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数据完整性,潘艳峰 2016.4.11,目录,FDA数据完整性指南,数据完整性的由来和背景,一、数据完整性的由来和背景,1. 数据完整性的由来,30年前，为争先申报ANDA（新药申请），出现了大量的数据造假行为。为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的政策，即申请数据完整性指南（AIP）。 根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA将立即停止审评所有关联申报，所有关联上市药品停止销售，所有未来申报材料拒绝审评，而且所有这些措施都是无限期的。 数据完整性的重要性体现在，FDA作为监管部门，依赖的是企业申报、生产和检测过程的资料，由此来判断企业的产品是否安全有效，质量过关，由此判断是否批准企业的产品上市。如果数据完整性出现问题，则所有判断都存在风险，相互信任的基础也将被打破。,一、数据完整性的由来和背景,2. 背景：,它不是现在才有的，只是曾经GMP检查的一个盲区。化验室由于其涉及的数据信息量大，首当其冲成为数据完整性的重灾区。而且“化验室”不仅 指成品化验室！,近几年，FDA在CGMP检查期间已经越来越多的观察到涉及数据完整性的CGMP违规。这是令人不安的，因为数据完整性是企业确保药品安全、有效和质量的责任的重要组成部分。 这些数据完整性相关的CGMP违规导致了无数监管行动，包括警告信、进口禁令。 数据完整性是一个持续的问题，贯穿到从申报到生产的全过程，实际上，真正重点在于申报期间材料的完整性，那是更大风险控制的关键。,一、数据完整性的由来和背景,2. CGMP中与数据完整性相关的条款：,在211和212中与数据完整性有关的要求除其它方面外包括： 211.68 （要求“备份数据是真实、完整和安全的，而且无更改、误擦或丢失”）； 212.110(b)（要求数据被“存储，以防止退化 或丢失”）； 211.100和211.160（要求某些活动于“当场做好记录”，实验室控制是“科学合理的”）； 211.180（要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原始记录的精确复制品”）； 211.188、211.194和212.60(g) （要求“完整信息”、“来自所有检验项目的完整数据”、“所有数据的完整记录”和“执行的所有检验的完整记录”）。 在21 CFR 11中规定了电子签名和记录保存要求。,一、数据完整性的由来和背景,3. 什么是“数据完整性” ？,数据完整性和CGMP合规指南草案中指出，数据完整性是指数据的完全性、一致性和准确性。 完全、一致和准确的数据应当具有可归属性、清晰可辨性、即时性被记录、原始性或真实有效副本，和准确性。,一、数据完整性的由来和背景,对于可归属性（可以识别是谁干的）： 211.101(d)组份的投放：组份的称重、测量或再分操作应受有效监督。各分发组份的容器由第二人检查 ；各组分加入批中都应由一个操作，第二人核实。 211.122物料检查和使用标准 ： 对于手用贴标，在操作过程中或完成后用目测进行100%正确贴标检查。此项检查应由一人进行，另一人独立核实。 211.186主生产和控制记录 ：各批药品的主要生产和控制记录应由一人注明日期和签名(全名，手签)并由第二人独立核对注明日期和签名。 211.188(b)(11）操作中各重要步骤的执行人和核对人的区别 。 对于清晰可辨性： 211.180(e)任何生产、控制和销售记录，必须依照本部分要求保留（有效期满后一年 对于即时性被记录： 211.100(b)应于当场做好记录。任何背离书面规程的偏差都应记录并做出合理了解释。 211.160(a)任何超出成文的规格、标准、取样方法、试验程序 、或其他实验室控制机制的偏差，应做记录，并提供证明,一、数据完整性的由来和背景,对于原始或真实有效副本 211.180 要求记录保存为“原始记录”、“真实副本”或其它“原始记录的精确复制品” 211.194(a)实验室记录应包括所有必检项目所产生的完整数据，确保符合既定的技术规定和标准，包括检查和含量测定 对于准确性： 211.22(a)质量部门有权查看批生产记录以确保没有错误发生，或确保对已发生的错误进行彻底的调查。 211.68 数据在计算机或有关系统中输入和输出时，应核对其准确性 211.188对适宜的主生产或控制记录进行精确复制（印记录），核对准确性、注明日期并签名,一、数据完整性的由来和背景,4. 21CFR Part 11：电子记录和电子签名 在1997年，FDA将21CFR Part 11增加到了联邦法规中。 该条例对电子记录的使用实行了明确的管理，包括电子签名的行政管理，使得电子记录适用于纸质记录。 使得电子签名与手写签名一样具备安全性和法规约束力。 21CFR Part 11影响所有在GXP环境下使用计算机系统创建电子形式记录的公司，无论该公司是否使用电子签名。,一、数据完整性的由来和背景,4. 