恶性黑色素瘤复旦肿瘤医院郭海宜.ppt

恶性黑色素瘤,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科罗志国,概述,好发于白色人种，我国的发病率并不高发病率全球最高的地方：Queensland，Australia，40/10万59，580的新发病例，7770死于该病(2005)发病率上升(年增长率3-5%)发病中位年龄:45-55岁,发病因素,紫外线照射先前存在的黑色素病变（如结构不良痣）遗传因素外伤内分泌化学致癌物质免疫缺陷,临床表现,雀斑型占10-15%多见于60-70岁，女性较多好发于头、颈、手背等暴露部位为4型中恶性程度最低的一种较大的、平的棕黄色或棕色病灶表浅蔓延型最多见，约占70%好发于50岁左右,无性别差异女性多发于肢体，男性多发于躯干其恶性程度介于雀斑型和结节型之间略隆起的色素性损害，边界不规则，色素不均匀，呈混杂颜色,临床表现,结节型占12%左右平均发病年龄50岁左右，男女比例为2:1好发于背部，垂直生长为其唯一生长方式4型中最恶性的一型灰色带有桃红色彩的结节，当病灶继续生长时其颜色变成蓝黑色，并较早发生溃疡和淋巴结转移肢端色斑样黑色素瘤主要发生于手掌、脚底及甲下有辐射生长期和垂直生长期两个过程辐射生长期的病灶镶嵌棕黄、棕褐或黑色，并不高出皮面辐射生长期持续1年左右，如不及时处理，病灶呈结节状隆起，提示进入垂直生长期，淋巴结转移率增加，预后差,早期发现,1、不对称性Asymmetry：将黑痣一分为二，两边不对称2、边缘Border：边缘不整齐，锯齿状改变3、颜色Color：杂色、粉红、蓝灰4、直径Diameter：5mm5、进展Evolution：,镜下肿瘤浸润深度,Clark,I:肿瘤局限于表皮的基底膜内(原位黑色素瘤)II:肿瘤已穿透基底膜,但仅浸润至真皮乳头层III:肿瘤沿真皮乳头层和网状层积聚IV:肿瘤已浸润真皮网状层V:肿瘤浸润至皮下组织(带有主观性,如真皮乳头层和网状层无明确界限,III/IV缺乏衡量标准),Breslow,目镜测微器直接测量肿瘤厚度估计预后0.75mm0.761.5mm1.514.00mm4.00mm亦有其他分档,AJCCStaging,AmericanJointCommitteeonCancer,TNM分期,该领域主要的进展AJCC的新的分期系统前哨淋巴结活检的应用I期至III期的局限性恶黑分期中主要的进展有Breslow肿瘤厚度和有否溃疡应用于T分期Clark分期仅应用于肿瘤厚度1.0mm的分期受累的淋巴结数目和是否临床可扪及应用于N分期卫星灶或肿瘤与淋巴结中途转移病灶包括于N分期,预后因素,原发病灶肿瘤厚度溃疡浸润水平淋巴侵犯淋巴结转移数目远处转移血LDH水平,不同分期,BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3635,淋巴结阳性数目,BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622,转移部位,BalchCM,etal.JClinOncol2001;19:3622,临床治疗原则,尽早手术切除病变组织（根治性手术+淋巴结清扫术）配合化疗、生物、物理、放疗及中医药等综合治疗模式,根治性手术,外科手术切除病变仍是治疗恶性黑色素瘤的主要方法，一旦确诊，应尽快手术切除根据浸润深度决定手术切除范围（应广泛切除）切除深度一般要包括全层皮肤、肌筋膜切除原发性肿瘤的同时，应作局部淋巴结切除术手术治疗效果与肿瘤的组织学类型、病灶深度及有无淋巴结转移等有直接关系,辅助治疗,化疗无益处生物治疗和化疗联合等待SWOG0008(HD-IFN-CVD)免疫治疗,辅助免疫治疗,恶性黑色素细胞大多具有特异性抗原，在患者血清中可查到自身肿瘤抗体存在有报道称部分恶黑可有自发消退现象，提示本病与免疫有关免疫疗法可通过增强机体免疫反应，达到杀灭残余肿瘤细胞、控制肿瘤生长、防止肿瘤复发,辅助免疫治疗,高剂量IFN-低剂量IFN-IL-2TretinoinGM-CSF肿瘤疫苗,辅助免疫治疗,高剂量IFN-低剂量IFN-IL-2TretinoinGM-CSF肿瘤疫苗,PatientswithStageB/Melanoma(N=280),Observation(n=137),High-doseIFN-(n=143),ECOG1684,KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71,Regimen:20MU/m2IV5days/week4weeks10MU/m2SCTIW48weeks,SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71,TOXICITY,治疗延迟/中断:50%/度毒性:76%危及生命毒性:9%2例患者因肝功能衰竭死亡,KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:71,ECOG1690,Observation(n=212),Low-doseIFN-(n=215),High-doseIFN-(n=215),PatientswithStageB/Melanoma(N=642),Regimen(Low-doseIFN-):3MU/dSCTIW2years,KirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444,SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,KirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444,TOXICITY,KirkwoodJM,etal.JClinOncol2000;18:2444,PatientswithStageB/Melanoma(N=880),GMKvaccine(n=440),High-doseIFN-(n=440),ECOG1694,KirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370,Regimen:20MU/m2IV5days/week4weeks10MU/m2SCTIW48weeks,疗效,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,KirkwoodJM,etal.JClinOncol