COPD抗炎治疗进展新团泊湖.ppt

COPD抗炎治疗的新进展,王枢传 天津人民医院,主要内容,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病 吸入型糖皮质激素的抗炎作用 目前主要以足量ICSLABA的抗炎治疗为主,主要内容,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病 吸入型糖皮质激素的抗炎作用 目前主要以足量ICSLABA的抗炎治疗为主,GOLD 2009指南：COPD 定义,COPD是一种可预防、可治疗的疾病，具有明显的肺外效应，在不同的患者影响疾病严重程度。肺部病变的特征为不完全可逆性气流受限。气流受限通常呈进行性发展，与肺脏对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。,GOLD2009.,SRD-2010-SS-07-0213,COPD自然病程,Fletcher et al., 1977,FEV1 (% 占 25岁数值百分比),100 75 50 25 0,25,50,75,从未吸烟或对 吸烟不敏感者,在65岁戒烟,在45岁戒烟,致残,规律吸烟 及对吸烟易感者,死亡,年龄 (岁),SRD-2010-SS-07-0213,6,COPD发病机制: 异常炎症反应,GOLD2008.,吸烟（其它刺激物）,蛋白激酶,弹性蛋白酶 组织蛋白酶 金属基质蛋白酶,肺泡壁破坏,(肺气肿),粘液高分泌,CD8+ T淋巴细胞,肺泡巨噬细胞,上皮细胞,纤维化 (闭塞性细 支气管炎),成纤维细胞,单核细胞,中性粒细胞,趋化因子,炎症导致COPD气流受限,,8,慢性支气管炎,细支气管炎,肺气肿,COPD炎症存在于肺脏各部位,,COPD的炎症细胞和炎性介质,炎症细胞数量/活性增加: - 中性粒细胞 - 巨噬细胞 - CD8+ T淋巴细胞 IL-8, TNF, LTB4升高 病情严重者B细胞数目增加 肥大细胞数目增加 急性加重时，嗜酸性粒细胞，RANTES基因表达增加 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,CD8+T细胞,肺泡腔中的巨噬细胞,Saetta. 2002,肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降,健康状况恶化,死亡,气流受限,全身效应,结构改变,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,COPD: 以炎症为核心，气流受限 不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病,Agusti. Respir Med 2005;99:670-682. Agusti et al. ERJ 2003;21:347-360. Bernard et al. AJRCCM 1998;158:629-634.,COPD炎症存在于疾病各阶段,Hogg et al NEJM 2004,SRD-2010-SS-07-0213,COPD炎症越重，病情越重,Rutgers et al. Thorax 2000 Franciosi et al. Pulm Pharm Ther 2005,痰中的炎症细胞水平,p = 0.0001,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,痰中的中性粒细胞(%),COPD,健康人,重度 COPD (N=3;n=96),中度 COPD (N=12;n=335),轻度 COPD (N=10;n=240),健康人 (N=10;n=193),痰中的IL-8(ng/mL),10,20,30,40,50,60,70,80,0,13,肺部炎症越严重，肺结构破坏越严重,肺泡中巨噬细胞(x107/m2 表面积),肺气肿组织占整个肺组织,0,0,60,2000,5000,3000,20,50,40,1000,4000,10,30,Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473,14,气道炎症越严重，肺功能下降越快, 30, 20,100,0,诱导痰中的中性粒细胞 (%),90,20 30,80,60,70,50,40,FEV1 下降速率 (mL/年),P 0.01,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in COPD, by linking increased numbers of neutrophils (in sputum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271,15,COPD炎症导致肺部结构破坏,COPD炎症导致： 外周气道壁中胶原沉积和淋巴滤泡增加； 气道腔的粘膜增厚； 气道腔的炎性渗出； 肺泡附着物丧失。,Both acute and chronic inflammatory responses lead to an increase in the thickness of the small airways with increased formation of lymphoid follicles.,Emphysema, Obstructive Bronchiolitis, Parenchyma,Barnes et al. ERJ 2003;22: 672-688.,COPD肺部炎症“溢出”， 产生全身炎症和全身效应,COPD炎症,气管、支气管、细支气管和肺泡内的炎症表现一致 COPD炎症存在于各级患者 COPD炎症程度与病情严重程度相关 不同临床表现的患者COPD炎症相同,SRD-2010-SS-07-0213,主要内容,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病 吸入型糖皮质激素的抗炎作用 目前主要以足量ICSLABA的抗炎治疗为主 其他抗炎药物,吸入性皮质激素的抗炎作用,每0.1mm2细胞数,Hattotuwa et al AJRCCM 2002,肥大细胞,基线,安慰剂(n=10),治疗后,基线,治疗后,吸入性皮质激素(n=14),氟替卡松 (1000 g/天) 降低COPD气道上皮嗜酸细胞浸润,0,Verhoeven et al. Thorax 2002,EG2 (+)细胞比例/总区域,治疗前,治疗后,安慰剂,氟替卡松,0.20,0.15,0.10,0.05,治疗: 1000 g/天 x 6个月 *P 0.001,*,绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8 的作用可被高剂量的糖皮质激素抑制,Respiratory Medicine (2006) 100, 16141622,22,氟替卡松浓度越高，抑制炎症作用越强,*P0.0001，吸烟诱导的细胞 vs. 