课件：第26章-治疗心力衰竭的药物2017.ppt

治疗心力衰竭的药物 Drugs for the Treatment of Congestive Heart Failure （CHF）,充血性心力衰竭(CHF)的概念,充血性心力衰竭是指在静脉回流正常的情况下，由于原发的心脏损害引起心排血量减少，不能满足组织代谢需要的一种综合征。临床上以肺循环和(或)体循环淤血以及组织血液灌注不足为主要特征。,临床表现 肺循环淤血症状(左心衰竭): 气急； 阵发性夜间呼吸困难；颈静脉怒张；肺罗音；急性肺水肿；肺活量降低; 劳力性呼吸困难、咳嗽、端坐呼吸等. 体循环淤血症状(右心衰竭): 浮肿；肝肿大；体位性水肿。,(1) 收缩功能衰竭: the mechanical pumping action (contractility) and the ejection fraction of the heart are reduced. (2) 舒张功能衰竭: stiffening and loss of adequate relaxation plays a major role in reducing cardiac output and ejection fraction may be normal. e.g. Pericarditis (心包炎) (3) 高输出型衰竭: can result from hyperthyroidism (甲亢), beriberi (脚气病), anemia (贫血), and arteriovenous shunts (动静脉分流).,概述-心力衰竭的类型,3,概述-心功能分级,根据症状对心功能分级（NYHA法）:,Class I: 体力活动不受限制，一般体力活动不引起心衰的症状 Class II: 体力活动轻度受限。休息无症状，但一般体力活动可引起心衰症状 Class III: 体力活动明显受限。休息无症状，轻微活动即可引起心衰症状 Class IV: 体力活动能力完全丧失。休息亦有症状，活动时加重,4,根据疾病进程对CHF分级:,Stage A: 高危（e.g 严重高血压），无器质性心脏病或心衰症状 Stage B: 有器质性心脏病（e.g 心室肥厚），无心衰症状; Stage C: 有器质性心脏病伴心衰症状，药物治疗可以控制; Stage D: 病情恶化，需要特殊干预治疗（住院、心脏移植或姑息治疗）,概述-心衰的分级,At risk,HF,5,心肌功能和结构的变化 神经内分泌的变化 CHF时的心肌肾上腺素受体信号转导的变化,CHF的病理生理学,心肌功能的变化,CHF的病理生理学,收缩功能障碍,舒张功能障碍,心博出量减少,组织灌注不足,体、肺循环淤血,血流动力学参数的变化,心排出量(cardiac output,CO) 射血分数(ejection fraction, EF) 心脏指数(cardiac index, CI) 左室舒张末容积(LVEDV) 左室舒张末压(LVEDP) 右房压(RAP) 右室舒张末压(RVEDP),Cardiac failure,Cardiac output,Venous pressure,Venous hyperemia,Pulmonary circulation: cough, emptysis, dyspnea,Systemic circulation hyperemia : jugular vein distension, edema,Blood supply,Renal blood flow,Renin - angiotension ,Aldosterone,Sodium and water retention,Changes of hemodynamics in CHF,Therapeutic strategies in CHF (1) Increasing contractility of the cardiac muscles (2) Inhibiting RAAS (3) Decrease sympathetic activity (4) Dilating vessels (5) Diuresis, Cardiac remodeling,Decrease overload,心肌结构的变化 心肌细胞凋亡 心肌细胞外基质沉积 心肌肥厚与重构，并伴有功能的减退 现已认为心室重构是心力衰竭进展和造成病死率增加的主要原因。,CHF的病理生理学,交感神经系统的激活：早期代偿，长期有害 肾素-血管紧张素-醛固酮系统：代偿作用，保证心、脑等重要脏器的血液供应；损害作用，水、钠储留，增加心脏前负荷；促进心脏重构和促使心肌间组织纤维化。,CHF时神经内分泌变化,其他因子 精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP) 内皮素(endothelin, ET) TNF-alpha 利钠肽类 前列腺素I2 内皮细胞松弛因子(ERDF/NO) 降钙基因素相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP) 这些因子在早期起代偿作用，但到后期反而使病情恶化。,CHF时神经内分泌变化,CHF时的心肌肾上腺素受体信号转导的变化 心肌 1受体密度下降： 1 ： 2由80：20变为60：40 。 