细胞生物学教程第十四章+肿瘤细胞.ppt

THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十四章 肿瘤细胞,肿瘤（tumor）在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致异常增生。 良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显。 恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、具有迁移性。 据2001年卫生事业发展情况统计公报，恶性肿瘤为城市地区居民死因第一位。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,第一节 癌细胞的主要特征,HeLa cancer cells,一、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达1:1； 出现巨核、双核或多核。染色体呈aneuploidy； 线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生； 细胞骨架紊乱； 细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumor associated antigen）。,二、生理特征,细胞周期失控 具有迁移性 接触抑制丧失 定着依赖性丧失 去分化现象 对生长因子需要量降低 代谢旺盛 线粒体功能障碍 可移植性，如人的癌细胞可移植到鼠体，形成移植瘤。,Metastasis.,第二节 肿瘤形成的内因,恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。,是细胞内与细胞增殖相关的基因，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括： 生长因子，如sis； 生长因子受体，如fms、erbB； 信号转导组分，如src、ras、raf； 细胞周期蛋白，如cyclin D； 细胞凋亡调控因子，如bcl-2； 转录因子，如myc、fos、jun。,一、原癌基因(oncogene),原癌基因产物： 生长因子 生长因子受体 信号转导组分 细胞周期蛋白 细胞凋亡调节蛋白 转录因子,补充,1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma virus, RSV，获诺贝尔奖。 1970年Temin 和Batimore证实RSV是反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。 1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因是src，编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。 c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。 v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。,原癌基因的类型,抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： 转录调节因子：如Rb、p53；负调控转录因子：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ras GTP酶活化蛋白：如NF-1； DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；细胞粘附分子：如DCC。,二、抑癌基因,抑癌基因的类型,Rb bind with E2F transcription factor,RB gene,p53 gene,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,三、原癌基因的激活,3、DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。 染色体易位与脆性位点有关。 4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,Pathways leading to cancer,第三节 肿瘤形成的外因,根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类 根据它们在致癌过程中的作用，可分为； 启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。 促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。 完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤； 多环芳香烃类，如苯并芘。 芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症； 烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等； 氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌； 碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶； 氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。 元素，如铬、镍、砷。,一、化学致癌物,化学致癌物的作用机理： 可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。 引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,（一）、肿瘤病毒 逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒； 乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。 EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。 后三类都是DNA病毒。,二、生物性致癌因素,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。 黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。 黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起