列差异，链可分为1、2、3、4亚型。,21,免疫球蛋白的基因组成,（1）V区和C区分别由两个基因编码1965年，W.Dryer和J.Bennett提出了“两个基因，一个多肽”的假说（2）人类免疫球蛋白（Ig）的基因结构重、轻链：IgH、Ig、Ig相应基因：IGH、IGK、IGL,22,IGK：人类2p11，总长2Mb图17-8：90个V基因（大约半数假基因）、5个J基因、1个C基因,23,IGL：人类22q11，总长880kb图17-8：60个V基因（30个功能基因）、2个VPREB基因、3个IGLL基因、7个J基因和7个C基因,24,IGH：位于14q32,总长1.3Mb图17-8：95个V基因（50个功能基因）、32个D基因、9个J基因、11个C基因，另外在V基因之间还散布着另外的23个D基因,25,VH基因片段编码V区信号序列和CDR1、CDR2DH基因编码第3高变区（CDR3）的一部分JH基因编码第3高变区的余下部分轻链的CDR1、CDR2和大部分CDR3由V基因编码，CDR3的其余部分由J基因编码CDR1-CDR3：互补决定区,26,免疫球蛋白基因的表达（1）活性轻链基因的形成轻链胚系基因片段（V、J、C），没有表达活性B细胞发育过程中经过重排，形成有表达活性的轻链基因图12-5轻链V-J-C基因的连接重排，V-J的拼接在DNA水平上，VJ与C的拼接发生在RNA水平上,27,（2）重链基因的重排第1步：D-J连接第2步：V基因片段与DJ基因片段连接，成为活性基因第3步：转录及剪切，形成CmRNA,28,（3）免疫球蛋白基因重排的机制在V基因3端、D基因两端、J基因5端存在DNA重排的识别信号。（7聚体回文序列、9聚体回文序列和间隔区）实现重组拼接图17-11IG基因重排示意图,29,免疫球蛋白基因的表达调控（1）等位排斥(allelicexclusion)抗体基因重排时，一对同源染色体中，母源染色体上的Ig基因重排时，可抑制父源染色体上Ig基因重排而不表达，称为等位排斥基因重排是先重链、后轻链重链重排：先D-J，再与V连接D-J连接往往最下游的D与最近的J结合概率最高与DJ（与D）片段最近的V片段优先参与重排等位排斥发生在V与DJ重排的阶段轻链重排：K基因先重排，重排成功，L基因不重排2条染色体上的K基因重排无效，才会启动L基因重排，称为轻链类型排斥,30,免疫球蛋白多样性的遗传机制多个胚系基因片段的随机组合：H基因：50V（23+32）D9J