课件：抗生素以外的故事.ppt

抗生素及其之外的故事,天津市第一中心医院急救医学研究所 天津市第一中心医院中西医结合急救科 李志军,I.抗生素 一、抗生素的发展史,抗生素,抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下万种。,抗生素的历史,1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。 1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。 1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。 1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。,抗生素的历史,1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。 1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。,80年代头孢菌素发展到第三代，新型内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛起。 80年代后期至今,对细菌的耐药机制研究不断深入,针对耐药机制开发新品种。主攻方向为内酰胺类和喹诺酮类。头孢菌素发展到第四代。 90年代在研制的新的内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，内酰胺酶抑制剂。,抗生素的历史,二、抗菌药物的分类,（一）按生物活性分类 抗G+球菌抗生素 抗G杆菌抗生素 广谱抗生素 抗结核分枝杆菌抗生素 抗厌氧菌抗生素 内酰胺酶抗生素,1.青霉素： 青霉素G、苄星青霉素、普鲁卡因青霉素（天然青霉素）：对阳性球菌（溶血性链球菌、肺炎球菌）敏感，对阴性及个别阳性杆菌敏感（脑膜炎双球菌、淋球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌）。 耐青霉素酶类：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，主要用于产酶的金葡菌感染，对链球菌比青霉素低10倍。,广谱青霉素： 氨苄西林、阿莫西林 对绿脓杆菌有作用的是： 哌拉西林、阿洛西林、 美洛西林 主要用于革兰氏阴性杆菌： 美西林、匹美西林,2.头孢菌素类： 第一代头孢菌素： 头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定 特点： 对G包括对青霉素敏感与青霉素耐药的产酶金葡菌的抗菌作用，强于2、3代头孢菌素 抗G-作用弱 对绿脓杆菌无效 某些品种有不同程度的肾毒性,第二代头孢菌素： 头孢呋辛、头孢孟多、 头孢替安、头孢西丁 特点： 对G杆菌的活性增强 对G包括产酶金葡菌仍保留较好的抗菌活性 对绿脓杆菌无效 肾毒性比第一代头孢菌素低,第三代头孢菌素： 头孢噻肟、头孢克肟、头孢甲肟、头孢替坦、头孢他嗪等 特点:强大的抗G杆菌作用明显超过第1、2代 抗菌谱扩大，对绿脓杆菌和厌氧菌均有作用 对G不如第1、2代 体内分布广，多数品种组织穿透性好，菌必治能透过血脑屏障,第四代头孢菌素： 头孢吡肟、头孢吡罗、 头孢唑南 特点： 抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢相似，但抗菌谱有了进一步的扩大。对许多耐药的病原菌均有良好疗效。,总结： 对金葡菌作用： 一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素 对G杆菌作用： 三代头孢二代头孢一代头孢 对绿脓杆菌作用： 头孢他啶头孢哌酮其他三代头孢菌素一、二代头孢菌素,3.碳青霉烯类,碳青霉烯类的化学结构,厄他培南,美罗培南,反式羟乙基:-内酰胺酶稳定性,1b-甲基延缓肾脏水解,苯甲酸酯改变分子的整体电荷状态，使其具有高蛋白结合率，延长半衰期,4.大环内酯类,代表药及特点,特点,目前状况,14环大环内酯类,15环大环内酯类,16环大环内酯类,红霉素： 胃肠反应大 罗红霉素、克拉霉素： 副作用小抗菌活性大,窄谱，对G有效，与青霉素相似，但较弱，适于青霉素过敏者,较少应用 应用广泛,阿奇霉素： 副作用小，抗菌谱广,对支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌活性,应用广 前景好,白霉素、螺旋霉素、 麦迪霉素、交沙霉素,副作用小，抗菌活性比罗红霉素弱；耐药比例逐年增加（金葡菌6070%）,基本不用,5.喹诺酮类 第一代喹诺酮类：对G菌效果好，主要用于泌尿系和肠道感染 第二代喹诺酮类：抗菌谱广，口服生物利用度好，应用广。 