21CFR Part 11：电子记录和电子签名 所有目录中的计算机系统都必须具备技术以及管理上的控制以确保： 有能力生成准确并完整的记录副本。 具备时间戳的审计追踪。 记录的保护以确保准确和可用于检查。 适当的系统访问和授权（强制执行） 21CFR Part 11有两个关键影响： 它证实了FDA期望在GXP电子记录环境下，所有的计算机化系统都进行验证。 21CFR Part 11表示，如果您进行一个特定计算机系统验证，以上4条都自动成为系统需求的一部分。即计算机系统验证都要评估是否满足以上4点。,元数据：是了解数据所需的上下文信息。没有关于数据的附加信息，数据值本身是没有意义的。元数据通常被描述为关于数据的数据。例如，没有表明单位的“mg”（元数据）的数字“23”是毫无意义的。此外，包括数据被采集的时间戳、执行产生数据的检验或分析人员的用户ID、用于采集数据的仪器ID、审计跟踪等都是数据的元数据。 数据应在整个记录的保存期与活动所需的相关元数据一起被保存。数据及其元数据之间的关系应以安全和可追踪的方式加以保存。 审计追踪：是指安全的、计算机生成的、时间标记的电子记录，允许重建有关创建、修改或删除电子记录的事件过程。审计追踪是一份“谁、什么、何时和为什么”记录的时序表。纸质记录划改签名、日期和修改原因相当于电子记录的审计追踪。,1.几个术语：,二、 FDA数据完整性指南,“静态”和“动态”记录形式：静态用于表示固定数据文件，例如纸质记录或电子图像，动态指记录形式允许用户和记录内容之间存在互动。例如，动态色谱记录可以允许用户更改基线、重新处理色谱数据从而使得所得到峰可能更大或更小。还允许用户修改电子表格中用于计算检测结果的公式或条目。 备份：在整个记录保存期间安全地保存的原始数据的真实有效副本。备份文件应包含数据（包括相关元数据），并应以原始格式或与原始格式兼容的格式保存。 这里的备份不应与计算机在正常使用期间所创建的、暂时保存、用于灾难恢复（例如，在计算机崩溃）的备份副本相混淆（计算机系统自带的保存临时文件的功能）。这种临时备份副本不满足 211.68(b)中保存数据备份文件的要求。 211.68(b)应对计算机或有关系统采取适当控制，以确保主生产及控制记录或其它记录由授权人员制定变更内容。数据在计算机或有关系统中输入和输出时，应核对其准确性。根据计算机或有关系统的复杂性及可靠性确定输入/输出校验的程度与频率。除具体数据（如与实验室分析相关的计算）由计算机程序或其它自动程序清除外，应对输入计算机或有关系统的数据备份并保存。在这情况下，程序的书面记录应与相应的验证数据一起保存。应采用并保存硬拷贝或其它可替代系统，如复印件、磁带或微型胶卷等，保证备份数据是真实、完整和安全的，而且无更改、误擦或丢失。,1.几个术语：,二、 FDA数据完整性指南问答,作为CGMP记录的一部分所创建的任何数据，必须作为放行标准的一部分，由质量部门评估，并出于CGMP目的而维护 。 为满足CGMP要求产生的电子数据应包括相关元数据。 若要从放行标准决策制定过程中排除数据，必须有一个有效的、存档的、科学上的排除理由。 对记录的保存和审查要求，纸质和电子数据记录保存系统具有相同的要求。 3.我们计算机系统上的每个工作流均需要被验证？ 是的，例如电子主生产和控制记录的创建，是计算机系统的预期用途，需要通过验证检查。 如果你验证了计算机系统，但是没有验证其预期用途，你无法得知你的工作流是否正确运行。设计适当的方案以验证软件、硬件、人员和文档系统符合其预期用途的控制。 工艺验证的定义是：“收集和评估数据建立科学证据证明该工艺能够有能力持续稳定地生产出优质产品。,2.何时允许将CGMP数据从决策制定中排除？,二、 FDA数据完整性指南问答,3.如何限制对CGMP计算机系统的访问？ 你必须采取适当的控制以确保对计算机化控制记录或其它记录的更改，或将实验室数据输入计算机化记录，仅能由授权人员执行。 FDA建议，如果可能，通过技术手段限制更改规格、工艺参数、或检验方法的能力（例如，通过限制更改设置或数据的权限）。FDA建议系统管理员的角色，包括任何改变文件和设置的权利，分配给独立于负责记录内容的人员（第3方）。FDA建议建立一个授权人员名单以及他们的访问权限。 在极少数情况下，相同的人员具有系统管理员角色，并对记录内容负责，FDA建议由第二人审查配置和内容。如果第二人审查无法实现，FDA建议由该人复核配置和他/她自己的工作。,二、 FDA数据完整性指南问答,4.为什么FDA关注计算机系统共用登录账户的使用？ 企业必须采取控制措施以确保更改设置或实验室数据输入等行动归属于特定个人。 当登录账号是共用的，则无法通过登录识别个体，该系统因而不符合CGMP要求。 5.应如何控制空白文件 ？ 必须有文件控制以确保产品质量。 FDA建议，质量部门控制空白表格（包括但不限于工作表、实验室笔记本和控制记录）或由其它方法控制。例如，可酌情发放编好号的一套空白表格，并应在所有已发放的表格完成后核对。不完整或错误的表格应作为永久记录的一部分留存，并附有替换书面说明。 