介质处理的细胞,#P0.05， #P0.01，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞,*P0.05，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞,Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056,Hadi Sarir,et al. European Journal of Pharmacology 2007; 571:5561,高剂量ICS抗COPD炎症效果更好,Balbi B, et al. Chest. 2000 Jun;117(6):1633-7. Confalonieri M, et al. Thorax. 1998 Jul;53(7):583-5. Thompson AB, et al. Am Rev Respir Dis. 1992 Aug;146(2):389-95. OBrien A, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):365-71.,吸入激素剂量越高，延缓肺功能下降效果越好,每年减少FEV1 下降的幅度（ml）,一项Meta分析结果,（A）：所有研究 （B）：予高剂量吸入激素的研究（BUD800-1200g/d; FP 1000 g/d),Lung Health study4,Vestbo et al2,Burge et al1,Pauwel et al1,Van Grunsven et al45,Weir et al89,综合效应,A,B,主要的长期COPD研究中支气管舒张剂后FEV1年下降率,大规模长期研究: ICS对疾病进展的作用,25,Decramer et al. Thorax 2005;60:335. Sutherland et al. Thorax 2003;58:937-41. Decramer et al. Lancet 2005;365:1552-60. Anzueto et al. Pulm Pharmacol Thera 2005;18:75-81. Calverley et al. NEJM 2007;356:775-89. Celli et al. AJRCCM 2008;178;332-8.,氟替卡松治疗3年，显著延缓疾病进展,*与安慰剂相比 P=0.003 , 注：这是事后分析,Celli et BR al. AJRCCM 2008; 178: 332338,26,主要内容,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病 吸入型糖皮质激素的抗炎作用 目前主要以足量ICSLABA的抗炎治疗为主 其他抗炎药物,舒利迭：ICS/LABA协同互补，直击COPD炎症 协同作用机制,吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的减敏和耐受。 长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191,氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用,*,舒利迭的双效协同作用，比单用氟替卡松更大程度抑制炎症介质,#,#,- 7 - 8 8,3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0,中性粒细胞释放的IL-8 (pg/mL),（-LogM，沙美特罗）,（-LogM，氟替卡松）,#P0.05，吸烟组 vs 预先经过沙美特罗或氟替卡松处理的吸烟组,P0.05，单用沙美特罗或氟替卡松 vs 沙美特罗+氟替卡松,Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056,对照组 吸烟组,*P0.0001，对照组 vs 吸烟组,-29.36 (-57.8 -0.9),-31.68 (-61.1 -2.3),CD8+T淋巴细胞,巨噬细胞,舒利迭 -FP P=0.01,舒利迭 -安慰剂 P0.001,FP-安慰剂,舒利迭 -FP P=0.04,舒利迭 -安慰剂 P0.03,FP-安慰剂,FP=丙酸氟替卡松,-53.4 (-96 -9),-98.05 (-143.1 -53.0),-44.67 (-90.0 1.6),20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160,治疗差异(95% CI),治疗差异(95% CI),40 30 20 10 -0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70,-2.32 (-32.5-27.8),与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞,舒利迭的双效协同作用，比单用氟替卡松更大程度抑制炎症细胞,Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943,舒利迭可广泛抗COPD肺部炎症 活检研究：研究设计,* 停用ICS或口服激素,揭盲,= 痰,= 活检,导入期,SALM/FP 50/500g bid (n=67,平均FEV1 58.4%，可逆性3.9%),随机分组,筛选,入组前4周,安慰剂 bid (n=73,平均FEV1 59.3%，可逆性3.9%),0,4,8,12,13,前1周,*,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.,舒利迭广泛抗COPD肺部炎症 