阿派沙班与华法林在心房颤动患者中的比较.ppt

阿派沙班与华法林 在心房颤动患者中的比较,ARISTOTLE研究 Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation,杭州市一医院 高炎,主要目的,在有心房颤动和至少一种卒中危险因素的受试者中，确定阿哌沙班相比华法林（INR目标范围2.0-3.0)在卒中（缺血性或出血性）和全身性栓塞的联合终点方面是否具有非劣效性,次要目的,确定在伴有至少另外一种卒中危险因素的房颤患者中，阿哌沙班是否有下列效果： 预防缺血/出血性卒中、全身性栓塞联合终点阿哌沙班疗效优于华法林 在未用过华法林治疗的患者中，阿哌沙班预防缺血/出血性卒中、全身性栓塞以及大出血联合终点的疗效优于华法林 阿哌沙班预防缺血/出血性脑卒中、全身性栓塞以及大出血联合终点的疗效优于华法林,次要目的,在伴有至少一项其他卒中危险因素的房颤患者中，在下列方面对阿哌沙班和华法林进行比较： 缺血/出血性卒中、全身性栓塞以及全因死亡的联合终点 缺血/出血性卒中、全身性栓塞、大出血以及全因死亡的联合终点 缺血/出血性卒中、全身性栓塞、心肌梗死以及全因死亡的联合终点 大出血事件的发生率 在伴有至少一项其他卒中危险因素的房颤患者中评估阿哌沙班的安全性,主要终点事件,卒中和 TIA 全身性栓塞 出血 大出血 临床相关的非大出血 心肌梗死 死亡,所有的终点事件将由独立的临床事件委员会审核,大出血定义,国际血栓形成与止血学会(ISTH) 的定义 急性临床明显的出血伴有一种或者多种下述情况： 在24小时内，血红蛋白下降2 g/dL或更多。 需要输入2个单位或以上单位的压缩红细胞。 发生在以下关键部位至少1处的出血： 颅内出血 椎管内出血 眼球内出血 心包内出血 关节内出血 肌肉内出血伴有筋膜间室综合征 腹膜后出血 致命性出血,入选标准(1),1) 年龄 18 岁 2) 入选时ECG记录的房颤或房扑，或 如果入选时没有房颤/房扑，入选前12个月内记录到两次相隔至少2周的房颤/房扑发作 房颤/房扑可用ECG记录，或在监测心律条图或Holter记录或心内记录仪（埋藏式起搏器或除颤器）上记录到至少持续1分钟的发作,入选标准(2),3) 以下一种或一种以上卒中的危险因素: a) 年龄75岁 b) 既往有卒中、TIA或全身性栓塞 c) 过去3个月内发生有症状的充血性心衰，或左心室功能异常伴LV射血分数（LVEF） 40% 由超声心动图，同位素或造影证实 d) 糖尿病 e) 需要药物治疗的高血压 4) 育龄妇女（WOCBP）必须采取充分的避孕措施，避免治疗期间或研究药物末次给药后2周内（以较长者为准）怀孕，避孕措施应能够最大程度地降低怀孕的可能性 5) 所有受试者都必须提供签名的知情同意书,排除标准 (1),1) 因可逆性原因（如甲亢、心包炎）引起的房颤或房扑 2) 有临床意义的（中度或重度）二尖瓣狭窄 3) 被视为口服抗凝治疗禁忌症的出血风险升高（既往有颅内出血） 4) 除了房颤以外，其他需要长期抗凝治疗的疾病（如机械心脏瓣膜） 5) 持久的、未得到控制的高血压(收缩压BP 180 mm Hg, 或舒张压 100 mm Hg) 6) 活动性感染性心内膜炎 7) 计划中的大手术 8) 计划中的房颤或房扑消融术 9) 过去30天内曾使用尚未获准上市的研究药物或装置 10) 需要阿司匹林 165 mg/天的治疗,排除标准 (2),11) 同时使用阿司匹林和噻烯吡啶 （如氯吡格雷，噻氯匹定） 12) 预期寿命1年的严重合并症 13) 酗酒或药物滥用，或导致无法参加研究的心理社会原因 14) 过去7天内卒中 15) 重度肾功能不全 (血肌酐 2.5 mg/dL 或肌酐清除率计算值 2X ULN 或总胆红素 1.5X ULN （除非是其他原因所致如Gilbert综合征) 17) 血小板计数 100,000/ mm3 18) 血红蛋白 9 g/dL 19) 无法依从INR监测,华法林 (目标INR 2-3),阿派沙班 5 mg 每日口服 (某些患者2.5 mg BID),主要终点卒中或体循环栓塞,统计学分析: 主要终点进行非劣效分析和有效分析，大出血和死亡进行优效分析,双盲双模拟 随机 (n = 18,201),危险因素 年龄 75 岁 既往卒中, TIA, 或体循环栓塞 心衰史或 LVEF 40% 糖尿病 高血压,主要排除标准 机械瓣换瓣 严重肾功能不全 需要口服阿司匹林和噻洛吡啶药物,心房颤动伴有至少一个危险因素,阿派沙班和华法林的剂量,阿派沙班或安慰剂5mg bid。 若符合下列2个及以上条件减为2.5mg bid： 年龄 80 岁； 体重； 血肌酐 1.5 mg/dL (133 mol/L). 华法林或安慰剂根据盲法加密的INR测定结果调整剂量，INR目标 2.03.0.,剂量选择,阿派沙班在预防血栓的II，III期试验中试验过2.5mg bid，5mg bid，10mg bid和20mg qd 预防静脉血栓的III期试验使用的是2.5mg bid，具有疗效，几乎没有相关的大出血 对房颤患者，由于脑卒中所致的严重后果，房颤剂量的选择主要强调考虑的是疗效，因此更倾向选择5mg bid治疗剂量，而不是2.5mg bid 5mg bid以上的剂量可能会增加出血,QD和BID的选择,阿派沙班没有做过房颤的II期试验，剂量的选择是依据静脉血栓栓塞预防试验（CV185010)， CV185010研究观察到的与拟合的静脉血栓栓塞/死亡率,选择5mg bid而不是10mg qd，是为了维持谷浓度和低的谷-峰比值,试验流程,1、 筛选期 14天；满足入选/排除标准患者被入选。