同样地，装订的分页笔记本，通过文件控制部门盖章正式使用，以能够识别非官方笔记本和笔记本页面的缺失。,二、 FDA数据完整性指南问答,8.对于单机版仪器，例如FT-IR，保存打印纸或静态记录而不是原始电子记录是否可接受？ 例如，pH计和天平的打印纸或静态图片是原始记录的完整副本 。在这种情况下，纸质打印件或静态图片，或真实有效副本应被保存。 某些类型仪器的电子记录是动态记录，打印条或静态记录无法保留动态格式。例如，FT-IR产生的光谱文件可以被重新处理，但静态记录或打印件是固定的，不能满足“保存原始记录或真实有效副本”要求 必须确保原始实验室记录，包括纸质和电子记录，都由第二人审核以确保所有检验结果是正确的。 9.电子数据何时成为CGMP记录？ 当生成数据以满足CGMP要求时，所有数据都成为CGMP记录。FDA希望设计流程，以便需要被创建和保存的质量数据不被修改。例如，色谱在运行完成后而不是在一天的运行结束后，应被发送到长期存储（归档或永久记录）。 在一张纸上记录数据，在数据转录到永久实验室笔记本上之后这张纸将被丢弃，这种行为是不可接受的。同样地，在临时存储器中保存电子数据也是不可接受的。 计算机系统可以与程序相结合，要求当数据产生时立即输入。,二、 FDA数据完整性指南问答,10.为什么FDA在警告信中援引“系统适用性”或试检、预检、或平衡运行中使用实际样品？ FDA禁止以实现特定结果或克服不可接受结果为目的的取样和检验（例如，检验不同的样品直到获得所需的通过结果）。这种做法，也被称为符合性导向检验，是不符CGMP的。 检查中发现使用实际样品执行系统适应性测试已经成为符合性导向检验的一种方式。 系统适应性试验，包括进针制备液的鉴别和选择依据，应根据企业建立的书面程序和批准的申请或适用的药典专论实施。如果使用实际样品，应是经过适当鉴定的工作标准品，且应遵守书面程序，样品应当来自与待检样品不同的批次。除有书面和科学论证排除的数据外，所有数据均应包括在保存的记录中，并接受审核。,二、 FDA数据完整性指南问答,11.仅保留从重新处理的实验室色谱中得到的最终结果是否可接受？ 不可接受。分析方法应该是具有分析能力的和稳定的。对于大多数实验室分析，不应该经常性的需要重新处理数据。如果色谱被重新处理，必须建立并遵循书面程序，应保存每次的结果供审核。FDA要求在实验室记录完整数据，包括来自实验室仪器的原始数据、图形、图表和光谱 。 12.应将对人员培训发现数据完整性问题作为日常CGMP培训计划的一部分吗？ 是的。CGMP要求人员必须受过教育、培训并有实践经验，或具备这些综合条件，能够履行委派的职责（如数据完整性问题）。,二、 FDA数据完整性指南问答,13. 允许FDA检查员查看我的电子记录吗？ 是的。CGMP要求的所有记录都受到FDA检查。 14. FDA建议如何解决在检查中、警告信中或其它监管行动中发现的数据完整性问题？ FDA鼓励你通过以下方法有效地纠正你的问题： 聘请第三方审计机构，确定问题根源，实施（全球）整改行动计划 开除来自CGMP层面的问题责任人。 FDA会执行检查以决定数据完整性的违规是否已经得以纠正。,二、 FDA数据完整性指南问答,FDA检查前十位的数据完整性问题,非正式的测试 未签署或批准测试报告 确定数据完整性问题的内部审计失败 通过操作系统访问数据 缺乏数据完整性方面的培训,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,二、GMP检查中数据完整性缺陷案例,国家局发布的飞行检查数据,自2015年12月1日计算机化系统生效以来，12家问题企业涉及实验室数据完整性缺陷的有6家，占总数的50%。 自2016年发布的5家问题企业有4家涉及。,电子数据完全性不足：如多人共用登录密码，无权限受控，缺审计追踪、修改数据、实验数据未备份等； 修改系统时间； 检验记录涉嫌造假，仪器使用日志不真实，涉嫌一图多用 记录不规范不完整等。,Cadila Pharmaceuticals Limited 没有采取措施防止未授权人员访问或修改、删除数据。 自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。 企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和UV原始检测数据的完整性。检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。 此次检查之前，你公司对傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。 检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd. 在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图。与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。 在杂质检测中对积分参数进行了修改，但没有文件记录或适当的理由。