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第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第 一 节 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）,第七章,胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE),乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses,丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,分子组成,AChE,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase AchE),真性胆碱酯酶：为糖蛋白，存在于胆碱能神经末梢、突触间隙、效应器接头，活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh。,丁酰胆碱酯酶 (seudocholinesterase BChE）,假性胆碱酯酶 (1) 在肝脏中合成，存在于血浆中,(2) 对ACh特异性低，也可水解其他胆碱 酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少BchE的人 琥珀胆碱易中毒。,乙酰胆碱酯酶分子表面有 两个能与ACh结合的活性部位:,阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作 用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点） ，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲 核性增加，易与ACh结合。,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,第 二 节 抗胆碱酯酶药 （anticholinesterase agents）,第七章,定义,能与AchE牢固结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢 释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆 碱作用。,易逆性抗AChE药 新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱 Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类(organophosphate),分类,作用机制 药理作用 体内过程 临床应用,西维因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆碱,易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构,一、易逆性抗胆碱酯酶药,作用机制 药理作用 体内过程 临床应用,西维因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆碱,抗胆碱酯酶药的作用机制,【药理作用】,1. 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压,2. 胃肠道 （新斯的明） 胃收缩，胃酸分泌 食道蠕动， 张力增加 小肠、大肠(尤其结肠)活动 ，肠内容排出 ,3. 骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用） 抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降,4. 其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率） 收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹 心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力作用 ，心排出量下降,重症肌无力（myasthenia gravis） 腹气胀及尿潴留 青光眼 （glaucoma ） 解毒治疗 阿尔茨海默病（Alzheimers disease）,【临床应用】,1.重症肌无力：,属自身免疫性疾病，病人体内有抗NM受体的抗体，导致NM受体的数目减少70%-90,新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵,2.腹气胀和尿潴留：,新斯的明（手术或其他原因引起的）,3.青光眼：,毒扁豆碱、地美溴铵,4.竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒：,新斯的明、依酚氯铵,常用易逆性抗AChE药 新斯的明（neostigmine）,化构中含季铵基团 1. p.o生物利用度低 2. 不易透过BBB 3. 不易透过角膜,新斯的明（neostigmine）,可兴奋M、N胆碱受体 对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强, 对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。,重症肌无力 (myasthenia gravis) 疗效不佳时+免疫抑制药 竞争性肌松药过量 术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻） 阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）,临床应用,依酚氯胺 Edrophonium,特点 抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强 显效快，维持时间短 用途 诊断重症肌无力 鉴别重症肌无力治疗过程中的用量,（依色林） 本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成,毒扁豆碱physostigmine,毒扁豆碱 Physostigmine,局部用于眼 用途与毛果芸香碱相同 与毛果芸香碱不同： 机制不同 作用快、强、久，刺激性强,吸收作用 机制与新斯的明相似 与新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔铵） 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别,毛果芸香碱,毒扁豆碱,作用： 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质 不良反应,降低眼内压 (+)虹膜括约肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 稳定 调节痉挛,降低眼内压 (-) AChE 间接作用 青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解， 避光保存 调节痉挛,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛 果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱， 你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,地美溴铵 Demecarium,特点 作用时间较长 用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者,二、难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类,1. 杀虫剂：,DDVP（敌敌畏）、 乐果、敌百虫等,2.化学武器 沙林, 梭曼等,【有机磷酸酯类中毒机制】,有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,抗胆碱酯酶药的作用机制,“老化”,是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要几周的时间.,急性中毒： 轻度中毒以M样作用为主 中度中毒可以同时出现M样和N样作用 严重中毒除M样和N样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状,【中毒表现】,1胆碱能神经突触 (1) 眼睛：瞳孔缩小,视物模糊 (2) 腺体：流涎,大汗 (3) 呼吸系统：腺体分泌，呼吸困难 (4) 胃肠道系统：恶心,呕吐,腹痛 （5) 泌尿系统：大小便失禁 （6) 心血管系统：心率减慢及血压下降。,(1)神经节兴奋 (2)胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位 (3)心血管则以肾上腺素能神经占主导地位， 故表现心肌收缩力增强，血压上升 (4)骨骼肌NM受体激动表现为肌束颤动、 肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,2.N样作用,3CNS症状 早期兴奋为主，后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）,慢性中毒 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药的人员 表现为：头痛、头晕、失眠，偶有肌肉颤动和瞳孔缩小等 。 血中AChE活性持续明显下降,中毒诊断及防治,1.预防,严格执行农药生产、管理制度，加强劳动防护及安全知识教育等.,2.诊断 毒物接触史 临床体症 血浆中AChE活性,3. 有机磷中毒救治,一般处理 清除毒物+支持疗法 特效治疗 阿托品, 解磷定,一般处理注意,1. 清洗皮肤忌用热水 2. 洗胃灌肠宜用NS或2% NaHCO3 3. 敌百虫中毒忌用碱性液,特效治疗,1. 轻症单用阿托品,反复,阿托品化 2. 中度以上及早加用解磷定,反复用药 3. 根据病情调整剂量,M受体阻断药阿托品 （迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差） 胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。 氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。,氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）,1.恢复胆碱酯酶的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。,氯解磷定药理作用,氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,氯解磷定临床应用,常用药物比较,1.碘解磷定水溶性差,溶液不稳定,需新鲜配制 2.氯解磷定无此缺点,作用较强