课件：NS儿童肾病综合征.ppt

肾病综合征 Nephrotic Syndrome 妇儿科 卢蔚薇,肾病综合征诊断标准,大量蛋白尿( Heave Proteinuria）(3.5g/d) 低白蛋白血症 (Hypoalbuminemia )(30g/L) 高脂血症（Hyperlipidemia） 水肿 （Edema）,肾病综合征分类,原发性 (Primary) 继发性 (Secondary),肾病综合征的病理类型,微小病变型肾病 系膜增生性肾小球肾炎 局灶性节段性肾小球硬化 膜性肾病 系膜毛细血管性肾小球肾炎,肾病综合征的分类和常见病因,分类,儿童,青少年,中老年,原发性,微小病变型肾病,系膜增生性肾小球肾炎,膜性肾病,系膜毛细血管性肾小球肾炎,局灶性节段性肾小球硬化,继发性,过敏性紫癜性肾炎,乙肝病毒相关性肾炎,狼疮性肾炎,狼疮性肾炎,过敏性紫癜性肾炎,乙肝病毒相关性肾炎,糖尿病肾病,肾淀粉样变性,骨髓瘤性肾病,淋巴瘤/实体瘤,病理生理 (Pathophysiology),大量蛋白尿 电荷屏障 (Charge Barrier) 分子屏障 (Molecular Barrier) 血浆蛋白变化 水肿 血浆胶体渗透压下降 高脂血症 肝脏脂蛋白合成增加，分解减少。,临床特征 (微小病变型肾病),常见于儿童 (80%) 表现为典型的肾病综合征 常无血尿、高血压和肾功能减退 90%病例对激素敏感 复发率高达60 可演变为MsPGS FSGS,微小病变型肾病的病理,光镜 (LM) 肾小球基本正常 免疫荧光(IFM) 没有免疫球蛋白沉积 电镜(EM) 肾小球脏层细胞足突融合,临床特征 (系膜增生性肾小球肾炎),我国发病率很高, 占原发性NS30； 好发于青少年，男性多于女性； 免疫病理分为IgA肾病和非IgA肾病； 非IgA NS(50%) / 隐匿性 /急性/ 慢性GN； 血尿(IgA100%,No-IgA70%)； 对治疗的反应取决于病理改变的轻重 。,病 理 （系膜增生性肾小球肾炎）,光镜 肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生 免疫荧光 免疫球蛋白呈块状颗粒样沉积在系膜区和毛细血管壁 IgA 肾病： 以IgA C3 沉积为主 非IgA 肾病：以IgGIgM C3沉积为主 电镜 电子致密物沉积在系膜区和上皮下,临床特征 (局灶性节段性肾小球硬化),好发于青少年男性 NS 为主要临床表现 血尿(70%) 多伴有高血压和肾功减退 部分病例可由微小病变型转变而来 3050%激素治疗有效,但显效较慢; 激素抵抗定为足量激素用至6个月无效; 激素效果不佳者可试用环孢素,病理 (局灶性节段性肾小球硬化),光镜 肾小球成局灶、节段性硬化。 系膜基质增多，毛细血管闭塞，球囊粘连。 相应的肾小管萎缩，肾间质纤维化。 免疫荧光 IgM 和 C3 在受累节段呈团块状沉积 电镜 电子致密物积在肾小球硬化区 肾小球上皮细胞足突广泛融合,膜性肾病的临床特征,常见于中老年，男性多于女性； 起病隐匿，很少有前驱感染； 约80表现为NS ，占我国原发性NS的2530； 一般无肉眼血尿，30伴有镜下血尿； 早期常无高血压和肾功损害； 极易发生血栓、栓塞性并发症 肾静脉血栓发生率可高达4050； 积极给与抗凝溶栓治疗； 本病进展缓慢，510年后逐渐出现肾功损害； 约20-35患者临床表现可自行缓解； 大部分患者经治疗可达临床缓解。,膜性肾病的病理,光镜 肾小球基底膜增厚 上皮侧免疫复合物形成“钉突样”改变 肾小球内没有明显的细胞增殖 免疫荧光 IgG和C3呈细颗粒状沿GBM沉积 电镜 GBM上皮侧排列整齐的电子致密物,临床特征 (系膜毛细血管性肾小球肾炎),好发于青壮年，男性多于女性； 30的患者有前驱感染； 约5060%表现为NS； 约30%表现为急性肾炎综合征； 少数表现为无症状性血尿蛋白尿； 100伴有血尿，少数为发作性肉眼血尿； 5070病例的血清 C3持续降低； 肾功损害、高血压及贫血出现的早； 发病后10年约50的病例进展至CRF。