药理学37章胰岛素及口服降血糖药ppt课件

第三十七章胰岛素及口服降血糖药INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS,中药药理教研室,1,2010年新英格兰医学杂志发布了中国糖尿病患病率报告。目前中国糖尿病患者达到9240万人，患病率达9.7%，潜在糖尿病患病率达15.5%。,2,糖尿病：由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，伴有因胰岛素分泌相对不足或绝对不足引起的糖、脂肪和蛋白质代谢异常。主要临床症状为：口渴、多饮、多食、多尿、消瘦(三多一少)。,3,糖尿病分型：IDDM（insulindependentdiabetesmellitus，型）：细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。与自身免疫有关，多发生于儿童和青少年。终身服用胰岛素维持生命。NIDDM（non-insulindependentdiabetesmellitus，型）：细胞功能低下，胰岛素分泌量不足或胰岛素抵抗。,4,血糖正常空腹血糖：70-110mg/dl（3.96.1mmol/L);空腹血糖110126mg/dl（6.17.0mmol/L）为空腹血糖受损;糖耐量2h的血糖140200mg/dl（7.811.1mmol/L）为糖耐量低减；低于20mg/dl(1.11mmol/L)昏迷。,5,下列情形可确诊为糖尿病：1、具有典型症状，空腹血糖126mg/dl或餐后血糖200mg/dl；2、没有典型症状，仅空腹血糖126mg/dl或餐后血糖200mg/dl应再重复一次，仍达以上值者；3、没有典型症状，仅空腹血糖126mg/dl或餐后血糖200mg/dl（11.1mmol/l）糖耐量实验2小时血糖200mg/dl（11.1mmol/l）者可以确诊为糖尿病。但不包括急性感染、外伤、手术或其他应激情况下的明显高血糖,6,糖尿病并发症（主要危害）,急性慢性,大血管微血管,酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸酸中毒,冠心病脑卒中外周血管病变,糖尿病肾病视网膜病变神经病变,皮下出血、淤斑、溃疡、感染,糖尿病及其并发症的死亡率仅次于肿瘤和心血管疾病。糖尿病引起的死亡中，由并发症所致的死亡占70%以上。,7,第一节胰岛素Insulin由胰腺胰岛细胞（占胰岛细胞60%）分泌、为51个氨基酸组成的小分子蛋白质。由A（21)、B链(30)通过二硫键以共价相连。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来,8,药用胰岛素来源由猪、牛胰腺中提取由DNA重组技术生产人胰岛素猪胰岛素转换成人胰岛素（30位丙氨酸用苏氨酸代替）结构有种属差异性，虽不影响作用发挥；但是异种胰岛素可引起过敏反应。,9,【体内过程】口服无效，必须注射给药。肝肾灭活：肝谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，蛋白水解酶水解。也可由肾脏胰岛素酶直接水解。为延长时间，可与碱性蛋白珠蛋白、精蛋白结合，使其接近体液pH,加入锌使之稳定。,10,胰岛素制剂：速效类：正规胰岛素，Lisproinsulin，可静脉注射；6-8h中效类：无定形胰岛素锌悬液，低精蛋白锌胰岛素，珠蛋白锌胰岛素;18-24h长效类：精蛋白锌胰岛素，甘精胰岛素;24-36h;皮下给药中长效制剂为混悬剂，不可静脉注射单组分胰岛素：纯度99%,抗原性弱,11,【药理作用】糖代谢：降低血糖1）促进糖原合成和贮存2）加速葡萄糖的氧化和酵解3）抑制糖原分解，减少糖原异生：能拮抗胰高血糖素及糖皮质激素的作用,胰岛素缺乏时引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加。,12,2、脂肪代谢：促进脂肪酸的转运，激活脂肪合成酶，促进脂肪合成；抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸及酮体的生成，后者间接促进葡萄糖的跨膜转运，增加葡萄糖的利用率。,13,3、蛋白质代谢：促进氨基酸转运抑制分解促进氨基酸进入细胞，增强核酸和蛋白质的合成；抑制蛋白分解。4、加快心率，加强心收缩力，减少肾血流；5、促进钾离子进入细胞，降低血钾浓度。,14,作用机制：胰岛素受体由2个，两个亚单位构成。