CAREME共病治疗新理念论SGLT2抑制剂的心肾代谢全程获益.ppt

“CARE ME”共病治疗新理念 论SGLT2抑制剂的心肾代谢全面获益,CHN/NONE/0419/0031,主要内容,CHN/NONE/0419/0031,“糖”朝盛世： 中国糖尿病患病率高，患者人数居全球首位,糖尿病患病率（%）,成人糖尿病患者总数(百万),成人糖尿病患病率,中国糖尿病患病率高达10.9%1,中国糖尿病人数全球首位2,1. Wang L, et al. JAMA. 2017; 317(24)_2515-2523 2. IDF diabetes atlas - 8th edition,CHN/NONE/0419/0031,与此同时,糖尿病并发症患病率居高不下， 并且随糖尿病病程增加而增加,Liu Z, et al. Health Qual Life Outcomes. 2010 Jun 26;8:62.,2型糖尿病患者慢性并发症的患病率,糖尿病病程（年）,患病率（%）,研究纳入1,524名2型糖尿病门诊患者，研究人员使用调查问卷对受试者进行面对面访谈，以获取有关人口统计学，疾病表现和并发症的信息，目的是研究是描述中国2型糖尿病慢性并发症的流行数据,CHN/NONE/0419/0031,流行病学结果： CVD为糖尿病患者死亡的首要原因，且比重逐年增加,Gregg EW, et al.Lancet. 2018 Jun 16;391(10138)2430-2440,糖尿病患者归因于不同原因死亡的比例,成年糖尿病患者中，由于心血管疾病，癌症和其他原因引起的死亡占比,年,使用1985年至2015年国家健康访谈调查相关死亡率文件的数据，根据糖尿病状况估算了美国成年人的全因，血管原因，癌症和非血管非癌症原因的年龄特异性死亡率和死亡率比例,CHN/NONE/0419/0031,CKD是糖尿病患者最难控制的并发症 数年来终末期肾病患病率改善并不如其它并发症,Gregg EW,et al.N Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16)1514-23.,近30年患病风险改善不如其他并发症！,急性心肌梗塞,卒中,截肢,终末期肾病,1990-2010年间 糖尿病并发症患病率变化（%）,CHN/NONE/0419/0031,2018年真实世界研究： ”CARE ME”共病(T2DM合并心-肾-代谢性疾病）患者高达93%,Arnold SV,et al.Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):2000-2003.,单纯T2DM,DCR一个是美国真实世界，以质量为导向的糖尿病患者门诊登记处，包括271个初级保健，内分泌科及心脏病学实践中心；纳入2013年1月1日至2016年6月30日期间所接受评估的18岁或以上患有2型糖尿病的患者，共530,747例，评估心肾代谢性疾病及其组分的患病率 仅6.4%患者为单纯T2DM，CARE ME共病（T2DM合并心-肾-代谢性疾病）患者高达93% 心-肾-代谢性疾病各组合中最常见的5个组分是：糖尿病、高血压、高脂血症、ASCVD（CAD+脑血管疾病+外周动脉疾病）、CKD,*心肾代谢性疾病：高血压、高脂血症、冠状动脉疾病（CAD）、慢性肾脏疾病（CKD）、脑血管疾病、外周动脉疾病、房颤/房扑、慢性心衰、痛风或高尿酸血症、,CHN/NONE/0419/0031,糖尿病、心血管疾病、肾病如影相随 “CARE ME”共病带来不良预后,1. 2.Haffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34. 3.曾爱英.心血管病学进展.2017;38(2):214-218. 4.Karnib HH, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2010;89(3):201-8.,糖尿病,肾病,心血管疾病,2005年初，荷兰学者Bongartz首次提出了心肾综合征（CRS） 广义的定义： 指心脏或肾脏对另一器官的功能损害不能补偿时，互为因果，形成恶性循环，最终加速心脏和肾脏功能的共同损害和衰竭,2001年美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(AIPIII) 明确将无冠心病的糖尿病从冠心病的危险因素提升为糖尿病是冠心病的等危症，10年内糖尿病患者和冠心病患者发生新的心血管事件（如心肌梗死或冠心病死亡）的危险性相同,糖尿病是慢性肾病（CKD）的首要原因 1999年，将近44的需要透析的患者将糖尿病作为其肾病的根本原因,互为因果3-4,主要原因1,CHN/NONE/0419/0031,糖尿病与心血管疾病共存=双倍的寿命损失,Emerging Risk Factors Collaboration,et al. JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60.,研究设计：纳入ERFC数据库中的受试者统计经年龄和性别调整后的死亡率和风险比（HRs）（689,300例受试者; 91个队列;多年基线调查：1960-2007;最新死亡率随访：2013年4月; 128,843人死亡）。