课件：侵袭性肺部真菌感染经验性治疗进展.pptx

侵袭性肺部真菌感染 经验性治疗进展,1,-1-,北京协和医院 呼吸科 徐作军,发病率升高的原因,念珠菌属感染已名列 美国院内血流感染第四名,Clin Infect Dis. 2004;39:309-17.,BSI=血流感染,美国SCOPE研究中1995-2002年期间数据 (49家医院24,179个病例),-3-,侵袭性念珠菌病的累积发生率呈持续增长态势,CPHA=医院与专业活动委员会； CDC=疾病预防控制中心； NHDS=美国国立医院出院调查,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵袭性真菌病的累积发生率,-4-,法兰克福/美因河：2707 例尸检中IFIs患者221例 IFIs增多从 6.6% (1993-1996年) 上升到 10.4% (2001-2005年),Lehrnbecher T et al - Journal of Infection 2010;61:259-265,尸检侵袭性真菌感染流行病学的趋势,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布,*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌， 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,念珠菌属与曲霉菌属已成为 院内侵袭性真菌感染的首要病原体,-6-,侵袭性念珠菌病的发生率 与首次暴露的死亡率均居IFI之首,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵袭性真菌病的发生率与首次暴露的死亡率,-7-,肺部是侵袭性真菌感染最常见的部位,-8-,刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.,老年(60岁)患者 (n=156),中青年患者 (n=124),一项对280例深部念珠菌感染患者的研究,我国肺真菌病现状 十年多中心回顾性研究,研究组织者：中华医学会呼吸病学分会组织 研究设计：多中心回顾性研究 研究目的：旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像学特征等 研究对象：1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-9-,曲霉菌属与念珠菌属 位居中国肺真菌病病原菌之首,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-10-,近10年来肺念珠菌病的构成比有所上升,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,-11-,肺念珠菌感染的临床预后 比肺曲霉菌感染更不容乐观,-12-,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,诊断IFD的三个级别,注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）,中华医学会呼吸病分会专家共识 IPFI分级诊断标准,Unreliable often made post-mortem Blood culture often no fungaemia Radiology CT may not be classical ELISA high level of false negatives/positives PCR promising results but still unvalidated Histology frequently impossible to obtain,现行IFI指南的诊断模式在 临床实际应用中的困难,念珠菌血症的诊断 临床中被延误23-52小时,Horvath LL, George BJ. JCM. 2004;42:115-8.,首发症状到血培养的获得 _ (无可获取数据；估计时间：0-2小时）,血培养的配送及实验室操作过程 _ (无可获取数据；估计时间：1-8 小时),培养时间 _ (平均: 21-34 小时)1,革兰染色及报告 _ (无可获取数据；估计时间：1-8 小时),总体估计延误时间达到: 23-52 小时,需氧菌 厌氧菌 真菌 BACTEC 9240 血培养系统,需氧菌 厌氧菌 真菌 BacT/ALERT 3D血培养系统,-16-,目前的诊断手段无法满足临床需求,IFI的临床表现缺乏特异性1 病原体检出需一定的时间 1 目前尚缺乏简便、快速、敏感、特异且临床广泛适用的IFI诊断方法 2,临床治疗被延迟,-17-,1.中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志.2010;49(5):451-4. 2. 钟南山, 叶枫. 中华结核和呼吸杂志 2006;29(5):289-90.,高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物:血液感染的第四位 高死亡率：念珠菌病病死率40%（55%-70%） 低临床诊断率：约有高达85%的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断 低实验室诊断率:约有高达50%的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死亡后解剖才被诊断出来,IFD的诊治现状：两高两低,经验性抗真菌治疗的概念,目的: 避免延迟治疗导致病死率增加 时机: 达到拟诊标准即开始抗真菌治疗 适用人群(同时满足以下条件) 免疫缺陷(包括长期接受大剂量激素治疗) 不明原因发热 适当的广谱抗生素治疗无效 抗真菌药物选择 综合考虑广谱、安全和效价比等因素,经验性治疗,严格掌握经验性治疗的适应征 注意区分原发感染与继发感染、社区感染与医院感染 不能因为经验性治疗而忽视对致病原的分析和检查 经验性治疗应遵循快速、广谱、足量的原则 重视基础疾病的治疗，尽快消除危险因素、恢复免疫功能,经验性抗真菌治疗中应注意的几个问题,经验性治疗的时机,针对的是拟诊IFI的患者 争论多、难掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率 ，令经验性治疗的地位极为重要 高危+临床表现，但尚无真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始 长时间、严重的粒缺 持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但3-7d后再发热 侵袭性真菌感染不能被排除,-22-,Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43,经验性治疗 与侵袭性念珠菌感染死亡独立相关,Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;60:6138,侵袭性念珠菌感染患者死亡率危险因素的回归分析,-23-,卡泊芬净治疗的启动时机 是侵袭性念珠菌病治疗预后的预测因子,JAC. 2010;65(8):1765-70,美国3个医疗中心2004年1月2007年12月期间 侵袭性念珠菌病患者的一项回顾性队列研究,尽早启动卡泊芬净 对治疗应答的影响,P=0.006,关于侵袭性念珠菌病治疗疗效差的 多变量建模及逆向逐步回归方法分析结果,-24-,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-5,早期经验性抗真菌治疗 有效减少念珠菌血症患者死亡率,回顾性队列分析157例念珠菌血症患者,-25-,抗真菌治疗的延迟时间（小时）,抗真菌治疗的延迟时间（小时）,住院死亡率 (%),n=9,n=10,n=86,n=52,60%,患者总生存率 经验治疗显著优于抢先治疗,Pagano L, et al. Haematologica. 