为跨膜糖蛋白胰岛素与亚基（胞外）结合后引起亚基的磷酸化，继而激活亚基TPK（酪氨酸蛋白激酶）细胞内活性蛋白的连续磷酸化反应效应肝、肌肉和脂肪细胞是主要靶组织,15,16,临床应用,1胰岛素注射剂-是治疗I型糖尿病的最重要药物1）1型糖尿病；2）2型糖尿病初始治疗需迅速降低血糖；3）2型糖尿病经饮食控制或用口服降糖药未能控制者；4）发生各种急性或严重并发症的糖尿病；5）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病；5）细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内流。2胰岛素吸入剂缓解长期反复注射胰岛素给患者带来的痛苦。,17,【不良反应】1.低血糖反应：血糖2.77mmol/L(50mg/dl)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖或胰高血糖素注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致,尤其牛胰岛素。高纯度制剂发生率低。,18,【不良反应】3.胰岛素抵抗(insulinresistance):病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低，是2型糖尿病最主要的发病机制.急性型：多因并发感染，创伤、手术等应激状态所致。应激状态时血中抗胰岛素物质或酮症酸中毒时血中大量游离脂肪酸和酮体妨碍组织对葡萄糖的摄取利用，pH降低，减少胰岛素与受体结合加大胰岛素用量。,19,【不良反应】慢性胰岛素抵抗：临床200U/日以上，且无并发症受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致。受体水平变化：高胰岛素血症、老年、肥胖、肢端肥大症等受体数目减少；酸中毒时受体与胰岛素亲和力受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统异常及某些酶失常4.脂肪萎缩:用高纯度胰岛素制剂后已较少见,20,第二节口服降血糖药,OralHypoglycemicDrugs磺酰脲类（Sulfomylureas）双胍类（Diquanides）-葡萄糖苷酶抑制药（-GlucosidaseI）胰岛素增敏药（Thiazolidinediones）其它药：胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂；胰淀粉样多肽类似物,21,一、磺酰尿类,【体内过程】1.吸收快、完全；2.与血浆蛋白结合率高；3.多数在肝内氧化成羟基化合物；4.由尿排泄新型药t1/2长，药效持续十几-几十小时,22,第二节口服降血糖药,23,【药理作用及机制】1.降血糖：对正常人、胰岛功能尚存者（有功能细胞数大于30%）有作用1)刺激胰岛细胞释放胰岛素胰岛细胞上有磺脲受体Drug+SURDR阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流触发胞吐作用，胰岛素释2)降低血清糖原水平3）长期使用增加胰岛素与靶组织的结合能力:可能与增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力有关,24,2.抗利尿作用氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用3.对凝血功能的影响格列齐特增加纤溶酶原的活力,降低血小板过高黏附性，减轻或延缓血管并发症。,25,临床应用：1、NIDDM：主要用于单用饮食控制无效者，且胰岛功能尚存者的2型糖尿病；如单独应用无效或出现继发失效时，可与双胍类或-糖苷酶抑制剂合用。也可用于胰岛素抵抗患者2、尿崩症：氯磺丙脲能促进抗利尿素释放，常与氢氯噻嗪合用,26,【不良反应】（1）消化道反应胃酸分泌增加、腹痛等（2）过敏反应（皮疹、红斑）（3）白细胞，血小板减少，肝损伤(氯磺丙脲多见），胆汁性黄疸（4）持久性低血糖最严重药物过量新型磺酰脲类较少引起低血糖,27,药物的相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物（如水杨酸钠、保泰松、吲哚美辛、双香豆素等）竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。与氯丙嗪、口服避孕药、噻嗪类利尿药、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,28,二、双胍类甲福明(二甲双胍)metformin丁福明(丁双胍)buformin苯乙福明(苯乙双胍，70年后弃用)phenformin机理：（1）抑制肠道对葡萄糖的吸收，抑制肝糖异生（2）抑制胰高血糖素的释放（3）改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；（4）改善肝脏对胰岛素的抵抗,29,临床应用:轻度型糖尿病，尤为有胰岛素耐受的肥胖者。