将ERFC中的HRs与英国生物银行的数据进行比较（499,808例受试者;多年基线调查：2006-2010;最新死亡率随访：2013年11月; 7995人死亡）。通过将计算的年龄-特定的死亡率HR应用于当代美国特定年龄死亡率来估计累积存活率,CHN/NONE/0419/0031,糖尿病伴CKD增加患者心肌梗死发生风险,Tonelli M et al. Lancet. 2012;380(9844):807-814.,一项基于人群的队列研究，使用基于入院和医疗索赔数据的经过验证的算法对参与者进行心肌梗塞或糖尿病的基线史分类，并确定哪些患者在随访期间因心肌梗死住院，共纳入1,268,029名受试者,与仅伴CKD或糖尿病相比，糖尿病+CKD显著增加MI风险,既往无心肌梗死史,CKD，慢性肾病; DM，糖尿病; GFR，肾小球滤过率; MI，心肌梗死者,CHN/NONE/0419/0031,随着CKD肾脏病变程度增加，冠心病和卒中风险显著增加,Sun X, et al. Chin Med J (Engl). 2017 5th Jan 2017;130(1):57-63,糖尿病患者 不同CKD阶段冠心病和卒中风险,冠心病和卒中发病风险（%）,CDK 1-2期和3-4期与无CKD相比，冠心病和卒中发生风险， P0.01,与无CKD患者相比，不同CKD阶段冠心病和卒中风险（比值比，OR）,冠心病和卒中相对风险,CDK 1-2级和3-4级与无CKD相比， 均P0.01,本研究纳入了2008年4月至2013年11月在浙江大学医学院附属第二医院就诊的1401例T2DM住院患者，旨在确定中国T2DM患者CKD与冠心病（CHD）和卒中风险的关系,CHN/NONE/0419/0031,糖尿病合并肾病的心血管死亡风险是 单纯糖尿病患者的3倍，是单纯肾脏疾病的2倍,Afkarian M,et al. J Am Soc Nephrol. 2013 Feb;24(2):302-8.,标准化后累计发生率,%(95% CI),(3.1-3.7),(4.2-9.1),(7.9-11.9),(14.7-24.4),第三次全国健康和营养检查调查NHANES III研究，共15762例年龄20岁的受试者，截至随访至2006年，共15046例有死亡率数据；调查与糖尿病和肾脏疾病相关的10年累计死亡率,CHN/NONE/0419/0031,糖尿病伴CKD较单纯糖尿病或CKD增加全因死亡风险,Tonelli M et al. Lancet. 2012;380(9844):807-814.,一项基于人群的队列研究，使用基于入院和医疗索赔数据的经过验证的算法对参与者进行心肌梗塞或糖尿病的基线史分类，并确定哪些患者在随访期间因心肌梗死住院，共纳入1,268,029名受试者,与仅伴CKD或糖尿病相比，糖尿病+CKD显著增加全因死亡率,既往无心肌梗死史,调整后RR：1.8,调整后RR：1（参照组）,调整后RR：1.3,调整后RR：1.4,调整后RR：1.4,CHN/NONE/0419/0031,CHN/NONE/0419/0031,主要内容,CHN/NONE/0419/0031,T2DM 肥胖, 血糖 血压 血脂 体重 血栓形成趋势, 胰岛素 肾脏SGLT2表达 肾小球超滤 管球反馈 其他机制？,加速 动脉粥样硬化, 容量状态/ 血流动力学和 肾小球应激,心梗 卒中 外周血管病变,心衰,肾病CKD,葡萄糖负荷 水钠潴留 血容量增加,Sattar N McGuire DK. Circulation. 2018 Jul 3;138(1)7-9.,Circulation2018: 重新思考糖尿病患者“CARE ME ”共病的机制,Cardio: MACE, HF,Renal,Metabolic,传统观念：,新增观点：,能量代谢机制,CHN/NONE/0419/0031,流行病学的变化是由环境改变导致的能量过剩而引起,Chakravarthy MV, et al. J Appl Physiol (1985). 