2001;19:2370,EORTC18952,Observation(n=279),Intermediate-doseIFN-(n=553),High-doseIFN-(n=556),PatientswithStageB/Melanoma(N=1388),Regimen(IFN-):10MU/m2IV5days/week4weeks10MU/dSCTIW1yearsor5MU/dSCTIW2years,Eggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189,SURVIVAL,DMFI:distantmetastasisfreeintervalOS:Overallsurvival,Eggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189,TOXICITY,Eggermont,AM,etal.Lancet2005;366:1189,比较,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,辅助免疫治疗,高剂量IFN-低剂量IFN-IL-2TretinoinGM-CSF肿瘤疫苗,PatientswithNode-positiveMelanoma(N=444),Observation(n=219),Low-doseIFN-(n=225),WHO16,CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866,Regimen:3MU/m2SCTIW3years,CascinelliN,etal.Lancet1994;343:913,SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,CascinelliN,etal.Lancet1994;343:913,CascinelliN,etal.Lancet2001;358:866,PatientswithStageB/Melanoma(N=674),Observation(n=336),Low-doseIFN-(n=338),UKCCR,HancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53,Regimen:3MU/m2SCTIW2years,SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,HancockBW,etal.JClinOncol2004;22:53,辅助免疫治疗,High-doseIFN-Low-doseIFN-IL-2TretinoinGM-CSFTumorvaccine,PatientswithT3/4N0M0Melanoma(N=223),Observation(n=110),Low-doseIFN-+IL-2(n=113),GERMANY,HauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883,Regimen:IFN-3MU/m2SCdays1-5week1;IL-29MU/m2SCdays1-4week2;IFN-3MU/m2SCTIWweeks3-6;(Repeatedfor8cycles),SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,HauschildA,etal.JClinOncol2003;21:2883,辅助免疫治疗,高剂量IFN-低剂量IFN-IL-2TretinoinGM-CSF肿瘤疫苗,PatientswithStageABMelanoma(N=407),Low-doseIFN-+Placebo(n=201),Low-doseIFN-+Isotretinoin(n=206),GERMANY,RichtigE,etal.JClinOncol2005;23:8655,Regimen:IFN-3MU/m2SCTIW2years;Isotrenitoin20mg/30mgQD2years;(20mgforpts73kg,30mgforpts73kg),SURVIVAL,RFS:Relapse-freesurvivalOS:Overallsurvival,RichtigE,etal.JClinOncol2005;23:8655,辅助免疫治疗,高剂量IFN-低剂量IFN-IL-2TretinoinGM-CSF肿瘤疫苗,GM-CSF肿瘤疫苗,促树突细胞的增殖,成熟和迁移诱导T细胞介导的免疫应答等待ECOG4697(GM-CSFvs观察),无生存益处购买不到等待与其他药物联合的研究,转移后的治疗,单药有效细胞毒药物,常用方案,单药DacarbazineTemozolomide联合化疗CDB(DDP+DTIC+BCNU)CDBT(DDP+DTIC+BCNU+TAM)CVD(DDP+VLB+DTIC),DTIC,客观有效率15-20(CR5%)，但是不能延长总生存期毒副反应：食欲下降、严重的恶心/呕吐、骨髓抑制、流感样症状新近III期临床试验中DTIC单药的ORR（1998-2006年，使用严格的评效系统）,TMZ,替莫唑胺与DTIC一样，最后代谢为MTIC而发挥其抗肿瘤活性，但与DTIC相比，该药口服容易吸收，毒副作用小，病人对该药的耐受性比较好该药能够通过血脑屏障，可以用于黑色素瘤的脑转移，有报告TMZ联合全颅放疗明显优于单纯放疗替莫唑胺在晚期黑色素瘤的单药化疗的有效率为15-20%，与DTIC以及福莫司汀成为黑色素瘤化疗的主要有效药物毒副作用小，一般情况稍差以及老年晚期恶黑患者，建议可以口服替莫唑胺单药化疗,DTICvsTemozolomide,PatientswithAdvancedMelanoma(N=305),DTIC250mg/m2days1-5Q3wks(n=149),Temozolomide200mg/m2days1-5Q4wks(n=156),SCHEDULE,MiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158,RESULTS,ORR:overallresponseratePFS:progressionfreesurvivalOS:overallresponse,MiddletonMR,etal.JClinOncol2000;18:158,TOXICITY