心肌 1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联 G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加,CHF的病理生理学,CHF药物治疗的演变,1785年英国医师W.Withering首次报道洋地黄治疗水肿； 20世纪诸多重要进展 20年代强心苷发展为治疗CHF的主要药物； 50年代噻嗪类利尿药与强心苷合用治疗CHF； 70年代初开始合用血管扩张药治疗CHF 70年代后期受体激动药、多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制剂用于急性心梗后的CHF 80年代以来，ACEI成功用于治疗CHF,治疗CHF的药物分类,RAAS系统抑制药 ACEI：卡托普利 抗AT1药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 belta受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等 强心苷类：地高辛等,治疗CHF的药物分类,其他： 血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪 非苷类正性肌力药：米力农、维司力农 钙通道阻滞剂：氨氯地平,血管紧张素I 转化酶抑制药 Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) captopril 卡托普利 enalapril 依那普利 血管紧张素II受体(AT1)拮抗药 Angiotensin receptor blockers(ARB) valsartan (缬沙坦) candesartan (坎地沙坦) 抗醛固酮药 mineralocorticoid receptor blockers(MRB),肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,Box Actions of angiotensin II Constricting vessels, increase peripheral resistance and returned blood volume. Increasing sympathetic tension, promote release of sympathetic transmitter. Stimulating release of aldosterone. Inducing expression of c-fos、c-myc、c-jun rapidly. Activating MAPK and PTK pathway,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的发生率、再住院率及病死率，改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构。现是治疗CHF的主要药物。,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 1、抑制ACE活性 抑制AngI代谢 血及组织中AngII降低，减弱AngII的收缩血管。有抗平滑肌增生、抗细胞有丝分裂作用。 抑制缓激肽降解 NO、PGI2，扩血管，降低心脏负荷。,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 2、抑制心肌及血管重构 通过抑制AngII而抑制其促细胞生长作用。 抑制心肌原癌基因的过度表达,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),治疗CHF的作用机制 3、对血流动力学的影响 降低全身血管阻力，增加肾血流量。 降低室壁肌张力，改善心脏的舒张功能。 4、抑制交感神经活性,临床应用： CHF的基础用药，常与利尿药、地高辛合用 常用药物： 卡托普利(Captopril)、依那普利(enalapril)。,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),Adverse reactions 低血压 (首剂现象) 肾脏损害 (肾动脉硬化患者) 干咳和血管性水肿(缓激肽刺激作用) 高钾血症 (醛固酮抑制) 皮疹和味觉改变 (-SH相关) 胎毒性 (妊娠中后期，pregnancy category D) CNS 和 GI 系统的不良反应,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),Contraindications 肾动脉硬化(pressure-dependent kidney perfusion in these patients) 孕妇和哺乳期妇女,血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI),药物： valsartan (缬沙坦)、candesartan (坎地沙坦)。 机制：直接阻断Ang II与其受体的结合，发挥拮抗作用。 临床特点：与ACEI相似，但无ACEI引起的咳嗽、血管神经性水肿等缓激肽高活性副作用。