评价患者的生命体征、12导联心电图和临床实验室检查 2、 随机分组 将合格患者按照1:1 比例分入阿哌沙班组或者按INR2.0-3.0目标调整的华法林剂量组 随机分组之前接受华法林或者其他维生素K 拮抗剂(VKA)的患者，需要在随机分组前停止使用维生素K 拮抗剂。 每组入选约7,500 例患者 按研究中心及既往是否接受华法林/维生素K拮抗剂治疗进行分层随机分组,试验流程,3、 治疗期随访： 每月1次随访监测INR。在随访时，只进行INR监测，评估终点、不良事件和研究用药的依从性。 在治疗期（第3、6、9、15、18、21、27、30和33个月）的季度随访时，评估合并用药的变化、生命体征和实验室检查， 在治疗期（第12、24和36个月） 的年度访视时，进行体检和12导联心电图评价。 随访所有患者发生卒中（缺血性或出血性）、全身栓塞性疾病、心肌梗死、死亡、出血、住院、或者停止治疗的情况直至研究结束。,ARISTOTLE:统计分析计划,序贯检验法. 首先对主要终点事件 (卒中或体循环栓塞) 进行非劣效检验 (95% CI 上限 1.38 ，99% CI上限 1.44) 若达到要求结果，则对主要终点事件进行优效检验 若达到要求结果，对大出血进行优效检验 若达到要求结果，对全因死亡进行优效检验,非劣效设计,1.0 1.38 1.88,阿派沙班更好,阿派沙班与华法林比较,华法林更好,阿派沙班有一些获益 阿派沙班保留了 50% 华法林的获益 阿派沙班保留了约 40% 华法林的获益 阿派沙班优于华法林,A B C D,HR (阿派沙班/华法林),非劣效界值,在要求单侧显著性水平0.05和非劣效性界限1.44的注册地区，如果相对风险比的双侧99%可信区间的上限小于1.44，将证明其非劣效性。 在要求单侧显著性水平0.025和非劣效性界限1.38的注册地区，如果相对风险比的双侧95%可信区间的上限小于1.38，将证明其非劣效性。,ARISTOTLE:统计分析计划,主要终点事件进行预先设定的亚组分析 疗效分析的人群是在所有随机患者（ITT）人群中进行，疗效分析包括从随机到截止日期之前（事先确定为2011年1月30日）的所有事件 出血在“接受治疗人群”中分析，包括随机后接受了至少1此治疗药物的患者，事件计数从第一次接受试验药物到最后一个剂量后2天,ARISTOTLE:样本量计算,达到448个终点事件，试验至少有90%的把握达到非劣效的定义 每年每百人发生1.67个终点事件，随访1.8年，需要15000例房颤患者按照1:1随机分配到阿派沙班或华法林组，才能达到统计学的把握度,执行委员会联合主席,Chris Granger, MD Duke University Medical Center Durham, NC Lars Wallentin, MD Uppsala University Hospital Uppsala, Sweden,试验开展情况,入选期2006年12月至2010年4月 39 个国家1034 个中心入选18,201例患者 随访中位时间1.8年 停药率：阿派沙班25.3% ，华法林 27.5% (p=0.001) 380 (2.1%)例患者在试验结束时未取得生命体征数据 撤回知情同意199例 失访 69 例 华法林组INR达标时间中位数66.0%（均值62.2%）,*Rosendaal FR et al. Throb Haemost 1993;69:23639.,入选情况,基线特征,基线特征,基线特征,主要终点：卒中和体循环栓塞,阿派沙班 212 事件, 1.27% 年 华法林 265 事件, 1.60% 年 HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P (优效)=0.011,No. at Risk 阿派沙班 9120 8726 8440 6051 3464 1754 华法林 9081 8620 8301 5972 3405 1768,P (非劣效)0.001,21% RRR,疗效终点,* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error,主要终点事件亚组分析,主要终点事件亚组分析,大出血 ISTH 定义,阿派沙班 327 例, 2.13% per year 华法林 462 例s, 3.09% per year HR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001,No. at Risk 阿派沙班 9088 8103 7564 5365 3048 1515 华法林 9052 7910 7335 5196 2956 1491,31% RRR,出血情况,大出血亚组分析,大出血亚组分析,不良事件和肝功能检测,房颤抗凝试验的设计要求,试验要求 ARISTOTLE 单一试验，样本量需15000 例 18201例 事件驱动 448 个主要终点事件 477个