18:158,KiebertGM,etal.CancerInvest2003;21:821,Chemotherapy+TAM?,PatientswithAdvancedMelanoma(N=184),DDP+DTIC+BCNU(n=92),DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=92),NCIStudy,CreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884,REGIMEN,CDB:DDP+DTIC+BCNUDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyotherdayDDP+DTIC+BCNU+TAMTAM20mgQDRepeatedevery3wks,CreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884,RESULTS,ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallsurvival,CreaganET,etal.JClinOncol1999;17:1884,单药vs联合化疗,PatientswithAdvancedMelanoma(N=240),DTIC(n=121),DDP+DTIC+BCNU+TAM(n=119),ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745,REGIMEN,DTICaloneDTIC1000mg/m2day1CDBT:DDP+DTIC+BCNU+TAMDDP25mg/m2days1-3DTIC220mg/m2days1-3BCNU150mg/m2day1everyothercycleTAM20mgQDRepeatedevery3wks,ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745,RESULTS,ORR:overallresponserateOS:overallresponse,ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745,TOXICITY(/度),ChapmanPB,etal.JClinOncol1999;17:2745,化疗vs化疗联合生物治疗,PatientswithAdvancedMelanoma(N=282),Temozolomide(n=139),Temozolomide+IFN-(n=143),DeCOGStudy,KaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001,REGIMEN,Temozolomidealone200mg/m2days1-5Q4wksTemozolomide+IFN-Temozolomide:200mg/m2days1-5Q4wksIFN-:5MU/m2TIW,KaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001,RESULTS,ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponse,KaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001,TOXICITY(/度),KaufmannR,etal.JClinOncol2005;23:9001,联合IFN+IL-2,PatientswithAdvancedMelanoma(N=183),CVD(n=92),CVD+IFN-+IL-2(n=91),MDACCStudy,EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045,REGIMEN,CVDDDP20mg/m2d1-4,22-25VLB2mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22Repeatedevery6wks,CVD+IFN-+IL-2DDP20mg/m2d1-4,22-25VLB1.5mg/m2d1-4,22-25DTIC800mg/m2d1,22IFN-5MU/m2d5-9,17-21,26-30IL-29MU/m2d5-8,17-20,26-29Repeatedevery6wks,RESULTS,ORR:overallresponserateTTP:timetoprogressionOS:overallresponse,EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045,血液学毒性,EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045,非血液学毒性,EtonO,etal.JClinOncol2002;20:2045,PatientswithAdvancedMelanoma(N=405),CVD(n=201),CVD+IFN-+IL-2(n=204),ECOG3695,AtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a,REGIMEN,CVDDDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1Repeatedevery3wks,CVD+IFN-+IL-2DDP20mg/m2d1-4VLB1.2mg/m2d1-4DTIC800mg/m2d1IFN-5MU/m2d1-5,8,10,12IL-29MU/m2CIV96hoursRepeatedevery3wks,AtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a,RESULTS,ORR:overallresponseratePFS:progression-freesurvivalOS:overallresponse,AtkinsMB,etal.ASCO2003;22:2847a,PatientswithAdvancedMelanoma(N=144),CVD(n=72),CVD+IFN-+IL-2(n=72),ITALIA