模拟静脉输注与肿瘤靶向给药张艳桥.ppt

浅谈模拟静脉输注与肿瘤靶向给药,5FU可能的替代者,5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗 代替5-FU可能的候选者 替加氟 UFT，S1 卡培他滨,5-FU的药物作用特点： 形成血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用,5FU,血浆 组织 5-Fu 池,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,静脉注射,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,肝脏P450酶,5-FU,肝脏毒性,UFT 利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,尿嘧啶,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,DPD,肝脏P450酶,DPD：二氢嘧啶脱氢酶,毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素,？,5-FU,肝脏毒性,UFT,两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月 一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存达1年 未能在日本、中国以外获得适应症,Kim, Y.H., Cheong, S.K., Lee, J.D., Park, J.S., Shin, S.W., Kim, J.S. Phase II trial of oral UFT and leucovorin in advanced gastric carcinoma. Am J Clin Oncol 1996, 19(2): 212-6. Kim, Y.H., Shin, S.W., Kim, B.S., Park, Y.T., Kim, J.G., Kim, J.S. A phase II trial. Oral UFT and leucovorin in patients with advanced gastric carcinoma. Oncology 1997, 11(9, Suppl. 10): 119-23. Ohtsu, A., Shimada, Y., Shirao, K. et al. Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1): 54-9.,替吉奥通过抑制DPD酶 维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注,替加氟,血浆 组织 5-Fu 池 浓度 提高,F-Ala,FdUMP,降解,磷酸化,FdUMP,FdUMP,吉莫斯特,氧嗪酸钾,肿瘤,抗肿瘤活性,骨髓等其他,胃肠道,胃肠道毒性,毒性,OXO抑制OPRT酶，抵消提高的胃肠道毒性,DPD,神经毒性,OPRT：乳清酸磷酸核糖转移酶； DPD：二氢嘧啶脱氢酶,OPRT，TP,OPRT,肝脏P450酶,5-FU,肝脏毒性,？,比尿嘧啶更强的DPD抑制剂，使肝脏内5FU易积聚,OPRT也是5FU发挥抗肿瘤疗效的关键酶，OXO同样降低了抗肿瘤疗效,成为限制剂量（疗效）提高的主因素,以上的药物都形成了全身的,浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础,TP酶在肿瘤内特异性增高是靶向激活希罗达的基础条件 - 在肿瘤内经TP酶活化形成5-FU,A. Kono, H. Ishitsuka et al., Chem. Pharm. Bull., 31,175 (1983),TP酶人类肿瘤及临近组织分布,：,Cervix,Breast,Kidney,Liver,*,Stomach,Uterine,Colorectal,Bladder,Ovary,Thyroid,8,13,309,309,24,37,16,20,291,351,17,18,115,115,13,11,14,23,36,35,*,Colorectal cancers,metastasized to the liver,g 5,-,FU/mg protein/h),0,100,200,300,400,(,n=),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,p0.05 vs. Normal,Normal,Tumor,5,-,DFUR,5,-,FU,：,Cervix,Breast,Kidney,Liver,*,Stomach,Uterine,Colorectal,Bladder,Ovary,Thyroid,8,13,309,309,24,37,16,20,291,351,17,18,115,115,13,11,14,23,36,35,*,Colorectal cancers,metastasized to the liver,TP酶活力 (,g 5,-,FU/mg protein/h),0,100,200,300,400,(,n=),*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,p0.05 vs. Normal,正常组织,肿瘤组织,小肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,卡培他滨,肿瘤血管生成因子 （胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷; CyD =胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,卡培他滨作用机制真正实现肿瘤靶向,羧酸酯酶消化道中低表达,降低肠道不良反应,降低骨髓不良反应,增加肿瘤特异性,卡培他滨的肿瘤靶向 血药浓度不再模拟静脉给药,抗肿瘤活性,毒性低,卡培他滨,卡培他滨,卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度,Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85,口服,卡培他滨 动力学也不再遵循传统静脉给药的模式,Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998),1) Reigner B et al., Clin Pharmacokinet 2001;40:85-101,不同的药代动力学使希罗达的肿瘤选择性大大增强,2) Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,与其他口服氟尿嘧啶相比， 只有卡培他滨获得优于5-FU的研究结果,卡培他滨base VS 5-FU base meta分析1,优效,HR of 0.87 P = 0.027,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,年,S-1 base VS 5-FU base FLAGS试验2,优效失败,Okines, et al. Annals of Oncology 2009 doi:10.1093/annonc/mdp047 Ajani, et al. ASCO GI 2009,希罗达初步实现高效低毒,卡培他滨与S-1用于胃癌一线治疗的III期临床安全性组间比较,希罗达初步实现高效低毒,同一中心所进行两个研究间的比较,5-FU作用机制,通过TP酶等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成 通过OPRT酶等代谢生成FUTP抑制RNA合成,奥沙利铂诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性 Human colon cancer CXF280 model,奥沙利铂 10 mg/kg (2/3MTD),卡培他滨 359 mg/kg (2/3 MTD),联合治疗 (奥沙利铂 2/3MTD + 卡培他滨2/3 MTD),0.1,1,10,5,0.5,1,11,21,31,41,51,对照组,肿瘤体积的大小(cm3),药物治疗后时间（天）,Xeloda + Oxaliplatin: applied to “XELOX” trial,XELOX是晚期胃癌的主要方案之一,II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa(T2N2, T3N1, T4N0)和IIIb(T3N2)期胃腺癌 n=1024 planned,XELOX 希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w 奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w 8 周期,Observation alone,XELOX也会成为胃癌辅助化疗的重要基石,R A N D O M I S A T I O N,主要终点“Xelox”方案3年无病生存优于单纯手术 次要终点 比较总生存与安全性数据,预计2010年底可公布疗效数据分析 敬请期待,紫杉对TP酶的诱导也可加强卡培他滨抗肿瘤活性,0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2,15 20 25 30 35 40 45,对照组,紫杉醇(qw),卡培他滨+紫杉醇,(cm3),卡培他滨(qd),肿瘤体积的大小,卡培他滨,药物治疗后时间（天）,Sawada N., Ish