实验性研究.ppt

实验性研究,张丽娟 Ph.D. 同济大学医学院,发展简史,动物感染模型：1917年始，（英国Topley、Wilson、Greenwood；德国Neufeld；美国Webster）纯种小白鼠，变更宿主、环境观察感染、存活、死亡以及影响因素。,2,人群流行病学实验：18世纪，坏血病病因研究（James Lind）；铅与腹绞痛关系研究（George Baker），扫烟囱工人中阴囊癌病因研究（Percival Pott）。,在国内1979年前后，中国医学科学研究院卫生研究所在东北克山病地区开展了向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验；,1979年苏德隆等在江苏启东进行了关于水源与肝癌发生关系的类实验（quasi-experiment）,在这个时期，武汉、北京及长春等生物制品研究所组织了全国各省、市卫生防疫站进行了关于流脑多糖体菌苗、痢疾活菌苗及腮腺炎疫苗的人群流行病学实验等。,现代流行病学实验：生物制品预防效果及药物疗效研究（卡介苗、伤寒苗）；慢性病及病因不明的疾病病因研究。,一 概述 二 设计与实施 三 各类实验性研究的特点 四 实例,一 概念 二 基本特点 三 主要类型 四 用途 五 主要优缺点,第一节 概述,实验性研究（experimental study）是将来自同一总体的研究人群随机分为试验组和对照组，研究者向试验组施加某种干预措施，对照组人群不给干预措施或给予标准化干预措施，然后进行追踪观察，并比较两组研究对象的结局，以评价该措施的效果，或该因素与某病的关系等。,一 概念,流行病学实验基本原理,例：甲氰米胍治疗严重十二指肠溃疡（胃镜确诊；反复发作；符合手术条件）双盲试验。,P0.05 可以认为甲氰米胍治疗严重十二指肠溃疡有效。,1 前瞻性：必须随访研究对象，必须从一个确定的起点开始跟踪，至某一观察终点结束,二 基本特点,2 随机化：两组研究对象必须是来自同一总体的一个随机样本，分组时必须严格遵守随机化原则,3 设立对照组：要求在均衡和齐同的条件下设立对照，即对照组除少一个干预因素外，其他有关各方面必须与实验组近似或可比,4 干预措施：必须对实验组加以干预措施，或称处理因素，可以是某种新的治疗药物、治疗方法、疫苗接种或膳食调整。,临床试验、现场试验、社区干预试验、类试验,三 主要类型,四种类型,实验性研究主要由研究因素、研究对象和效应指标三个部分组成，此即实验性研究的“三要素”。,流行病学实验三要素,1 临床试验,以病人为研究对象，以个体为单位进行随机化分组的实验方法。,目的：评价某种新药或新疗法对某种疾病的疗效，包括是否能防止复发和延长寿命,临床试验研究结构示意图,评价指标,治愈率、病死率、复发率和存活率等,临床试验知情同意(informed consent),试验者向受试者告知一项各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明,研究者必须向受试者说明试验性质、试验意义、可能的受益和危险，可供选择的其他治疗方法及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意,江苏省首例临床试验诉讼案,2005年9月，郭某因血糖波动入院，医师推荐其使用徐州某药厂研制的治疗糖尿病的新药，声称该药对他应该有效，不仅用药免费，还可获赠血糖仪。,郭某表示同意，并进行了受试前体检，签署了知情同意书，体检发现尿蛋白+,2005年9月29日，郭某按要求停用原来服用的药，每天按时打针试用新药。 试验过程，血糖非但没降，反而升高，医师继续要求他加大用药量,完成了13周的新药试验后，患者病情加重，并发糖尿病肾病。 2006年2月，南京鼓楼法院接到诉讼，要求医院赔偿31万余元,2006年6月23日法院宣判： 被告医院赔偿精神抚慰金1万，药厂承担连带责任。,2 现场试验,在社区现场的条件下以尚未患所研究疾病的人群作为研究对象，以个体为单位进行随机化分组的试验方法,目的：评价在健康人群中推行预防接种、药物预防等措施的效果,现场试验研究结构示意图,3 社区干预试验 (community-based public health trial,在社区现场的条件下以尚未患所研究疾病的人群作为整体进行实验研究，以社区为单位进行分组，接受干预措施的基本单位是整个社区,目的：评价某干预措施的效果、检验病因假设或评价医疗保健服务的质量和效益。