经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序. 未能给每个可以使用实验室系统的检验员设立单独的密码。 实验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据。 在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的便条。,二、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd. 你公司在2013年11月06日的回复中，声明将对所有未受控计算机系统创建一个验证程序，创建一份新的SOP，重新培训所有化验员操作分析检测。但是，我们在最近检查中发现关于你们HPLC系统不充分缺陷使得我们怀疑你们是否有能力来实施持续的纠正预防措施。请提交更为详细的执行时间表及详细计划。我们提倡你们将进展以月报形式提交给官方 。 请提交一份完整的化验室计算机系统验证计划。应包括一份审计追踪功能和其它适当的控制来防止数据删除和改写。另外，包括一份仍在有效期内的已销售的原料药的分析数据和批记录的回顾性审核。该调查应包括对所有在你们场所生产的原料药的调查。另外，提交防止这些缺陷再次发生的系统性纠正措施的细节。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd. 记录不及时增加了记录错误数据的可能性。 在UV检测时检验员在每个样品识别项下输入“未知”，而不是样品批号等信息。 工作表中的原始数据并不能与样品进行批号追溯。在你们的回复中，你们指出检验员记得样品制备的顺序，将样品管按序放置在样品管架上的。我们担心你们依赖于员工的记忆力，而不是实际的支持性文件记录。检测过程中样品识别是保证分析完整性的基本要求，这使得我们担心你们化验室检测产生的数据的可信度。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,Sharp Global Limited. 没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。例如5700气相色谱仪没有设置防止删除或修改原始数据的限制。GC软件缺少审计追踪功能。企业检验人员在打印出色谱图后就将原始数据删除。 批生产记录缺乏有效控制。检查发现操作员使用个人电脑打印批生产记录，并且办公室中发现一捆不受控的空白批生产记录。 缺乏对文件和记录的有效控制，没有保留全部原始数据。检查企业多次使用改错带、涂改液修改日志中物料批号等关键信息。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,Marck Biosciences Ltd. 企业的批生产和检验记录中未包括所有药品生产、包装、贮存中的关键步骤。非正式记录比正式记录更能反映企业的质量缺陷。 发现该公司使用的草稿纸上有关键生产数据。草稿纸上记录的数据并不总是与对应的正式批记录上数据一致。 发现企业伪造了用于证明CGMP培训有效性的文件。生产负责人承认在培训后综合评估试卷上预先写好答案，并填入员工姓名。企业高层参与作假，使得我们更加怀疑你公司文件的可靠性。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,FDA警告信,印度IPCA、Sri Krishna. 化验室员工可以篡改色谱分析的参数以获取适当的结果。 GC残留溶剂测试中原始峰积分不正确。标准和样品经过不同积分参数处理，并没有书面论证。当检查员要求用正确的积分参数处理时，得到了OOS结果。 篡改日志数据。 对HPLC审计追踪的审核发现数据被删除，没有论证。 员工未经授权在进行专用于汇报HPLC测试结果的样品进样之前，先进行“试验(trial)”测试。检查发现，每个序列被指定的名字也不一样，以混淆对重复进样的追踪。 KF自动滴定仪产生的数据不受控。滴定仪的程序TIAMO2.3，不能记录审计追踪，不能支持各用户使用唯一用户名和密码登录。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,此警告信说明主要关注点仍在公司产生数据的可信度和可靠性。,湖南健朗药业 奥拉西坦成品原始检验记录中采用红外光谱仪鉴别时，选择性的采用仪器内保存的工作对照品图谱比对，作为检验结果进行判定； 检验用高效液相色谱仪、气相色谱仪，多人共用登录密码，无权限受控，缺审计追踪等功能，不能确保图谱、数据的完整性检验记录涉嫌造假，仪器使用日志不真实。 在该企业液相工作站打印出的精制冠心片药粉液相色谱图，批号为20130301、20140501、20140801、20140802、20150901样品液相色谱图高度一致，涉嫌一图多用。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,吉林省辉南三和制药 修改数据。