2004 Jan;96(1):3 潘长玉主译.Jonslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年.P543-5,能量代谢机制,流行病学发展之快，不能用基因改变来解释，是环境的改变： 能量摄入能量消耗,CHN/NONE/0419/0031,2004年提出观点： 能量过剩是代谢疾病及心血管疾病的“共同土壤”,1.Ceriello A et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 May;24(5):816-23 2.Nolan CJ, et al. Diabetes 2015;64:673686 3.Ye J, et al. Aging (Albany NY). 2010 Jun;2(6):361-8. 4.Kim JA, et al. Circ Res. 2008 Feb 29;102(4)401-14.,能量代谢机制,IGT(糖耐量受损),内皮细胞功能受损,CHN/NONE/0419/0031,T2DM患者： 体重增加带来并发症及死亡风险将进一步增加 体重降低可显著降低整体死亡率,1.Pi-Sunyer FX, et al. Postgrad Med . 2009; 121(5): 94107.; 2. K.Eeg-Olofsson.J et al. Diabetologia 2009;52:65-73. 3. Williamson DF, et al. Diabetes Care. 2000;23:1499-1504.,冠心病1,卒中2,CV风险2,全因死亡2,T2DM患者体重每增加5kg,带来的风险,CVD及T2DM 死亡率3,整体 死亡率3,-28%,-25%,减重为T2DM患者带来额外获益,能量代谢机制,CHN/NONE/0419/0031,能量代谢机制,CHN/NONE/0419/0031,T2DM 肥胖, 血糖 血压 血脂 体重 血栓形成趋势, 胰岛素 肾脏SGLT2表达 肾小球超滤 管球反馈 其他机制？,加速 动脉粥样硬化, 容量状态/ 血流动力学和 肾小球应激,心梗 卒中 外周血管病变,心衰,肾病CKD,葡萄糖负荷 水钠潴留 血容量增加,Circulation2018: 重新思考糖尿病患者“CARE ME ”共病的机制,Sattar N McGuire DK. Circulation. 2018 Jul 3;138(1)7-9.,Cardio: MACE, HF,Renal,Metabolic,传统观念：,新增观点：,血流动力学机制,CHN/NONE/0419/0031,T2DM患者的高胰岛素水平，会引起血容量增加及水钠潴留,1.Corkey BE.Diabetes. 2012 Jan;61(1):4-13. 2.包柄楠; 周迎生.实用糖尿病杂志.2013;9(5):11-12; 3.Eric Feraille, et al. Molecular Biology of the Cell.1999;10:2847-2859.,外源性 胰岛素,高胰岛素血症,肥胖 和T2DM,胰岛素抵抗,细胞胰岛素 分泌过多,血流动力学机制,CHN/NONE/0419/0031,管球反馈： 入球小动脉扩张,出球小动脉,GL:肾小球 MD:致密斑,髓袢,近端小管,高血糖状态下, Na+/葡萄糖共转运 葡萄糖重吸收增加,葡萄糖,SGLT2,SGLT2,SGLT2,高血糖下的肾血流动力学,肾小球超滤,肾小管中Na+浓度 ,致密斑感受Na+浓度减少,T2DM患者肾小管细胞SGLT2表达上调， 使得钠与葡萄糖重吸收增加，最终引起水钠潴留,Adapted from: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587,致密斑,肾小球,CHN/NONE/0419/0031,血流动力学机制,血流动力学改变与心力衰竭和慢性肾病的发生紧密相关,Schefold JC,et al. Nat Rev Nephrol. 2016 Oct;12(10):610-23., 心脏充血 右动脉压 中心静脉压, 心输出量,腹内高压 肾血流量,有效动脉血容量 流体超负荷 水钠潴留,(神经)激素和炎症反应,肾静脉高压 ( 出球 小动脉压力), 静脉 回流,肾脏充血 肾小球内静水压 肾小球内压 净滤过压 肾灌注压,肾功能丧失 GFR 尿量 钠排泄 水排泄, 纤维化,正中间,CHN/NONE/0419/0031,血流动力学机制,引发思考糖尿病治疗手段从”CARE ME”共病机制出发？