,社区干预试验研究结构示意图,案例,1989-1992年美国社区戒烟干预实验，在11对随机抽样的配对社区内进行，主要采用四个渠道进行：通过大众媒体和社区范围事件进行公众教育，医疗卫生工作者，工作场所及其他组织，吸烟者群体中的戒烟资源,结果：受干预社区吸烟率由42%下降至24.6%,4 类实验 (quasi-trial),又称半实验(semi-trial)或准实验。一个标准的流行病学实验必须具备前瞻性、随机化、设立对照和干预措施四个基本特征，如果一个实验研究缺少其中一个或几个特征，就叫类实验,（1）不设对照：自身前后对照 （2）非随机化分组：研究对象分组不是随机的,1 预防用生物制品的效果考核 2 临床药物和临床疗法的效果考核 3 医疗保健服务效率和质量的评价 4 验证病因,四 流行病学实验用途,1 优点 （1）研究者可根据实验目的，预先制定实验设计，因而能够对选择研究对象的条件、干预措施和结果等进行标准化,五 主要优缺点,（2）能按照随机化的方法分组，因而基本能做到各组具有相似的基本特征，提高了可比性，减少了偏倚 （3） 前瞻性研究，时间关系清楚，信息收集准确,2 缺点 （1）设计和实施比较复杂 （2）研究对象对一般人群缺乏代表性，影响实验结果推论到总体,（3） 研究对象的依从性不易做的很好 （4） 可能涉及医学伦理问题,第二节 设计与实施,一 明确实验目的 二 选择实验现场 三 选择研究对象 四 估计样本含量 五 设立对照 六 随机化分组,七 干预措施的给予及盲法的应用 八 确定结局变量 九 确定实验观察期限 十对象的随访和资料收集 十一 资料分析与结果解释,要解决什么问题？ 是验证病因还是为了考核药物或某预防性生物制品的效果？,一 明确实验目的,要有代表性 注意：社区干预试验要求社区在人口规模、经济、种族构成等方面具有可比性,二 选择实验现场,三 选择研究对象,1 选择对干预措施有效的人群 2 选择预期发病率较高的人群 3 选择干预对其无害的人群 4 选择能将实验进行到底的人群 5 选择有代表性的人群,四 样本含量的估计,1 计数资料的样本大小估计,2 计量资料的样本大小估计,：估计的标准差 d：为两组结局变量均值之差,案例,欲研究某新药降低高血脂患者的胆固醇含量，研究中认为试验组与安慰剂组相比较，其血清胆固醇平均下降0.5mmol/L，查阅文献得血清胆固醇值的标准差为0.8mmol/L，且规定两组例数相等，=0.05，=0.1，该研究所需的样本含量为多少？,=0.8，d=0.5 =0.05 单侧，则Z=1.64 =0.1，则Z=1.282 代入公式 N=44,1 随机对照试验：同期选择研究对象，将其随机分为试验组和对照组，然后进行实验,五 设立对照,2 非随机同期对照试验(non-randomized)研究对象是同期选取的，但分组不是随机的,分组由主管研究的医师决定，或 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗,非随机同期对照试验,优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性,3 自身对照试验(self-controlled trial)：以同一人群试验前的结果作对照,比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情(指标)将保持稳定不变 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。,4 交叉对照试验(Crossover design),同一组病人先后接受两种不同的治疗 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别,交叉对照试验,随访观察,洗脱期（Washout period）,在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗 目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段,同组病人的前后对照研究验,B药,交叉对照试验(Crossover design),交叉对照试验优点,可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等 研究对象的人数可减少一半,交叉对照试验缺点,应用病种范围受限 需要有一个洗脱期 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 中途退出治疗者结果不能分析,使每一对象都有同等的机会被分配到各组 使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。