,血管紧张素II 受体(AT1)拮抗药,Chymase,激肽释放酶,激肽原,血管紧张素原,and NO,Vasodilation, anti-proliferation, anti-hypertrophy,ACEIs and ARBs,CV Risk: reduction in future cardiovascular events; DN: diabetic nephropathy; H: hypertension; HF: heart failure; Post MI: reduction in heart failure or other cardiac events following myocardial infarction.,醛固酮拮抗药,螺内酯可拮抗醛固酮浓度过高引起的水钠储留、左室肥厚和心肌纤维化。 治疗CHF时单用作用较弱，但与ACEI合用则可进一步降低患者的病死率，又能减低室性心律失常的发生率。 副作用：男性乳腺增生症、性激素相关的副作用,醛固酮,醛固酮受体,效应： 刺激收白质合成心肌间质ECM纤维化； 促成纤维细胞增殖心脏重构和血管周围组织纤维化； 增加血管平滑肌细胞内钙浓度； 调控纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAI-1）的表达致血栓作用,螺内酯,(-),醛固酮拮抗药治疗CHF的机制,激活脑组织盐皮质激素受体中枢性高血压 致炎介质，产生氧自由基,Mineralocorticoid receptor blockers(MRB)or aldosterone blocker,Spironolactone (螺内酯) a nonselective aldosterone blocker Eplerenone (依普利酮) a selective aldosterone blocker either alone or in combination with other agents, and for the first-line treatment of heart failure secondary to myocardial infarction,Fig1. The renin-angiotensin-aldosterone (RAA) system and aldosterone blockade and renin-angiotensin inhibitors (ACE inhibitors and ARBs). * RALES, the Randomized Aldactone Evaluation Study; EPHESUS, the Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study.,依普利酮（Eplerenone）,选择性醛固酮受体拮抗剂 对醛固酮受体有高度选择性,并避免了螺内酯与性激素相关的副作用 CHF安全有效的药物 EPHESUS研究:在最佳治疗基础上(ACEI/ARB/受体阻断药)+依普利酮有助于进一步提高心肌梗死合并左室功能低下的CHF患者的生存率,降低住院率,且能降低室性心律失常的发生率.,EPHESUS Co-Primary Endpoint: Total Mortality,Adapted from Pitt B et al. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321.,HR = hazard ratio.,37,RALES: Aldosterone Antagonist Reduces All-Cause Mortality in Chronic HF,*Ejection fraction 35% Class III or IV symptoms at some point in prior 2 months.,Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:709-717.,HR = hazard ratio; RR = risk reduction.,38,Adverse events reported most frequently with eplerenone,Adverse event Rate (%) of adverse event Hyperkalemia (K+ 5.5 mEq/L) 33% (eplerenone alone) 38% (eplerenone and enalapril) Hypertriglyceridemia 15% Hyponatremia 2.3% Mastodynia 0.8% (men) Abnormal vaginal bleeding 0.6% (women) Gynecomastia 0.5% (men) Proc (Bayl Univ Med Cent). 2004 April; 17(2): 21722,利尿药,利尿药治疗CHF的机制 促进水、钠排泄，减少血管壁钙的含量，使血管壁的张力下降降低心脏后负荷 促进水、钠排泄，减少体液量，降低心脏前、后负荷，有效消除或减轻静脉淤血、肺水肿和外周水肿。 原则：小剂量小剂量地高辛、ACEI或受体阻断剂,利尿药的选择,利尿剂的选择应根据病情而定： 轻度心力衰竭可选用噻嗪类利尿剂； 中度心力衰竭可首选噻嗪类加保钾利尿剂，如无效再选用袢利尿剂； 重度心力衰竭则应首选袢利尿剂加保钾利尿剂。,利尿药的不良反应,利尿药尤其是排钾利尿药可以诱发低钾血症，是CHF时诱发心律失常的常见原因之一。 长期大量使用可以引起糖代谢紊乱、高脂血症等。 大量使用可进一步加重心衰，损伤肝肾功能。