与磺酰胺类合用于中、重度病人。不良反应：1）胃肠道反应2）酮尿或乳酸酸中毒严重严格掌握适用症并限制用量,30,三、胰岛素增敏剂(Thiazolidinediones)噻唑烷酮类:是一类具有2，4-二酮噻唑结构的化合物罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone曲格列酮troglitazone（肝毒性，弃用）主要特点：增加机体对胰岛素的敏感性，改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗，对2型糖尿病及心血管并发症有明显疗效。,31,【药理作用】1、改善胰岛素抵抗（IR）、降低高血糖；降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的IR2、改善脂肪代谢紊乱；降低TG，VLDL，升高HDL3、对2型糖尿病血管并发症的防治作用；抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化，肾小球的病理改变减轻4、改善胰岛B细胞功能。增加胰岛面积和胰岛素含量而对胰岛素分泌没有影响。,32,【作用机制】激活PPAR-（过氧化物酶增值体受体）1）活化的PPAR-与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；2）增强胰岛素信号传递；促进IRS-1（胰岛素受体底物-1）的磷酸化，增加R的数量。3）降低脂肪细胞瘦素（Leptin）和TNF-的表达TNF-干扰IRS酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化作用IR4）改善胰岛素B细胞功能；5）增加外周组织葡萄糖的转运体1、4等的转录和蛋白合成，促进葡萄糖摄取和转运。,33,【临床应用】胰岛素抵抗和2型糖尿病。【不良反应】嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状；活动性肝病或转氨酶明显者禁用，应经常监测肝功能；曲格列酮：肝毒性而下架罗格列酮：潜在的心脏毒性，权衡用药利弊。,34,四、-葡萄糖苷酶抑制药(-GlucosidaseInhibitors)与餐时血糖调节剂（一）-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇作用：降低餐后血糖竞争性抑制-葡萄糖苷酶，减慢由碳水化合物向单糖的转化，延缓和降低对葡萄糖的吸收，同时降低餐后血浆Ins水平。应用：轻、中型NIDDM。不良反应：碳水化合物肠内滞留，酵解产气，腹泄。,35,米格列醇（Miglitol）为可溶性，在小肠完全吸收，胃肠道反应少伏格列波糖（Voglibose）只对-葡糖苷酶有抑制作用，对-淀粉酶无效，故不良反应少。,36,（二）餐时血糖调节剂,瑞格列奈Repaglinide特点：快15起效，1h达峰值T1/21h餐前用药，降餐后高血糖不良反应低血糖应用：同磺酰脲类，对磺酰脲类过敏者仍可使用尤其适合空腹血糖较高者米格列奈Mitiglinide；Nateglinide(那格列奈),37,作用机制：,促进糖尿病患者胰岛素生理性分泌时相的恢复与胰岛细胞膜的特异性受体结合，促使与受体偶联的敏感的钾离子（+）通道关闭，抑制细胞钾离子外流，细胞膜去极化，开放电压依赖性钙通道，细胞内钙增加，促进储存的胰岛素分泌与受体结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快。控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低,38,第三节其他新型降血糖药,一、以胰高血糖素样肽-1为作用靶点的药物胰高血糖素样肽（GLP-1)，肠道L细胞分泌【作用】1、以葡萄糖依赖的方式作用于B细胞，促进胰岛素合成和分泌；2、刺激B细胞的增殖和分化，抑制凋亡，增加B细胞数量；3、强烈抑制A细胞胰高血糖素分泌；4、促进D细胞生长抑素分泌，间接抑制胰高血糖素分泌；5、抑制食欲和摄食6、延缓胃内容物排空。,39,GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶（DPP）降解，DPP抑制剂可以抑制GLP-1的降解，具有类似的作用。依克那肽（exenatide)长效GLP-1受体激动剂，作用与GLP-1相同。注射用药应用：不引起低血糖和增加体重的基础上治疗2型糖尿病。适应症：二甲双胍、磺酰脲类或2者联用效果不佳的患者不良反应：胃肠道反应等,40,二、胰淀粉样多肽类似物,2.普兰林肽（pramlintide)胰淀粉样多肽（isletamyloidpolypeptide）的一种合成类似