,病理 (系膜毛细血管性肾小球肾炎),光 镜 系膜细胞和基质弥漫重度增生，插入到GBM 和内皮细胞之间，形成“双轨征” (tram-tracks)。 免疫荧光 IgG /C3呈颗粒状沉积在系膜区和毛细血管壁 电 镜 内皮下和系膜区可见电子致密物沉积,肾病综合征的并发症,感染 血栓、栓塞并发症 急性肾衰竭 蛋白质及脂肪代谢紊乱,肾病综合症的诊断,确诊肾病综合征 确认病因（除外诊断法） 判定有无并发症,2019/8/31,64,可编辑,鉴别诊断,过敏性紫癜肾炎(Allergic Purpura) 狼疮性肾炎(Lupus Nephritis) 乙肝病毒（HBV）相关性肾炎 糖尿病肾病( Diabetic Nephropathy) 肾淀粉样变性(Amyloidosis) 骨髓瘤性肾病( Multiple Myeloma),肾病综合征的治疗,一般治疗 对症治疗 抑制免疫与炎症反应 降脂治疗 抗凝治疗 中医药治疗（雷公藤多甙）,一般治疗,休息 优质蛋白饮食（0.81.0g/Kg.d）； 保证足够的热量（3050Kcal/Kg.d)； 低盐饮食（3gd）； 多食含多聚不饱和脂肪酸及富含可溶性纤维的饮食。,对症治疗,利尿消肿 噻嗪类利尿药(氢氯噻嗪） 潴钾利尿药（氨苯喋啶、螺内酯） 袢利尿药（呋塞米、布美他尼） 滲透性利尿药（低右、706代血浆） 提高血浆胶体滲透压（血浆、白蛋白） 减少蛋白尿 ACEI（卡托普利、贝那普利） ARB（氯沙坦、缬沙坦） CCB（氨氯地平、硝苯地平）,主要治疗抑制免疫与炎症反应,糖皮质激素（泼尼松、泼尼松龙） 细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥、盐酸氮芥） 环孢素 麦考酚吗乙酯（骁悉）,糖皮质激素的治疗原则,起始足量 (1.0mg/Kg/d，812w) 缓慢减量 (每12周减原剂量的10%) 长期维持 (以最小有效剂量10mg/d维持半年以上）,激素疗效的评价,激素敏感型 (指用药812周内缓解) 激素依赖型 (指激素减到一定程度即复发) 激素抵抗型 (指激素治疗1216周无效),长期应用激素的副作用,感染 药物性糖尿 医源性库兴症 骨质疏松 股骨头坏死,细胞毒药物的应用,用于激素依赖型或激素抵抗型 一般不作为首选或单独用药 100mg/d 分次口服或200mg隔日静注； 累积剂量为68g； 不良反应主要为： 骨髓抑制 中毒性肝损伤 性腺抑制（尤其男性） 出血性膀胱炎 胃肠道反应 脱发,肾病综合征的抗凝治疗,血浆白蛋白低于20gL 即应开始抗凝治疗； 肝素或低分子肝素华法令或香豆素类药物； 维持凝血时间凝血酶原时间于正常的一倍； 抗凝的同时可辅以抗血小板药物； 发生血栓、栓塞者尽早给予溶栓治疗； 抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。