,受体阻断药,CHF治疗重要进展之一 受体阻断药由禁忌到提倡使用 交感神经系统长期激活对心脏的有害效应，远远超过其短期激活的有利效应 1975年Waagstein 首次报道受体阻断药用于治疗 细胞分子生物学和药理学的基础研究 一系列的临床试验,44,可编辑,受体阻断药,第一代： 受体非选择性阻断药 普萘洛尔 第二代：选择性受体阻断药 美托洛尔（1：2=75：1） 比索洛尔（ 1：2=120：1 ） 第三代： 受体兼受体阻断药 卡维地洛 布新洛尔 奈必洛尔,受体阻断药,常用药物：美托洛尔metoprolol, 比索洛尔bisoprolol, 卡维地洛carvedilol 治疗CHF的机制 抗交感神经作用： 阻断儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制RAAS和VP (vosopressin, 加压素) 降低心率和心肌耗氧量 抗心律失常，抗高血压，抗心绞痛效应 阻断受体及抗自由基作用（carvedilol） 长期使用可改善心功能，纠正血流动力学变化 抗心律失常与抗心肌缺血作用,受体阻断药,临床应用： CHF 主要治疗扩张型心肌病和缺血性CHF。 注意事项 起效慢，一般3个月。 宜从小剂量开始。 合并其他抗CHF药，如强心苷。 对严重心动过缓、严重左室功能减退、房室传导阻滞、低血压或支气管哮喘者慎用或禁用。,Therapeutic effects of receptor antagonists on cardiac function in CHF patients,受体阻断药,-Blockers Differ in Their Long-Term Effects on Mortality in HF,Bisoprolol1 Bucindolol2 Carvedilol3-5 Metoprolol tartrate6 Metoprolol succinate7 Nebivolol8 Xamoterol9 Propranolol10,Beneficial No effect Beneficial Not well studied Beneficial Minor effect Harmful Harmful+Beneficial,1CIBIS II Investigators and Committees. Lancet. 1999;353:9-13. 2The BEST Investigators. N Engl J Med 2001; 344:1659-1667. 3Colucci WS, et al. Circulation 1996;94:2800-2806. 4Packer M, et al. N Engl J Med 2001;344:1651-1658. 5The CAPRICORN Investigators. Lancet. 2001;357:1385-1390. 6Waagstein F, et al. Lancet. 1993;342:1441-1446. 7MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;353:2001-2007. 8SENIORS Study Group. Eur Heart J. 2005; 26:215-225. 9The Xamoterol in Severe heart Failure Study Group. Lancet. 1990;336:1-6. 10 BHAT study Group. Circulation. 1986;73(3):503-10.,49,比索洛尔 布新洛尔 卡维地洛 美托洛尔 那必洛尔 扎莫特罗 普萘洛尔,Inverse agonist activity: The ability of blockers to reduce this basal -AR activity is termed “inverse agonist activity.“ Thus, a blocker does not simply “block“ the receptor, but further inactivates receptor activity beyond its baseline value, depending on its degree of inverse agonist activity.,Metoprololbisoprolol=nebivololcarvedilol,受体阻断药,Significance of inverse agonist activity,-AR regulation Activated -ARs are a substrate for receptor phosphorylation by -AR kinase. Beta-AR phosphorylation leads to uncoupling of the receptor from the stimulatory G protein (“desensitization“) or even internalization of the receptor (“down-regulation“). Inactivation of -ARs by inverse agonists inhibits phosphorylation of receptors and thus desensitization and down-regulation. In chronic heart failure, where -ARs are down-regulated due to chronic sympathetic activation, only the strong inverse agonist metoprolol, but not the weak inverse agonist carvedilol, leads to up-regulation of ventricular -AR density.,强心苷类又称洋地黄类(digitalis),强心苷是一类具有强心作用的苷类化合物。 