,能量代谢机制,降低ASCVD 心衰 慢性肾病 等并发症发生风险,ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病,血糖,血脂,血流动力学机制,“CARE ME”共病,CHN/NONE/0419/0031,主要内容,CHN/NONE/0419/0031,2型糖尿病降糖治疗手段的需求历经时代的变迁,1.2004 ADA指南；2.2009 AACE/ACE指南；3.2006 ADA/EASD高血糖管理共识；4.2005 IDF共识. 5. /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. 6. 2018 ADA/EASD共识. 7.Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl. 1): S1-S193.,1.0时代 以降糖疗效为主,2.0时代 降糖兼顾心血管安全性,3.0时代 兼顾心肾代谢全面获益,更强的血糖控制，并发症风险降低更多,降糖兼顾心血管安全-多因素管理,需先进行疾病状态评估，根据合并疾病（ASCVD、HF或CKD）选择兼顾心肾获益的降糖药物,新药上市前需评价其心血管安全性,AACE,EASD,IDF,指南,FDA,指南,指南,CHN/NONE/0419/0031,T2DM 肥胖, 血糖 血压 血脂 体重 血栓形成趋势, 胰岛素 肾脏SGLT2表达 肾小球超滤 管球反馈 其他机制？,减缓 动脉粥样硬化,改善 容量状态/ 血流动力学和 肾小球应激,心梗 卒中 外周血管病变,心衰,肾病CKD,减少： 葡萄糖负荷 水钠潴留 血容量,Sattar N McGuire DK. Circulation. 2018 Jul 3;138(1)7-9.,Cardio: MACE, HF,Renal,Metabolic,SGLT2抑制剂 减入促排 降糖/减重/降压,SGLT2抑制剂 显著降低MACE 显著降低 心衰住院风险,SGLT2抑制剂卡格列净肾脏硬终点获益,SGLT2抑制剂 抑制肾脏SGLT2,新型降糖药SGLT2抑制剂：兼具能量代谢及血流动力学改善机制,新增观点：,传统观念：,CHN/NONE/0419/0031,SGLT2抑制剂： 独特肾脏排糖机制，实现非胰岛素依赖性降糖,1.DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. 2.DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787-835. 3. Kalra S, et al. Adv Ther. 2016 SeP;33(9):1502-18. 4. Ohgaki R, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2016 Jul;358(1):94-102.,能量代谢机制,CHN/NONE/0419/0031,SGLT2抑制剂：独特肾脏排糖排钠机制，实现血流动力学改善,Sattar N, et al. J Am Coll Cardiol. 2017 May 30;69(21):2646-2656.,血流动力学机制,CHN/NONE/0419/0031,HbA1c,网络荟萃分析: SGLT2抑制剂显著改善代谢指标,-0.1,0.2,0.1,0,-0.2,-0.3,卡格列净 300mg,卡格列净 100mg,达格列净 5mg,达格列净 10mg,恩格列净 10mg,恩格列净 25mg,mmol/L,2,0,-2,-4,-6,卡格列净 300mg,卡格列净 100mg,恩格列净 25mg,恩格列净 10mg,达格列净 10mg,达格列净 5mg,mmHg,%,-1,2,1,0,-2,-3,卡格列净 300mg,恩格列净 25mg,达格列净 10mg,恩格列净 10mg,卡格列净 100mg,达格列净 5mg,Kg,一项网络荟萃分析和系统评价，纳入38项有关卡格列净、达格列净和恩格列净治疗糖尿病的RCT研究，共包括23997例糖尿病患者。收集各研究有关心脏代谢和安全性的结果，对三种SGLT-2抑制剂的疗效和安全性进行荟萃分析,Zaccardi F,et al.Diabetes Obes Metab. 2016 Aug;18(8):783-94.,体重,收缩压,甘油三酯,CHN/NONE/0419/0031,三种SGLT2抑制剂心血管结局临床研究总览,CVOT,1.Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7)644-657. 