,微小病变性肾病 （MCGP）,规 范 治 疗,儿 童,药物 prednisone（pred） 剂量 60mg/m2d 反应 46周 大于90%尿PRO消失浸渍法尿PRO（-） 3天；Salb、Slipid尚未恢复正常 缓解后；反应4W内 减量 隔日给药；逐渐减少日量 40mg/ m2d（80 mg/m2.qod） 疗程 足量46周 减量持续6周 总疗程1012周减少复发,转 归,初治获效后： 25%长期缓解 25%30%不常发（1年不超过1次） 其余屡发、激素依赖、激素抵抗,复发的诱因及机制,诱因 突然停药； 完全缓解后立即快速减药 机制 肾上腺皮质功能不全； 抑制垂体肾上腺轴,屡发或激素依赖NS的治疗（1）CTX,剂量和疗程 2mg/kg.d812W 疗 效 75%无PRO尿2年 激素相关问题 激素诱导 激素与CTX一致性 反应 复 发 12W复发率低,屡发或激素依赖NS的治疗 （2）瘤可宁,剂量和疗程 0.10.2mg/kg.d8W 优 点 产生较CTX更稳定的缓解，对CTX抵抗患 儿有效 缺 点 患儿恶性肿瘤高发病率与之相关，尤其 对白血病发病具较高危险性 具有与CTX相同的毒副反应，诸如感染、 性腺功能减低、出血性膀胱炎、骨髓抑 制和“诱变”等,屡发或激素依赖NS的治疗 （3）左 旋 咪 唑,作用 抗（驱）蠕虫药；刺激免疫作用 剂量 2.5mg/kg；1/隔日或3/W； 临床研究（儿童）亦可降低复发率（用药24M，复发自 5.2/y降至0.7/y）； 61例经CC诱导缓解后给予左旋咪唑或安慰剂34个月； 14/31例经左旋咪唑治疗，停用CC仍维持缓解； 4/30例经安慰剂治疗，停用CC后仍维持缓解。,激素抵抗（SR）MCGP的治疗,排除非MCGP的NS（5%SR） 儿童肾活检的指征,Pred规范治疗28d无反应 发病6y 临床出现高血压、尿RBC管型、低补体 血症等,“SR”MCGP的原因,未按照或未完全按照医嘱服药 对CC毒、副反应极度敏感，正规剂量已 超出耐受剂量 隔日疗法难以达到诱导缓解的剂量 高度水肿患者，口服难以吸收，静脉给 予MP使5/8SR患儿获得缓解,CsA 疗 法,剂量 5mg/kg.d，分两次口服 疗效 90%患儿获得部分或完全 缓解； 停药后罕见持续缓解者,CsA治疗SRMCGP范例1,法国儿科肾病协会的研究 方案 第一个月 CsA 150200mg/ m2 .d pred 30mg/m2 .d 第二六个月 CsA仍旧 pred 30mg/ m2 .qod 疗效 48%完全缓解；某些在第一个月内缓解； 某些未成年者在以后的复发中自SR转变 为SS。,CsA治疗SRMCGP范例2,Ponticelli的研究 例数 45例接受CsA治疗 疗效 35/45自开始治疗始2M内完全或 部分缓解 复发 停药后全部复发,CsA治疗SRMCGP范例3,9项研究的摘要 CsA可使20%患儿获得缓 解，其中许多停药后复发 与CTX在长期缓解率中的比 CTX ：63% CsA ：25%,预防CsA停药复发,疗程 6M 轮流、交替给药 逐渐减量 曾有1例用药1y缓解仍维持 长期治疗无明显肾毒性 20M的治疗，经重复肾活检未见明显肾毒 性征象,治疗进展 防治复发及激素依赖,不常发（infrequent relapses，IRs） 2/6M; 3/1Y 激素依赖（steroiddependent，SD) 复发出现于隔日疗法或停药个月内,预示儿童NS第一年的复发（Pediatrics 2000，Mar）(1),目的 探索初发表现中能预示诊断后第一 年复发的因素 入选条件 1997 Mar前就诊，随访1y 入选例数 56例 70-14例（资料不全） 一般情况 男38例(67.9%);女18例(32.1%)； 男:女为1.8：1 白76.9%；黑8.9%；拉丁美洲7.1%； 其他7.1% 平均年龄3.25岁（1.513岁）,预示儿童NS第一年的复发（Pediatrics 2000，Mar）(2),复发情况 IR23例（41.1%）； FR9例（16.1%）； SD24例（42.9%） 缓解开始 Pred 60mg/m2 .d治疗缓解开始中位 数为10d（2-60d） 血 尿 阳性26例（46.4%）；阴性30 （53.6%）,预示儿童NS第一年的复发（Pediatrics 2000，Mar）(3),结 果 基于无、有血尿的分层分析发现： 如果缓解出现在治疗第一周，且无 血尿，可能为IR。 