活检研究：研究结果,舒利迭 50/500g安慰剂 (%),CD8+ p=0.001,CD68+ p=0.288,TNF-+ p=0.007,肥大细胞 p=0.022,CD45+ p=0.001,CD4+ p=0.002,IFN-+ p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,有利于安慰剂的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,Barnes NC et al. AJRCCM 2006; 173:736,舒利迭 50/500g对COPD气道炎症的 抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的,Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006,0,74,76,78,80,82,84,86,安慰剂 (n = 60),SALM/FP (n = 51),基线,13周,8周,基线,13周,8周,P= 0.04*,* 对多样性校正(P= 0.01未经校正),减少痰中性粒细胞分化百分比,痰嗜酸性粒细胞中位数 (106/ml),痰中性粒细胞分化数目 (%),0,0.01,0.02,0.03,0.04,基线,第13周,基线,第13周,安慰剂 (n = 59),SAL/FP (n = 51),减少痰嗜酸性粒细胞总数,舒利迭广泛抗COPD肺部炎症 活检研究：研究结果,舒利迭广泛抗炎作用可显著改善肺功能 活检研究：研究结果,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.,舒利迭广泛抗炎作用可显著减少急性加重 活检研究：研究结果,* P=0.025,Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.,舒利迭抗COPD全身炎症 SP-D：反映 COPD疾病的重要炎症标志物,SP-D(表面活性物质相关蛋白D): COPD炎症标志物,SP-D(表面活性物质相关蛋白D)：反映 COPD疾病的重要炎症标志物,Lomas DA et al.ERJ 2009,舒利迭治疗3年对不同严重度COPD患者疾病进展的延缓具有一致性,30%,30% to 50%,50%,16ml/y,16ml/y,11ml/y,P=0.830,Jenkins CR, et al. Respiratory Research 2009;10:59,基线 FEV1%,38,COPD治疗理念的转变,支气管扩张剂,SRD-2010-SS-07-0213,COPD治疗理念的转变,支气管扩张剂,抗炎,SRD-2010-SS-07-0213,COPD治疗理念的转变,支气管扩张剂,抗炎,减少全身效应,SRD-2010-SS-07-0213,COPD治疗理念的转变,症状控制,SRD-2010-SS-07-0213,COPD治疗理念的转变,症状控制,预防急性加重,SRD-2010-SS-07-0213,COPD治疗理念的转变,症状控制,预防急性加重,降低死亡率,延缓疾病进展,SRD-2010-SS-07-0213,小结,COPD发病的核心机制是炎症，抗炎治疗是COPD治疗的重要措施 目前的抗炎治疗中以足量ICS+LABA (如舒利迭50/500)为主要手段,GOLD2011修订版 COPD的联合评估,1，自我评估 CAT问卷 呼吸困难指数评分（mMRC） 2, 肺功能严重度分级 3, 风险评估 最近一年急性加重 2次 或FEV1 预计值50%为高危 4，评估合并症,GOLD 2011 REVISION COPD联合评估方法 （将患者分为A、B、C、D四类）,COPD治疗目标,治疗目的： 缓解症状 提高获得耐受性 减轻症状 改善健康状况 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 减少风险 减少死亡率,COPD患者药物治疗推荐,注： 短效2受体激动剂（SABA）、长效2受体激动剂（LABA）、短效M受体拮抗剂（SAMA）、长效M受体拮抗剂（LAMA）、吸入性皮质激素（ICS）、磷酸二酯酶4抑制剂（ PDE4-inh ）,COPD非药物治疗,COPD患者CAT问卷,COPD患者呼吸困难指数评分（mMRC） （只画一个方框）,我剧烈运动才气短 我平地疾走或上坡觉得气短 我因为气短比同龄人走得慢或走走需停下来喘气 走大约100米或数分钟我就得停下来喘气 我因气短而不能离开家或穿衣脱衣也觉得气短 ,Comorbidities in COPD,1.COPD often coexists with other diseases(comorbidities) that may have a significant impact on prognosis 2.In general,presence of comorbidities should not alter COPD treatment and comorbidities should be treated as if the patient did not have COPD 3.Cardiovascular disease is a major comorbidity in COPD and probably both the most frequent and most important disease coexisting with COPD,Comorbidities in COPD,1.Osteoporosis and depression are also major comorbidities in COPD and are often underdiagnosed and associated with poor health status and prognosis 2.Lung cancer is frequently seen in patients with COPD and has been found to be the most frequent cause of death in patients with mild CO