惰性TNK淋巴增殖性疾病.ppt

惰性T/NK淋巴增殖性疾病,2017版WHO成熟T/NK细胞肿瘤分类,惰性T/NK淋巴增殖性疾病的主要分型,白血病型 T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells (CLPD-NK) EBV感染相关型 儿童慢性EBV阳性T/NK细胞淋巴增殖性疾病 Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder Severe mosquito bite allergy HTLV-1感染相关型 Adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL) Smouldering、chronic,消化道型 Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract 皮肤型（1） Mycosis fungoides Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders Lymphomatoid papulosis Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma,皮肤受累（2） Primary cuteneous peripheral T-cell lymphoma, rare subtype Primary cuteneous acral CD8-positive T-cell lymphoma Primary cuteneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma 乳腺植入相关型 Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma,（一）白血病型 T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL) Chronic lymphoproliferative disorder of NK cells (CLPD-NK),T细胞大颗粒淋巴细胞白血病 (T-LGLL),不明原因地外周血大颗粒淋巴细胞持续增加6个月，细胞计数2-20 109/L 年龄好发于45-75岁 疾病呈现惰性过程，常波及外周血、骨髓和肝脾，少累及皮肤和淋巴结 并发症和死亡率主要源于粒细胞减少 常合并自身免疫性疾病,来源于细胞毒T细胞的效应记忆细胞，表达CD2+、CD3+、CD8+、CD57+、TCR+、CD5-、CD7-、TIA+ TCR重排阳性； EBV- 遗传学改变 伴有凋亡异常； MAPK、 PI3K/AKT、 NF-kappaB和JAK/STAT信号通路异常； STAT3和STAT5B基因突变,治疗选择：环孢菌素、环磷酰胺、激素和小剂量甲氨蝶呤 部分病人可用喷他司汀治疗；靶向JAK/STAT信号通路的药物有治疗前景,慢性NK细胞淋巴增殖性疾病（CLPD-NK）,不明原因地外周血NK细胞增加，细胞计数 2 x 109/L 常见于成年人 主要累及外周血和骨髓 多数患者无症状，合并症状来源于中性粒细胞减少 可以伴发其它肿瘤、血管炎、脾脏切除后、神经病变和自身免疫性疾病,来源于成熟NK细胞 特征免疫表型：CD3-、cCD3+、CD16+、CD56弱表达、细胞毒蛋白+、CD2-、CD7-、CD57-、CD94/NKG+、CD161- TCR重排阴性；EBV-；部分发生STAT3基因突变； 病变呈惰性过程，多数不需要治疗；治疗方法同T-LGLL,Intrasinusoidal marrow infiltration by cells positive for granzyme B.,（二）EBV感染相关型 儿童慢性EBV阳性T/NK细胞淋巴增殖性疾病 Hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorder Severe mosquito bite allergy,儿童慢性EBV阳性淋巴增殖性疾病,牛痘样水疱病 表现为多克隆或单克隆T细胞或NK细胞造成的皮肤病变 来源于细胞归巢的细胞毒T细胞和NK细胞 病程长，表现为典型HV、严重HV和HV样的T细胞淋巴瘤,病变侵犯真皮，常累及皮下，浸润细胞表达T细胞或NK细胞标记，EBER+、CD30+ 局部治疗为主，对传统化疗耐药,严重蚊虫叮咬过敏征 蚊虫叮咬后发生的NK细胞增殖性疾病，表现为发热、强烈的局部皮肤病变（红斑、水疱、溃疡和坏死） 特征免疫表型：CD3+、CD56+、细胞毒分子+、CD30+ 背景中有CD4和CD8反应性细胞 EBER+、 临床病程长，有自愈性,（三）HTLV-1感染相关型 Adult T-cell leukaemia/lymphoma (ATLL) Smouldering、chronic,冒烟型和慢性成人T细胞淋巴瘤/白血病,与HTLV-1感染有关，发病有地域性 冒烟型患者白细胞计数正常，肿瘤细胞5%；慢性患者外周血淋巴细胞计数升高；常伴有皮肤损伤 来源于外周血CD4+、CD25+、FOXP3+调节T淋巴细胞 特征免疫标记：CD2+、CD3+、CD5+、CD7-、CD4+、CD8-、CD25+、CD30+,临床病程长，有较好的生存,（四）消化道型 Indolent T-cell lymphoproliferative disorder of the gastrointestinal tract,惰性胃肠道T细胞淋巴增殖性疾病,侵犯胃肠道粘膜的克隆性T细胞增殖性疾病 常累及小肠和结肠粘膜固有层，较少累及表皮 表现为腹痛、腹泻、呕吐、消化不良和体重降低,特征免疫表型：CD3+、CD8+、TCR + ，Ki67低表达 TCR重排阳性、EBV-；STAT3-JAK2基因融合 临床经过呈惰性，对传统化疗效果差，反复复发；具有向高级别T细胞淋巴瘤进展的潜能,Blood. 