课件：ACL细胞靶向肿瘤治疗技术.ppt

ACTL靶向肿瘤治疗技术,齐国光,目录,ACTL技术介绍 ACTL临床应用 ACTL临床案例,肿瘤生物治疗技术的发展历程,ACTL靶向肿瘤治疗技术,ACTLTM技术的主要成分 1. 肿瘤相关抗原: Tumor-associated virus; TAA 2. 抗原决定簇：诱导免疫反应的氨基酸片断 3. 重组腺相关病毒：Recombinant AAV; rAAV 4. 树突状细胞：Dendritic cells (DC)；一种主要的抗原提呈细胞 (Antigen-presenting cells; APC) 5. 细胞毒性T淋巴细胞：Cytotoxic T lymphocytes; 细胞毒性T淋 巴细胞,ACTL技术介绍-技术原理,NIH: AAV Vector is the Most Safe Viral Vector for Gene Therapy,Non-pathogenic 2. Inhibit oncogenesis 3. Inhibit replication of pathogenic virus,1 2 3 4,1. DNA Markers 2. PCR结果 阳性对照 RT-PCR结果,ACTL技术介绍-rAAV安全性检测,聚合酶链反应(PCR)以及RT-PCR分别检测rAAV-DC激活的CTL中是否存在AAV/CEA DNA以及CEA mRNA,ACTL技术介绍-DC细胞感染率比较,Lysate-DC， 11%,Wt AAV-DC， 10%,GST-E6 prot lipof-DC, 9%,rAAV/E6-E7/Neo-DC，92%,ACTL技术介绍-rAAV转染DC效率,rAAV/CEA rAAV/Her-2/neu,92.8% 95%,rAAV/PSA virus,88.4%,rAAV/K19 virus,94.3%,ACTL技术介绍-DC细胞活性比较,K19 protein,rAAV/K19,用FACS检测不同方式活化的DC细胞分泌IL-12的活性,ACTL技术介绍-T淋巴细胞活化,CD8 54.91%,CD8 71.2%,CD8 56.3%,CD8 69.7%,AAV/PSA-pulsing of DC results in a high killing of primary prostate cancer cells (A, B, C & D patients),52%,48%,48%,43%,Intestine A Liver B C Breast D Lung,ACTL技术介绍-DC活化电镜照片,ACTL技术介绍-DC活化电镜照片,Day 6,ACTL技术介绍-CTL杀伤机理,2019/9/1,17,可编辑,ACTL技术介绍-CTL作用过程,ACTL细胞技术的临床应用,第章,ACTL靶向治疗肿瘤技术的适应症,ACTL技术治疗的适应症非常广泛，只要肿瘤患者符合以下条件，便可接受治疗： 1) 肿瘤组织 MHC-I 类分子(HLA-I 类抗原)阳性 2) 至少一种肿瘤相关抗原阳性（血清学或者病理学检查） 3) 肝肾功能正常 4) 无严重贫血 5) 停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低 6) 较大的肿瘤组织已经去除 7) 无严重的过敏症,ACTL靶向治疗可能出现的伴随反应,经初步的研究性临床试验表明，本治疗技术无明显的不良作用，主要伴随反应如下： 1）流感样症状：主要发生在一部分肿瘤患者(约45%)回输后的数小时内，一般情况下，无需给药治疗，数小时后症状可自动消失。主要症状为：发热(37-39度)和肌肉酸痛。若患者不能耐受症状，可给予一般退热药物即可缓解。 2）疲劳：主要发生在晚期肿瘤患者，尤其有化疗，放疗史或存在贫血的患者。回输红细胞或采取支持疗法，可缓解此症状。 3）一过性血清肿瘤标记物升高：主要是因为CTL细胞杀伤癌细胞释放大量的标记物；但患者自觉症状无加重，一般持续2-5周，迅速下降，伴随瘤负荷量下降或病灶缩小。,ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方案,除III、IV期肿瘤患者外，病情稳定，无明显复发，肿瘤转移或浸润征象,推荐治疗方案：,每月回输1次，3个月内回输3次为一个疗程；2个疗程之后进行评价，如有效继续进行治疗。,ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方案,III、IV期肿瘤患者推荐治疗方案：,每月回输2次，3个月内回输6次为一个疗程；之后进行评价，如有效继续进行治疗。,ACTL疗效评价,评价时机： 每月检测以下项目，回输6次后做综合评价 评价内容： 1 血清学肿瘤标志物 2 影像学 CT PET-CT 3 生活质量(KPS) 4 生存时间,ACTL技术特点,1 绕过了体内免疫系统复杂的负调控，可选择性的控制活化过程，获得大量的活性更强的CTL细胞 2 DC细胞感染率高达95%，突破了刺激DC 的药物不能常规制备的局限性 3 可逆转耐药性 4 安全性好,ACTL靶向肿瘤治疗技术在恶性肿瘤领域的临床应用案例,第章,Cervical Cancer Cases with Lung Metastases Treated with the Cytotoxic T Lymphocytes (CTL),The isotope-labeled CTL can be found in the lung after I.V. of 4 hrs. It shows that the CTL moved to the lung rapdily, and lasted 24 hrs to 120 hrs,The Result of PET-CT Scan of A Metastatic Prostate Cancer Case before AAV-DC Treatment,The CTL were stimulated by the AAV/PSA and AAV/PSMA virus-infected DC.,One Lung Cancer (adeocarcinoma) Case Treated with CTL,Treated with CTL Stimulated by AAV/CEA Virus-infected DC for 8 months,ACTL治疗逆转肿瘤对单克隆抗体药物耐药的临床研究,UAMS Winthrop P. Rockefeller Cancer Institute,Stanford Cancer Institute,Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute,Colorectal Carcinoma 54 cases (Avastin),Breast