医学非典型淋巴增生性疾病.ppt

非典型淋巴增生性疾病,AtypicalLymphoproliferativeDisease,ALD.范畴1.药物相关淋巴增生性疾病，包括长期使用免疫抑制剂后发病者2.自家免疫性疾病中的淋巴增生性疾病3.自家免疫性淋巴增生综合征（ALPS）4.血管免疫母细胞淋巴结病（AILD）5.Castlemans病（CD）6.EBV及其他病毒相关淋巴增生性疾病7.器官移植后淋巴增生性疾病（PTLD）,病理1.淋巴滤泡增生2.浆细胞、嗜酸性粒细胞、免疫母细胞增生3.T细胞区扩大及窦内组织细胞增生但尚不足以判断为恶性，即ML诊断必需结合临床，包括药物史、家族史病理应做免疫组化检查争取做核型、基因性分析及病毒学有关检测,淋巴结病理：新鲜的滤泡增生，副皮质区扩张多形的免疫母细胞浸润灶性坏死Read-Sternberg样细胞代表性药物：苯妥英钠免疫抑制剂应用后伴EBV感染,发生率：RA病人体外自发的B细胞克隆转化率增加5倍SJgrens综合征发生ML的危险增加44倍可能机理：T细胞抑制功能缺陷免疫抑制剂的长期应用,1.临床表现：全身性淋巴结肿大，肝脾肿大高丙种球蛋白血症常伴发AIHA、Guillain-Barre综合征、荨麻疹、肾小球肾炎、ITP常发生在2岁之内极少数病例进展为NHL、结节型HD,2.病理学：淋巴结副皮质区内CD4、CD8T细胞浆细胞、小淋巴细胞、免疫母细胞多形性浸润新鲜滤泡增生组织细胞吞噬碎片近发现大多有Fas基因杂合子突变少数为Caspase10突变，或Fas基因介导的凋亡,1.临床表现全身淋巴结肿大、肝脾肿大、高丙种球蛋白血症、皮疹、发热、盗汗、消瘦抗体介导的贫血、Coombs试验常阳性感染偶检出M蛋白,2.病原学：未明，和下列因素可能有关药物：抗生素、抗惊厥药病毒感染,3.病理学分支状血管明显增生（和VEGF有关）含丰富胞浆的T细胞显著增生免疫母细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞侵润、树突状细胞、小B细胞混合增生淋巴结结构破坏，生发中心近发现：TNF、IL-6，可能和T细胞及血管增生有关血清Fas蛋白细胞增生,3.分子生物学、遗传学异常基因重排：TCR占80%IgH占510%染色体异常：3.5.X呈三体伴基因重排和/或染色体异常者，WHO分类系统建议归入周围T细胞淋巴瘤，如无，则仍称AILD,其他名称：巨大淋巴结增生血管滤泡性淋巴结增生血管瘤性淋巴样错构瘤淋巴结错构瘤Castleman淋巴结增生,1.临床表现变异大1)局部肿块全身性病变（广泛淋巴结肿大、肝脾肿大、发热盗汗、消瘦、自家免疫表现、反复感染）2)疾病可缓解、呈慢性稳定状态、也可迅速致死,各种临床表现的百分率：浅表淋巴结肿大100腹腔淋巴结肿大53纵隔淋巴结肿大47脾大79肝大63浮肿或胸腔积液48皮疹37神经系病变24实验室检查：贫血、ESR、ALB、多克隆Ig、少见的有WBC、PLT、蛋白尿、Cr,2.病理学1)透明血管型（占90%）A.淋巴结生发中心，套区向心性扩张伴洋葱皮样改变B.单一血管从生发中心延伸，数量不一的嗜酸性或透明状物质围绕血管分布滤泡内血管，伴数量不一的浆细胞增生2)浆细胞型（占10）血管增生及滤泡周围洋葱皮样结构轻于上型浆细胞浸润明显，成片增生免疫组化，基因重排研究如显示单克隆性，表示已转化为ML,3.病原学病因未明1)编码IL6基因表达将IL6基因经逆转录病毒感染小鼠，可产生CD的典型表现及病理改变临床用人抗IL6受体抗体，或抗IL6抗体均可改善症状2)HHV-8感染25%的多中心型伴HHV-8感染，使IL6产生但大部分CD患者无HHV-8感染的证据,4.治疗1)局灶型外科切除、放疗，常获满意的结果2)多中心型A.皮质激素，部分病人效果好B.联合化疗，注意易并发严重感染，适用于激素无效者C.ABMT,1.血EBV的DNA半定量检测2.周围血出现不典型淋巴细胞3.