敏感性67%；特异性89%；阳性预测 值94% 结 论 评价了初发所有的表现，对CC治疗 首次反应的快速出现，伴有血尿可 能预示未来的复发，但需进一步证 明。,儿童NS复发 激素治疗（1）,概念 70%儿童NS复发1次 大多数儿童NS对激素敏感 未治的儿童NS主要死于感染 激素治疗使死亡率降低3% 感染仍是死亡的主要原因,儿童NS复发 激素治疗（2）,目 的 确定不同激素治疗方案在预防儿童 SSNS复发的优、缺点 调查方法 发表和未发表随机、对照激素治疗 方案（来源：Cochrane Controlled Trials Register；Medline； Embase； reference； abstact),儿童NS复发 激素治疗（3）,选择标准 用于3M18y患儿 初治或复治SSNS 比较不同疗程、总量或其他剂量 方式的激素应用 有6M的治疗结果,儿童NS复发 激素治疗（4）,资料收集和分析 由两位研究者各自独立复习 所有符合条件的“研究”，分析“研究”的质量， 并摘要有关资料 主要要求得到6M和1224月复发或未复发患 儿的例数； 其次要求得到屡发患儿的例数及药物的毒副 反应,儿童NS复发 激素治疗（5）,资料收集和分析 在检验“异质性”后，以随机作用模式作为评估 摘要作用的标准（相对危险性RR；危险性差异 RD）。 另外，应用Meta-回归分析以揭露研究间（两 者）由于复发基线危险、研究质量和所用干 预类型不同导致的潜在差异,儿童NS复发 激素治疗（6）,主要结果 12种方案入选 5种方案进行Meta-回归分析，比较初治中 pred应用2M或3M的不同 较长的治疗时间可显著降低1224M内复发的 危险性；未增加毒、副反应,儿童NS复发 激素治疗（7）,主要结果 治疗持续时间与复发危险性之间呈线性负相 关 屡发患儿例数和平均复发率（例y）也显著 下降，未增加严重毒副反应 Deflazacort在维持缓解方面优于pred,儿童NS复发 激素治疗（8）,结论 儿童初治至少，如能维持个月则 更佳； 的pred初治复发率60%； 每日pred4W，继之隔日疗法6M，可降低复发 1次患儿的40%； 屡发的患儿宜用deflazacort。,防治PNS复发 初发PNS中标准和延长疗程prednisolone疗效的比较(1),前瞻、随机、有对照的研究 随机将初发的PNS分为： 标准疗程组：prednisolone（PNSL）2mg/kg.d4W 继之1.5mg/kg.qod 4W 延长疗程组：PNSL 2mg/k.gd4W， 继之1.5mg/kg.d4W， 继之1.5mg/kg.qod 4W， 继之1.0mg/kg.qod 4W 复发治疗:2mg/kgd2W，继之1.5mg/kg.qod4W,防治PNS复发 初发PNS中标准和延长疗程prednisolone疗效的比较（2）,复发例数:标准组23例； 延长组22例 随访时间:标准组29.2M； 延长组27.3M 未复发间期:标准组 平均134.3d，中位数96.5d 延长组平均222.2d，中位数120d； 停药6 12M未复发百分比 : 标准组分别 为21.7%，8.7%；延长组40.9%，27.3%,防治PNS复发 初发PNS中标准和延长疗程prednisolone疗效的比较（3）,上述结果未能显示统计学显著差异（样本小有 关）；且延长组初治和次年发治接受PNSL平均 剂量高，出现显著的激素毒副反应 结 论：16周延长疗程 PNSL 治疗初发的 PNS， 可能延迟首次复发的出现，但导致显 著的激素毒副反应,防治儿童NS复发 其他免疫抑制剂应用（1）,目的 系统评价SSNS屡发应用非激素药物的优缺点 结果 17种方案，631例患儿参与评价， 其中CTX（3方案，RR0.44，95%CI0.260.73）， 瘤可宁（2种方案 ,RR0.13，95%CI0.03 0.57）与单独应用激素相比均可显著地降低 6 12M月复发的危险性。