第三代喹诺酮类：抗G球菌活性增强，对支原体、衣原体、军团菌、分支杆菌有效,特点： 抗菌谱广，尤其对G杆菌具有强大抗菌作用 与内酰胺类和其他药物相比，对G球菌的抗菌活性较低 由于广泛使用，耐药速度加快，特别是对MRSA(耐甲氧西林金葡菌)肠球菌、淋球菌和假单肠菌属,幼龄动物可致软骨损害，导致承重关节病，所以16岁以下儿童及孕妇不宜用 出现神志改变、癫痫样发作、视力减退、幻视、幻觉所以中枢N系统病、癫痫病不宜用 避免与制酸剂等含钙、铝、镁离子的药物合用,6.氨基糖苷类,主要有链霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、巴龙霉素、庆大霉素、小诺霉素、妥布霉素、大观霉素、奈替米星（立克菌星、奈特）、依替米星（悉能）,特点： 本类药物不宜作为门诊一线用药，因可通过胎盘，可引起胎儿肾毒性或听力减退，故妊娠期妇女禁用，亦不宜用与新生儿，婴幼儿慎用。 失水、低血压、老年（50岁以上）及肾功能减退的患者尽量避免应用或慎用。 主要对G杆菌敏感 庆大霉素对部分敏感的金葡菌有效,主要副作用为耳毒性和肾毒性 肾毒性： 卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素妥布霉素链霉素奈特米星、依替米星 耳毒性： 卡那霉素链霉素庆大霉素丁胺卡那霉素妥布霉素奈特米星、依替米星,具有抗生素后效应： 血药浓度低于MIC后仍有抑菌作用 因血药浓度低，除尿路感染外，一般都与内酰胺类或大环内酯类联合应用,7.四环素类 包括金霉素，土霉素，以及半合成四环素、多西霉素、美他环素（甲烯土霉素）和米诺霉素。目前常用四环素是多西霉素和米诺霉素。 主要用于治疗各种衣原体、支原体、立克次体感染及回归热和霍乱等治疗。现逐被大环内酯类所取代的趋势。,本类药物对肝有毒性，剂量过大或孕妇易引起，可引起牙齿黄染并影响骨骼发育，故孕妇、哺乳期妇女和7岁以下儿童均不宜用。 偶见粒细胞减少、婴幼儿颅内压增高、二重感染等。,8.糖苷类抗生素：包括万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、多粘菌素B 特点： 抑制细菌细胞壁的合成 对金葡菌、化脓链球菌、肺炎链球菌作用较强 对难辨梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、白喉杆菌等作用也良好 肾毒性强、血清肌酐升高、甚至肾衰竭等 长期应用可发生二重感染 耳毒性：听力减退，甚至耳聋等,三、细菌耐药的现状,1.细菌耐药的现状 细菌耐药性在全球呈快速上升趋势，以肺炎链球菌（美国）为例： 1980年之前99%以上对青霉素敏感；近几年来，对青霉素和头孢菌素类的耐药性大大增加（可达29%）；耐三种以上抗生素者：美国9%（1995）14%（1998）；我国肺炎链球菌的青霉素耐药率已达10-15%对大环内酯类抗生素的敏感性显著下降，仅有29%。,2019/9/3,31,可编辑,2.细菌耐药产生的原因,A,B,C,D,耐药上升,抗生素滥用,免疫抑制剂广泛应用,抗生素种类增加速度减缓,四、细菌耐药性机制,1.固有耐药：是细菌染色体基因决定的，代代相传的天然耐药性，如：肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄青霉素天然耐药。 2.获得耐药：是细菌在接触抗菌药物后改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力，如:产酶的金葡菌，MRSA等。,3.获得耐药的机制 产生灭活酶，改变抗生素结构使其灭活，如：内酰胺类抗生素，超广谱内酰胺酶，可水解三代头孢菌素与单环类抗生素。 改变靶位蛋白，改变细菌细胞内与抗生素作用的靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常的生理功能 降低抗生素在菌体内的聚积 改变外膜通透性，减少抗菌药物的进入 增强外流，使进入菌体内的抗菌药迅速外流,五、合理使用抗菌药物,（一）及早确立感染性疾病的 病原学诊断 1.血培养： 用药前多次抽血培养 成人标本不少于10ml 注意无菌观念 2.痰培养： 漱口、留取深部痰,3.尿培养： 外阴部清洁消毒 留取中段尿 必要时导尿或行膀胱穿刺 4.根据发病部位经验判断：膈肌以上为G 膈肌以下为G,（二）掌握选用药物的抗菌作 用和药动学特点 1.喹诺酮类对G杆菌具有高度的抗菌活性，而对溶血链球菌、肺炎链球菌则较差，对于急性的呼吸道感染，如：扁桃体炎、急性鼻窦炎、CAP等不适宜，而对于支扩继发感染则适用 2.三代头孢对G杆菌作用强，对金葡菌作用差，因此对于金葡菌感染及预防性感染均不适用。,3.绿脓杆菌和克雷伯杆菌对氨苄青霉素天然耐药 4.氨基苷类对G球菌作用差，显然不能用于急性呼吸道感染的治疗 5.内酰胺类抗生素除头孢曲松（6-8h）外，T1/2都很短，在1h左右，而且此类药的杀菌作用为时间依赖性，为保证MIC应间断给药而不能日一次或两次给药,（三）按患者的生理、病理、 免疫等状态合理用药 1.