2011;96(9):1366-70.,P=0.002,P=0.002,经验治疗,经验治疗,抢先治疗,抢先治疗,Kaplan-Meier 生存曲线,397例进行化疗的恶性血液病持续发热和 疑似侵袭性真菌病的患者90天的总生存率,321例一线治疗AML患者 90天的总生存率,-26-,意大利Hema e-Chart登记表数据分析经验性治疗 与抢先治疗在中性粒细胞减少血液高危病患者预后的影响,经验性治疗：对于已接受适当抗生素治疗，但仍持续发热且未知感染病原体的中性粒细胞减少的患者给予抗真菌治疗 抢先治疗：指对于实验室检测或影像学指标提示侵袭性真菌病，但尚无确切的组织病理学或临床亚组的定植证据的亚组患者给予抗真菌治疗。这一亚组患者包括发热伴多点念珠菌属菌株的定植（多重、非连续人体部位的定植）。,2019/9/3,27,可编辑,经验性治疗的药物选择,个体化治疗 需考虑患者的感染危重程度，APACHE评分 需考虑可能的病原真菌 需考虑患者预防用药的种类 药物的抗菌谱、安全性和效价比等 对脏器功能的影响,-28-,Towards a recommendation of drugs for empirical antifungal therapy,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑类广泛使用 导致念珠菌株属的耐药性增加,氟康唑对非白念珠菌耐药率较高， 唑类暴露后的耐药率显著增加,-30-,对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据,Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):136677,全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007),ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实： 对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑也不敏感,氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高,-31-,R=耐药 SDD=剂量依赖型敏感,IDSA 指南推荐： 唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类,J Clin Microbio 2009;47(10):31853190.,2001-2007年美国医疗机构念珠菌血流感染的病原体药敏检测结果,与唑类相比， 卡泊芬净对光滑念珠菌敏感性优势更明显,-32-,2009 IDSA 指南: 突出了棘白菌素类的重要性 !,Clinical Infectious Diseases 2009;48;503-35,念珠菌病管理临床实践指南 IDSA 2009年更新,2011年最新欧洲念珠菌病指南 ESCMID,不再推荐使用 传统的两性霉素B !,念珠菌血症的靶向治疗：唑类,2011年 念珠菌病 ESCMID诊治疗南,氟康唑 不太推荐!,念珠菌血症的靶向治疗： 棘白菌素类,棘白菌素类 强烈推荐！,2011年 念珠菌病 ESCMID诊治疗南,Cornely OA et al. 21st ECCMID, Milano 20011 /escmid_library/online_lecture_library/eccmid/21st_eccmid27th_icc_2011_milan/educational_workshops_2011/,非中性粒细胞减少患者的念珠菌病治疗 (ESCMID指南 2011),非中性粒细胞减少或念珠菌血症 ESCMID vs IDSA 指南,2011 ATS指南推荐 卡泊芬净为念珠菌病的首选治疗,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,-39-,指南推荐：卡泊芬净为经验性治疗 及确诊IFI治疗的一线选择,1.中国实用内科杂志 2007;27(20):1573-5; 2.Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35; 3.热病-桑福德抗微生物治疗指南(新译第40版)(2010-2011); 4.BCSH Date for guideline review. 2010; 5. Bone Marrow Transplantation 2011;46,:709-8,-40-,最新循证再次验证 卡泊芬净是经验性抗真菌治疗的一线选择， 卡泊芬净的启动时机直接影响侵袭性念珠菌病的转归,卡泊芬净不再是经验性治疗的补救之选,及时启动有效的经验性抗真菌治疗， 对临床预后产生决定性的影响。,卡泊芬净通常被认为是 真菌感染首次治疗(氟康唑等)效果不佳时的补救治疗药物。,-41-,卡泊芬净 IPFI经验性治疗,-42-,卡泊芬净独特杀菌机制,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,多烯类:两性霉素B 作用机制：与麦角固醇结合 作用靶点：细胞膜,麦角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3) -葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 :卡泊芬净、米卡芬净 作用机制：抑制葡聚糖合成酶 作用靶点：细胞壁,氮唑类:氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑 作用机制：抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶 作用靶点：细胞膜,真菌细胞壁,真菌细胞膜 磷脂双分子层,-43-,电镜照片：白色念珠菌暴露于 (A) 对照； (B)卡泊芬净，浓度=80% MIC；(C)卡泊芬净，浓度=100% MIC。 比例尺为1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;33:7580,体外试验显示 卡泊芬净对念珠菌有明确的杀伤作用,-44-,卡泊芬净的抗真菌谱更广,.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量依赖敏感; V:多变,-45-,卡泊芬净的抗菌疗效 无论非白念珠菌与白念珠菌均具有显著疗效,Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1864-71,-46-,卡泊芬净，肺组织浓度高,-47-,Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):491-2,卡泊芬净 有效治疗肺部侵袭性真菌感染,-48-,意大利一项开放性非对照研究,Eur J Haematol 2005;75(3):227-33.,(18/32),(3/7),(15/25),卡泊芬净，有效治疗老年IFI,-49-,-49-,3个卡泊芬净作为目标治疗或经验治疗研究的 一项回顾性分析,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663-70.,(1