,防治儿童NS复发 其他免疫抑制剂应用（2）,结果 17种方案，631例患儿参与评价， 瘤可宁与CTX相比，在降低2y内复发的危险性 无显著差异（RR1.31，95%CI0.80 2.13）。 CsA与CTX（1种方案；RR1.07，95%CI0.48 2.35）和瘤可宁（1种方案；RR 0.82， 95% CI 0.441.53）一样有效；但停药后难以维持。 左旋咪唑（3种方案； RR0.60，95% CI0.45 0.79）治疗期间明显优于单用激素，但难 以维持。,防治儿童NS复发 其他免疫抑制剂应用（3）,结论 并用CTX、瘤可宁、CsA和 左旋咪唑，与单用 激素相比，均可降低SSNS复发儿复发的危险。 上述药物之间可能存在不同的“疗效”，仍需 进一步比较研究。 上述药物的选择根据医师和病人的认同而决 定 。,防治PNS复发 CsA+pred治疗儿童屡发SSNS(1),目的:评价CsA+pred治疗儿童SSNS屡发的疗效 入选病人 11例,男7,女4；8.454.26岁（3.5 15岁）；MCGP 5 例 MSPGN 4例 FSGS 1 例 MNGN 例 NS持续50.2738.60M （13113M） 复发 5.9 3.3 次（310次）,防治PNS复发 CsA+pred治疗儿童屡发SSNS(2),给药方法 CsA 5mg/kg .d5M; pred 30mg/m2.d4W,30mg/m2.q.o.d4W 随 访 14.9 5.99M（6 26M） 结 果 复发率自0.144 0.05复发M（0.08 0.238复发M）降至0.0179 0.031M（0 0.083复发M） 结 论 CsA+pred对维持SSNS的缓解较常规应用激 素疗程为佳，是一种较好的疗法,防治儿童SSNS的复发 左旋咪唑的疗效(1),目的 评价左旋咪唑在SSNS多次复发中的治疗作用 入选患儿 1996.101998.1 收集患儿27例；MCGP8例， MsPGN9例，另10例为肾功能正常者PNS； 复发情况 屡发（4次/y）9例；激素依赖9例；屡发+ 激素依赖9例 给药情况 左旋咪唑23mg/kg.d或2 3mg /kg.qod 随访情况 共随访6 24M（平均12.2M） 尿Rt 1/M，血Rt 1/3M，肾功1/6M,防治儿童SSNS的复发 左旋咪唑的疗效(2),结果 复发率下降：（自5.743.24/y至1.91 2.0/y,P0.05) 无复发7例（26%）； 减少至原复发率1/3为9例（33.3%） 减少至原复发率1/31/2）4例（14.8%）； 减少，但多于原复发率的1/2为 7例（26%） 口服PNSL量减少：（自0.62 0.42mg/kg .d降至0.21 0.35mg/Kgd，P0.05 ）,防治儿童SSNS的复发 左旋咪唑的疗效(3),结果 左旋咪唑疗效与NS发病的年龄、用药距发病的时间、 以前复次数、复发率和以前是否用细胞毒均无关 毒副反应: 白细胞减低7例次（停药1 2W复常4例， 4W复常2例；无BUN/Cr异常，无ALT/AST 异常,防治儿童SSNS的复发 左旋咪唑的疗效（4）,结论 左旋咪唑对儿童SSNS的屡发和（或）激素依赖是 安全而有效； 2/3患儿得到控制； 剂量为23mg/kg.d（qod）； 最常见的副反应是一过性白细胞减少。,防治儿童NS缓解复发 MMF单独应用,21例男性 患有儿时即有的家族性NS，屡发， 且表现 对