Thermo HPLC数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A测定时间为2015年6月27-28日，但检验记录中打印图谱显示时间为2015年6月26日13：59。 Thermo HPLC工作站电脑的存在更改系统时间问题。 两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。 选择使用数据。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,哈尔滨圣泰生物制药 生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份； HPLC、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除； 热风循环干燥机再验证报告所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写），细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。 质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。如菌种灭活记录未记录设备编号；某超净工作台使用记录上无设备唯一性标识；使用某恒温干燥箱对培养皿进行灭菌，未记录灭菌时间。 某批号的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差，但企业未给予关注和调查。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,哈高科白天鹅药业 编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录,编造HPLC电子数据； 经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯； 两台HPLC未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。 篡改UV的电子数据。某批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于另一批。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,辽宁玉皇药业 该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐. 修改电子记录等. 该企业用于检验的HPLC和UV未设置使用权限. 计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象. 电子实验数据也未进行备份。,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,三、我们的现状-做的好的地方,检察官较关注的气液相工作站有较完善的权限管理； 电脑的系统时间已锁定； 气液相开启审计追踪，网络版; 无权限删除和非授权修改数据；,无编造图谱等低级恶意造假； 无手动积分； 电子数据定期备份； 没有预检验； 发生实验室一般事件及时记录； 样品名称有明确规定；,三、我们的现状-需改进的地方,1.某些工作站缺乏软件验证； 2.IR,UV等仪器无权限控制，也无审计追踪 3.有记录不及时现象; 4有记录不受控现象（样张、空白记录）； 5.试验现场有图谱不受控的现象（废图谱、废打印条） 6.进样小瓶循环使用，玻璃仪器清洁不彻底，易造成交叉污染； 7.人为原因一般事件频发，原因调查、处理措施和记录水平有待提高；,8.员工操作时未按规定进行样品标识，易造成混淆； 9.进行的活动未记录（如仪器、设备的故障、维修、测试，）或做了但做的不细致，经不起推敲：比如记录数据备份的时间与数据的属性的创建和修改时间不对应；柱子冲洗时间永远写60min；流动相PH值一直写5.00 10.员工操作不规范，导致实验室偏差调查困难； 11.个别员工不及时上报一般事件和OOS； 12.混淆一般事件和OOS ；,这些看似微小的细节都容易被扣上“造假”、“数据完整性缺陷”的大帽子！,三、GMP检查中数据完整性缺陷案例,数据完整性是一个全球性的问题，但是起因是什么？,四、如何符合数据完整性,1.FDA对于如何解决在检查中发现的数据完整性问题的建议： 聘请第三方审计机构，确定问题范围，实施全球整改行动计划，开除所有级别对来自CGMP层面的问题负有责任的个人。,四、如何符合数据完整性-实验室,2.真实性 可归属性、清晰可辨性、即时性被记录、原始性或真实有效副本都与真实性有关。 故意造假：改时间、预检验、假图谱，杜绝。 不良行为习惯（无意？）：不及时记录，不记录原始数据，做了检测、使用了仪器不记录，仪器设备坏了不体现，修好接着用，溶液配错了不体现，各种不体现。特点：不按SOP执行。,所以，我们应“诚实的，技术的，全面及时记录的”来保证数据完全性、一致性和准确。,四、如何符合数据完整性-实验室,3.使用先进技术(