老年人： 胃肠粘膜萎缩，口服药物吸收减少 体力活动减少，肌注药物吸收液减少 肝肾功能减退，药物半衰期延长,2.妊娠期： 血浆容量增加，肌酐清除率增加，通过肾脏排出的药物需略高于一般常用量 肝负荷增加，易遭受药物损害，避免使用四环素，红霉素酯化物 避免使用喹诺酮类、SMZTMP、甲硝唑、氯霉素 可使用青霉素类、头孢类、林可霉素、磷霉素,3.肝功能减退时： 不需调整用量： 青霉素G、头孢唑林、头孢他啶、氧氟沙星、氨基糖苷类、万古霉素 禁用： 氯霉素、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素、磺胺类 肝肾两途径排泄，需减量应用：哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环丙沙星、林可霉素、克林霉素,4.肾功能减退时： 用原量使用：大环内酯类、利福平、多西环素 中、重度损伤仅需减量应用：氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟可给原量的2/3 主要经肾排泄，对肾脏无明显毒性或轻度毒性，剂量需适当调整：青霉素、头孢他啶、头孢唑林、氧氟沙星,剂量必须严格减量：主要经肾脏排泄且有明显肾毒性：氨基苷类、万古霉素。多粘菌素 避免使用四环素、呋喃类、磺胺类、氯霉素。四环素加重氮质血症，呋喃类产生N毒性，磺胺类易发生结晶尿和血尿，氯霉素的代谢物具有骨髓抑制作用,六、给药策略,1.序贯疗法：广义的含义是指抗菌药物治疗严重感染时，起初采用静脉给药途径给药，待病情控制后转为口服抗菌药物的一种给药方法。狭义的序贯疗法是指同一药物不同剂型间的转换。 2. 高一级转换为低一级药则称之为降阶梯疗法。如：泰能2W后改换为别的药，适用于重症感染且病人身体状态差、年龄大、或合并有多种疾病。,抗生素耐药应对措施,预防和控制细菌耐药性的产生及流行采取的应对措施,对危及生命的严重感染实施降阶梯治疗,慎用抗菌药物,减小选择药物的压力,遵循临床用药指南使用抗菌药物,抗生素轮换应用,优化给药方案,II.抗生素以外的故事,50,感染：病原体侵入人体，所引起的局部组织和全身性炎症反应,炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子的防御性反应,什么是感染？炎症又是什么？,可以发生于机体各部位的组织和器官,关键点在“机体自身的炎症免疫系统”,51,全身炎症反应综合征和脓毒症的定义,全身炎症反应综合征(SIRS)：任何致病因素作用于机体所引起的失控性的全身性炎症反应。 其本质是各种炎性介质的释放和炎症细胞过度激活而产生的一种病理生理状态 致病因素仅起到触发的作用，其发展及轻重程度则完全取决于机体的反应性 脓毒症(Sepsis)：感染引起的全身炎症反应，证实有细菌存在或有高度可疑感染灶,52,SIRS、Sepsis诊断标准,机体细胞（如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、炎性介质内皮细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等）在某些因素作用下释放或由体液中产生的参与或引起炎症反应的化学活性物质（如TNF-、IL-1、 IL-6、 HMGB1等）,什么叫 炎性介质？,54,炎性介质,55,抗生素只能抑制或杀灭致病微生物，不能拮抗G-菌释放的内毒素，也不能抑制炎性介质介导的全身炎症反应,感染 内毒素 炎性介质,内毒素是G- 细菌细胞壁中的一种成分脂多糖（LPS） 只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来 来源分为细菌源性及肠源性内毒素,56,对SIRS、Sepsis 认识只是冰山一角,治疗脓毒症的关键在于抑制炎症反应及拮抗炎症介质瀑布样释放,57,历史上惨痛的教训内毒素休克,20世纪40年代青霉素刚问世，对脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑膜炎疗效非常显著。凡发现这类病人一律优选青霉素治疗；且用药剂量随病情严重程度而递增。 结果用大剂量青霉素治疗重症脑膜炎患者时，不少发生了内毒素休克而死亡。 分析：忽略了另一方面：流行性脑膜炎的病原菌是属G-，其致病物质是内毒素，而内毒素是要在病菌死亡后再放出的。如今用大剂量青霉素一下子将全部病菌杀死，也就是使大量内毒素一次放出，促成了内毒素休克，加速了患者的死亡。,中西医结合急救医学的创始人王今达教授首次证实内毒素血症是感染性多脏衰的始动病因，提出”菌毒并治”的治疗新对策，后发展为“菌毒炎并治” 成功研制具有拮抗内毒素、抑制炎症反应作用的活血化瘀类中药注射液“血必净”,活血化瘀类中药对脓毒症的干预,大量抗生素的使用并不能阻断炎症级