2.Zinman, B. et al. N Engl J Med. 2017; 373 (22)2117-2128.3.Wiviott SD,et al. N Engl J Med.2018 November 10. DOI:10.1056/NEJMoa1812389.,*肾脏复合终点：EMPA-REG OUTCOME研究：血清肌酐翻倍、起始肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡（事后分析），CANVAS研究：肌酐增倍、ESRD及肾性死亡(预设终点) DECLARE-TIMI58研究：eGFR下降40%至60ml/min/1.73m2、终末期肾病或因肾脏疾病死亡（预设终点）,CHN/NONE/0419/0031,3项CVOT研究3点MACE各组分分析：,1.Zinman B,et al. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28. 2.Neal B,et al. N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2099. 3.Wiviott SD,et al. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389.,安慰剂更优,恩格列净更优,0.5,1,CHN/NONE/0419/0031,1. 3. ,MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)是所有评价心血管结局的临床试验最主要的硬终点,1.欧洲委员会同意将降低主要心血管不良事件(MACE)写入卡格列净说明书中,用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病(T2DM)患者,特别是伴有2个心血管危险因素以及合并心血管疾病(CVD)的患者 2.加拿大卫生部已批准卡格列净MACE获益的说明书适应症,“卡格列净降低2型糖尿病(T2DM)伴心血管疾病(CVD)患者的MACE发生风险“ 3.美国食品药物监督管理局批准卡格列净减少伴确证心血管疾病的2型糖尿病患者的主要心血管事件风险,包括由于心血管原因引起的心脏病发作,卒中或死亡,目前FDA批准2个SGLT2抑制剂的心血管获益适应症,SGLT2抑制剂卡格列净为 全球首个获批MACE说明书适应症的口服降糖药,CHN/NONE/0419/0031,2018.7 CREDENCE研究中期分析提前达到预设目标！ 卡格列净将成为首个在肾脏终点研究中证明肾脏硬终点获益的降糖药,据估计,全世界共有1.6亿 2型糖尿病患者有可能患上慢性肾病,随机、双盲、事件驱动的安慰剂对照优效性研究,34个国家参与,预计5.5年,纳入4401例T2DM合并CKD患者,Jardine MJ, et al. Am J Nephrol. 2017 Dec 13;46(6):462-472.,CHN/NONE/0419/0031,SGLT2抑制剂的总体安全性和耐受性良好,单药或与二甲双胍联用低血糖风险与安慰剂相当,CVOT显示，与安慰剂相比，不增加泌尿道感染 轻度增加生殖系感染，感染大多轻到中度。建议注意个人 外阴部卫生，适量饮水。,体位性低血压，头晕等 有研究发现骨折风险增加，骨折的部位主要是在上下肢，推测可能与血容量不足引起的摔倒有关 RCT研究：SGLT2抑制剂对老年糖尿病患者骨密度无显著影响，对骨生物标记物#无明显影响 荟萃分析显示，与安慰剂相比，不显著增加骨折风险,卡格列净截肢发生率比安慰剂组多2.9例/1000患者年，建议有截肢史，有感染、溃疡等足部并发症患者避免使用 与安慰剂相比，不增加肾脏不良事件、糖尿病酮症酸中毒和 肿瘤风险,不增加低血糖风险1-2,血容量不足相关风险5,9-11,1.Stenlf K,et al.Diabetes Obes Metab. 2013 APr;15(4):372-82 2. Rosenstock J, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1232-8. 3. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):644-657. 4.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议,5. Ruanpeng D, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2017 Sep;33(6). 6. Erondu N, et al. Diabetes Care.