,六 随机化分组,随机化应符合下列原则：,医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组,根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法,1 简单随机：抽签或使用随机数字表 2 整群随机：以社区或团体为随机分配单位，如以一个家庭、一个学校为一个单位进行随机分组,随机化分组方法,3 分层随机：先按照研究对象的某些特征（如年龄、性别、种族、文化程度）分层，然后在每层内随机把研究对象分配到试验组和对照组,安慰剂效应，又名伪药效应、假药效应、代设剂效应（英文：Placebo Effect，源自拉丁文placebo解“我将安慰”）指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。,霍桑效应（英语：Hawthorne Effect），又称霍索恩效应，是心理学上的一种实验者效应，是指当被观察者知道自己成为被观察对象而改变行为倾向的反应,单盲(single blindness) 双盲(double blindness) 三盲(triple blindness),七 盲法的应用,非盲(开放的)临床试验,患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容 外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点 容易产生观察性偏倚 分配在对照组的患者依从性不佳,单盲,研究对象（病人）被盲 优点 避免来自研究对象的偏倚 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。,双盲,研究者、临床医师、考核疗效的医师 受试的病人 目的：减少观察性偏倚,明确结局事件（如治愈、死亡或发病等），然后根据结局事件的特征选择结局变量。结局变量可以是结局事件，也可是预示结局事件的中间变量,八 确定结局变量,全面和客观；相关性；可行性；可接受性,一般指标有发病率、致残率、死亡率等。,特殊指标有效果指数和保护率,保护率和效果指数属于流行病学效果评价指标，一般要求保护率50%，效果指数2才可在人群推广。,九 确定实验观察期限,要根据基本的诱导期、潜伏期、病程、传染与免疫等，明确规定每个研究对象开始观察和终止观察的日期,十 对象的随访和资料收集,随访内容干预措施的落实情况、某些影响因素的变化（如饮食、其他疾病）等 资料的收集随访研究对象或知情人、体检或采样、环境调查、相关单位收集现成的资料,一 临床随机试验 二 社区干预试验,第三节 实例,案例1-临床随机对照实验,盐酸氨溴索治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期45例临床观察 一 目的：观察盐酸氨溴索注射液治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期的临床疗效及不良反应,二 方法：选择吉林省职业病防治院近年来收治的急性加重期COPD患者90例，随机分为观察组和对照组各45例，其中男性71例，女性19例，年龄57-78岁 三 标准：所有患者均符合中华医学会呼吸病分会制定的COPD诊断标准,对照组给予控制感染、祛痰镇咳、解痉平喘以及对症处理等常规治疗 观察组在常规治疗的基础上用盐酸氨溴索注射液30mg+5%葡萄糖250ml静脉滴注，每日两次，疗程7-14天,四 分组,两组患者年龄、性别、病情、病程等经统计学处理，差别无统计学意义(P0.05)，具有可比性,显效：咳嗽、咳痰、气喘症状消失，听诊肺呼吸音清，X胸片检查显示明显好转,五 疗效判定标准,有效：咳嗽、咳痰、气喘症状明显好转，听诊肺呼吸音粗或啰音有所减少，X胸片检查显示有所好转,无效：咳嗽、咳痰、气喘、听诊肺呼吸音、X胸片检查均无变化,六 统计处理 统计学处理应用SPSS11.0统 计软件进行处理，数据用均数标准差（s）表示，治疗前后配对资料比较采用t检验。,临床疗效：观察组显效33例（73.3%），有效9例（20.0%），无效3例（6.7%） 对照组显效26例（57.8%），有效9例（20.0%），无效10例（22.2%） 观察组显效率和有效率均高于对照组（P0.05),七 结果,不良反应：观察组有1例出现恶心，经减慢静脉滴注速度后症状缓解，其余者未出现明显不良反应,在常规抗感染、祛痰镇咳、解痉平喘的基础上增加盐酸氨溴索注射液治疗COPD急性加重期疗效确切，且用药安全性好。,八 结论,案例2-社区干预试验