有发热、乏力、恶心、呕吐等症状发生于原发性或继发性免疫缺陷者，而非正常人,B淋巴细胞适度增生(多克隆性)初发制约驱动EBV感染启动记忆性细胞毒性T淋巴细胞(EBV-CTL)失控驱动多克隆B及T淋巴细胞浸润淋巴结和实质脏器噬血细胞（组织细胞）增生致死,1.控制B淋巴细胞增殖2.促进EBV-CTL的发生,1.抗病毒治疗EBV-LPD是病毒感染的并发症2.细胞毒治疗EBV-LPD是一恶性过程3.增加T细胞反应EBV-LPD是一免疫调节障碍的并发症4.外科切除和/或放疗适用于局灶性病变,抗病毒治疗,机理：减少病毒复制，限制感染性B淋巴细胞数量药物：Acyctovir,Ganciclovir疗效：尚有争论，很少单独应用，效果难以评价（常同时减少免疫抑制剂）毒性：少、轻,IFN,机理：1.抗病毒；2.抗B淋巴细胞增殖3.免疫调节，增加T淋巴细胞争论理由：1.增加感染危险；2.增加排异反应及GVHD3.有可能抑制骨髓在PTLD中，有报告CR达4050。,细胞毒治疗,抑制B淋巴细胞增殖控制移植后并存的排异及GVHD存在问题：1.抑制EBV-CTL2.传统剂量可致脏器毒性，增加感染,低剂量细胞毒治疗,对PTLD效果和标准的NHL方案相同；为同时并发的排异或GVHD，剂量已足够；病人仍可产生EBV-CTL，且产生的比例正常人EBV血清的对照者，推测可能刺激内源性IFN,抗B细胞单抗,抗CD20、CD21、CD23单抗B淋巴细胞增殖，有治疗成功的报告不抑制EBV-CTLIg产生，需补充IVIG预防感染,T细胞免疫增强剂,1.非特异性途径优点：方便、价廉缺点：增加排异、GVHD原发免疫缺陷及BMT患者无足够的T细胞免疫不特异性刺激EBV-CTL的产生,2.特异性途径由EBV血清的志愿者体内制备EBV-CTL，输注给EBV-LPD者。优点：特异性强不增加排异及GVHD缺点：工艺复杂昂贵,GM-CSF：增强对肿瘤抗原的最初免疫性CTL反应，作为疫苗佐剂可增强T细胞抗病毒或抗肿瘤反应故推测GM-CSF可增加EBV-CTL特异性免疫，降低PTLD的发生率，而不增加排异或GVHD的危险。报告4例无关供者的BMT，使用GM-CSF，3例有效。,在EBV感染后，尚未发生LPD前即治疗。血EBV的DNA半定量检测为确诊的依据。和历史资料比较，抗病毒治疗和/或高效价IVIG均显示有效。但仍有争议，理由：1.仍有PD发生；2.无随机对照资料。其他手段：抗CD20单抗，具吸引力，但尚无任何经验性的报告。,外科切除和/或放疗,适用于局灶性病变有报告对病理学呈单形态，单克隆或进展性组织学病变者，也可治愈。,遗传性免疫缺陷者，淋巴增生性疾病发生率：包括良性淋巴增生及淋巴瘤、暴发性传单(FIM)此种ML：1.病灶常分散，且为结外肿块。2.病理上，以大B细胞多见，少数为Burkitt-like细胞及T细胞，HD也可见到。3.大部分是患者未能检出EBV，表明EBV不是LPD的唯一原因。4.抗病毒治疗无效。抗ML的化疗，CR为5070%，CR者总寿命为32个月，5年DFS少于正常人的ML。,HIV/AIDS人群。肿瘤病人应用免疫抑制剂器官移植后应用免疫抑制剂病人偶见于老年人，营养不良者,1.发生率：USA5001500例新病例/年低危移植：肾、心、肝及非去T的BMT，发生率为15%，ABMT为12%高危移植：肺、小肠、去T的BMT发生率为1030PTLD通常发生于移植后6个月内，因此时EBV-CTL免疫尚未建立,2.危险因素1)移植类型2)SOT因排异事件使用强化免疫抑制剂的频率3)AllOBMT（包括脐血移植）使用强烈免疫抑制剂及治疗GVHD，尤其是抗T细胞抗体的应用4)AllOBMT时，供者年龄大、供受者间HLA不全相配、供者BM去T细胞、选用TBI5)受者年龄小（大多5岁），血清EBV（）,3.临床表现IM样综合征，伴浅表淋巴结肿大、发热、肝炎淋巴间质性肺炎脑膜脑炎少数病人显暴发性，病变弥漫，累及多系统，可有败血性休克的类似表现。,4.病理学典型的病理改变为淋巴组织中有大量浆细胞样B淋巴细胞，伴少量T淋巴细