常见的有地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷； 强心苷主要由糖和苷元组成，其心肌的增强作用来自于苷元。,强心苷类,药理作用 对心脏的作用 (1) 正性肌力作用 (2) 负性心率作用 (3) 对传导和心肌电生理的影响,强心苷类,药理作用 对神经和内分泌的作用 利尿作用 对血管的作用,强心苷类的药理作用,对心脏的影响 (1) 正性肌力作用 对心脏具有高度选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰症状。,强心苷类的药理作用,对心脏的影响 正性肌力作用的特点： 加快心肌收缩速度，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长。 加强心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至降低耗氧量。 增加心输出量。,3Na+,2K+,NKA,NCE,强心苷,(-),Na+增加、Ca+增加、K+降低,强心苷作用机制示意图,Na+-K+-ATPase,Na+-Ca2+ exchange,抑制 Na+-K+-ATPase，增加心肌收缩力,强心苷类的药理作用,对心脏的影响 (2) 负性频率作用 对正常心率影响小，但对心率加快及伴有房颤的心功能不全者可减慢心率。 间接兴奋迷走神经：正性肌力作用使心输出量增加后兴奋迷走神经，减慢心率。 增加心肌对迷走神经的敏感性：故强心苷过量引起的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。,强心苷类的药理作用,对心脏的影响 (3) 对传导和心肌电生理的影响,强心苷类的药理作用,对神经和内分泌的影响 兴奋CTZ，引起呕吐。 兴奋交感神经中枢，引起快速型心律失常。 兴奋副交感中枢，减慢心率和抑制房室传导。 降低肾素活性，抑制RAAS活性。,强心苷类的药理作用,利尿作用 间接利尿作用：正性肌力作用后肾血流增加。 抑制肾小管Na+-K+-ATPase，减少Na+重吸收。,强心苷类的药理作用,对血管的作用 直接作用是引起收缩。 但心衰患者用药后交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管，血管阻力下降、组织灌流增加。,强心苷类的临床应用,心功能不全 房颤、房扑,强心苷类的临床应用,慢性心功能不全 对伴有房颤和心室率加快的心功能不全疗效最好；对心瓣膜病、高血压、先天性心脏病等引起的CHF疗效较好。 对有机械性阻塞和有能量代谢障碍的CHF疗效较差；对肺源性心脏病、心肌炎、严重心肌损伤引起的心功能不全疗效差。 不适用于舒张性CHF，CHF伴扩张性心肌病和心肌肥厚。,慢性心功能不全 收效原理 正性肌力作用，CHF心肌收缩力心输出量，心脏排空 静脉回流 改善肺循环、体循环症状。,强心苷类的临床应用,慢性心功能不全 收效原理 正性肌力作用，CHF心肌收缩力心输出量肾血流水钠排出 改善循环淤血症状。 负性频率作用 心脏休息 ，耗氧，冠脉血供 保护心脏。,强心苷类的临床应用,心律失常 房颤：直接或间接抑制房室传导作用。 房扑：缩短心房肌ERP作用，转房扑为房颤。 阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经，降低心房的兴奋性。,强心苷类的临床应用,ADME and properties of different digitalis drugs (1) Moderate-acting: digoxin 地高辛 (2) Long-acting：digitoxin 洋地黄毒苷 digitalization + maintaining doses (3) Short-acting：deslanoside 西地兰, 去乙酰毛花苷 acute attack of CHF,Different elimination modes of digoxin and digitoxin,洋地黄类药物的治疗安全范围小，临床所用治疗量已接近中毒剂量的60%。 当机体存在某些不利因素时就更容易中毒:电解质紊乱(低钾、高钙、低镁)、心肌缺氧、老年患者、联合用药如奎尼丁、胺碘酮和钙拮抗药。,强心苷类的不良反应,1、心脏毒性反应：最严重、最危险的。 快速性心律失常：室性早搏、二联律、三联律、室上性或室性心动过速。 房室传导阻滞 窦性心动过缓,强心苷类的不良反应,心脏毒性反应的治疗： 快速性心律失常： 氯化钾可以与NKA结合，抑制强心苷与NKA的结合、利多卡因(室性心动过速、室颤)、苯妥英钠等。 地高辛抗体的Fab片段 缓慢性心律失常： 不宜补钾，应用阿托品治疗。,强心苷类的不良反应,2、胃肠道反应：最常见的早期中毒症状 厌食、恶心、呕吐、