2018 Mar 28.,（五）皮肤型 Mycosis fungoides Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders Lymphomatoid papulosis Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Primary cuteneous peripheral T-cell lymphoma, rare subtype Primary cuteneous acral CD8-positive T-cell lymphoma Primary cuteneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma,蕈样霉菌病（Mycosis fungoides）,是一类亲上皮的、原发皮肤T细胞淋巴瘤 占原发皮肤淋巴瘤的50% 有职业暴露史：农民、油漆工、伐木、木工等 与肥胖和吸烟史有关 表现为皮疹、斑块和肿瘤,来源于成熟皮肤归巢的CD4+T细胞 特征免疫表型：CD2+、CD3+、CD5+、CD4+、CD8-、TCR+、TCR- TCR重排阳性 遗传学异常 细胞具有复杂核型； 基因突变涉及TCR和IL2信号通路、Th2细胞分化基因、TGF beta介导的生长抑制、TNFRSF介导凋亡； STAT3、CDKN2A、PTEN异常,治疗选择,Skin-directed therapies 局限病变：局部激素、化疗药物、放疗（8-12Gy;24-30Gy）、维A酸、光治疗、咪喹莫特 广泛病变：局部激素、化疗药物、光治疗、全皮肤电子线（TSEBT，12-36Gy） Systemic therapies Category A: 维A酸、干扰素、HDACI、体外光分离置换、MTX（100mg qw）、PD1单抗、硼替唑咪 Category C: 硼替唑咪、BV单抗、吉西他滨、脂质体阿霉素、普拉曲沙、HDACI、其它联合化疗方案 联合治疗(局部+系统治疗）,原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病,第二大类皮肤T细胞淋巴瘤，占30% 主要分为淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤CD30+间变大细胞淋巴瘤,淋巴瘤样丘疹病 表现为慢性、反复发生、具有自愈能力的皮肤疾病；部分患者合并其它类型的淋巴瘤。,来源于活化的皮肤归巢T细胞 组织学类型表现多样 TCR重排阳性、ALK-；少数有DUSP22-IRF4重排,预后好,原发皮肤间变大细胞淋巴瘤 病变局限于皮肤，常累及躯干、面部和四肢，约10%患者播散至区域淋巴结 组织学特征表现为较多的炎症背景细胞，如组织细胞、嗜酸细胞、中性粒细胞和反应性T细胞 特征表型：CD4+，部分缺失CD2、CD5和CD3，细胞毒蛋白+、CD30+ 来源于活化的皮肤归巢T细胞,遗传学特征 TCR重排阳性，EBV-； 半数患者有7q31/6q16-21/13q34异常； 25%发生DUSP22-IRF4重排； NPM1-TYK2融合导致STAT信号通路活化； 表达CCR10和CCR8皮肤归巢化学因子，较少发生系统播散,预后好，10年生存率90%,原发皮肤肢体末端CD8+T细胞淋巴瘤,病变主要发生在肢体末端，好发于耳部皮肤，预后好 又称惰性皮肤CD8+淋巴增殖疾病 好发于成年男性 肿瘤细胞累及真皮层，少见亲表皮和皮肤附属器及血管破坏；常见脂肪层浸润和反应性滤泡；其它反应性细胞如浆细胞、组织细胞、中性粒细胞和嗜酸细胞少见。,来源于组织定植的CD8+记忆T细胞 特征表型：CD3+、CD8+、TIA1+、beta F1+；CD4-、CD56-、CD57-、CD30-、TdT-；Ki-6710%；LMP1-、EBER- TCR重排阳性 无特殊遗传学异常 手术切除和放疗是常见的治疗选择，避免过度治疗,原发皮肤CD4+小/中T细胞淋巴增殖性疾病,表现为斑块或结节孤立性皮肤病变，分布在面部、颈部和上躯干，呈现良性疾病过程 特征表型：CD3+、CD4+、CD8-、CD30-、细胞毒蛋白-；表达PD1、BCL6和CXCL13，提示滤泡辅助T细胞来源；Ki-67 5%-20%,多数肿瘤组织伴反应性CD8+细胞、B细胞、浆细胞和组织细胞（包括多核巨细胞） TCR重排阳性、EBV-、无特殊的遗传学异常 糖皮质激素、手术切除和放疗都是较好的治疗选择,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,表现为皮下结节和斑块，较少合并皮肤外的病变 部分患者伴系统病变，表现为白细胞减少和肝功能异常 部分病人合并自身免疫病，如系统性红斑狼疮,特征表型：TCR+、CD8+、 F1+、细胞毒蛋白+、CD56-、CD123- 来源于成熟细胞毒 T细胞，排除皮肤T细胞淋巴瘤 TCR重排阳性，EBV-，无特殊遗传学异常 5年生存率80%，联合化疗常用，环孢A和激素免疫抑制药物也有效,（六）乳腺植入相关型 Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma,乳腺植入相关间变大细胞淋巴瘤,乳腺假体植入史，至淋巴瘤形成的中位时间10.9年 病变局限于浆膜腔、假体旁的纤维组织，有时形成肿块或累及区域淋巴结，罕见病变播散 活化的成熟细胞毒T淋巴细胞来源；CD30+，ALK- TCR重排阳性 重复出现的JAK1和STAT3基因活化突变,多数患者局部切除预后好，中位生存12年 形成实体肿块的患者需要系统化疗,与侵袭性疾病的鉴别诊断,鉴别诊断尤其重要（形态、临床、免疫、遗传）,白血病型 T-cell prolymphocytic leukaemia (T-PLL) TdT-、CD1a-、CD2+、CD5+、CD3+、CD7+、CD52+; Aggressive NK-cell leukaemia CD2+、CD3-、CD3+、CD5-、CD56+、细胞毒分子+,EBV感染相关型 Systemic EBV-positive T-cell lymphoma of childhood CD2+, CD3+, CD56-, TIA1+ Chronic active EBV infection (CAEBV) of T-cell or NK-cell type T cells in 59% of cases, NK cells in 41%, and both T and NK cells in 4%.,HTLV-1感染相关型 Acute, lymphomatous variants ATLL,消化道型 EATL： 与肠道疾病和谷蛋白过敏有关； 特征表型CD3+、CD5-、CD7+、CD4-、CD8-、CD103+、细胞毒分子+ MEITL： 与肠道疾病无明显关系； 特征表型CD3+、CD8+、CD56+、CD5-、TIA1+、其它细胞毒分子- ITL,NOS: 排除其它类型肠道T细胞淋巴瘤,皮肤型 原发皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病 需要与皮肤感染