课件：钙磷代谢与骨病及罗盖全合理应用专家共识.ppt

2019/8/24,钙磷代谢与骨病,1,钙磷代谢与骨病 及罗盖全合理应用专家共识,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,2,Content,钙磷代谢与CKD时钙磷的变化 肾性骨病概述 SHPT的发生机制与处理原则 活性维生素D在肾性骨病治疗中的作用 活性维生素D合理应用专家共识,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,3,肾脏病变,代谢异常,肾脏,钙磷,肾脏病变的恶化,肾性骨病的发生,钙磷的代谢与CKD时钙磷的变化,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,4,一、钙,正常体内钙的含量与分布 Ca+是人体内主要的二价离子，占体重的2，约10001500g Ca+在体内的分布: 骨骼占98 肌肉：0.3 皮肤：0.07 肝脏：0.02 神经：0.01 其它组织：0.6 细胞外液（包括血浆中）：1,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,5,血清总钙,非弥散性钙 （与蛋白结合钙） 40,可弥散性钙 60,与白蛋白结合的钙：32,与球蛋白结合的钙：8,与阴离子结合的钙：10 （与硝酸、碳酸、柠檬酸等结合）,离子钙（游离钙）：50 (具有显著的生理作用),2019/8/24,钙磷代谢与骨病,6,血清钙的正常值,正常血清钙离子浓度： 8.5-10.5mg/dl(2.13-2.62mmol/L) 高血钙：10.5mg/dl(2.62mmol/L) 低血钙：8.5mg/dl(2.13mmol/L) 纠正钙血清钙（mg/dl)+0.8*(4-血清白蛋白浓度g/dl) (适用于低蛋白血症、营养不良、肾病综合征、尿毒症患者）,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,7,钙的生理功能,骨骼的重要组成部分（占总钙98） 维持与调节正常神经、肌肉的兴奋性 N.M应激性 与心肌的收缩、应激性及电生理功能有关 心肌应激性 影响PTH的分泌与调节 激活酶：淀粉酶、脂肪酶、胰蛋白酶、碱性磷酸酶的分泌 激活补体：补体经典途径的激活有Ca离子的参与 参与凝血：与凝血酶原凝血酶所必需，还参与激活X因子、II因子与血小板凝聚的作用 Ca离子是皮质激素的第二信史,Na+ +K+ HCO-,Ca+ +Mg+ H+,Na+ +K+ HCO-,Ca+ +Mg+ H+,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,8,肠、肾、骨对Ca代谢的调节,25mmol (1000mg),20mmol (800mg),细胞外液钙,5mmol(200mg),10mmol (400mg),5mmol(200mg),转运,1,25(OH)2D3,PTH 1,25(OH)2D3 CT,250mmol (10000mg),245mmol (9800mg),5mmol (200mg),5mmol (200mg),CT,PTH 1,25(OH)2D3,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,9,肾小管各节段概的重吸收部位,近曲小管 50%-60% 近端小管降支 3%-10% 远曲小管升支 20%-25% 远曲小管 5%-10% 集合管 2%,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,10,肾脏在钙的即刻、精细调节中起重要作用，而肠道与骨骼主要维持钙的中长期稳定。,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,11,影响Ga重吸收的因素,因素 肾 单 位 部 分 近端小管 髓襻升支粗段 远端小管 容量扩张 高钙血症 低钙血症 磷酸盐过量 磷酸盐缺失 酸中毒 碱中毒 PTH 维生素D 降钙素 胰岛素/葡萄糖 襻利尿剂 噻嗪类 ,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,12,二、磷,磷在体内的含量与分布 含量：磷是重要的矿物元素，占体重1，约500700g 分布：85在骨骼，14在软组织，1在细胞外液（包括血磷） 血磷 70为有机形式：骨骼的主要成分 30为无机磷酸盐： 其中 15与蛋白结合（结合形式） 85呈游离状态（游离形式） 一价：H2PO4- 二价：HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4 三价：PO4,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,13,血磷的正常值,临床测定的血磷是指无机磷酸盐： 正常值 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中国 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美国 -高血磷 4.7mg/dl（1.52mmol/L） -低血磷 2.3mg/dl（0.75mmol/L） CRF患者CKD5期，应5.5mg/dl（1.78mmol/L）,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,14,磷的生理功能,构成骨骼 骨骼中主要的阳离子是钙，主要的阴离子是磷酸盐，是组成无定形的磷酸钙及结晶磷（羟磷灰石）的主要成分。 细胞膜的重要组成部分 参与能量的代谢与储存 构成细胞，参与细胞代谢 磷脂、磷蛋白、磷糖、核糖核酸、去氧核糖核酸皆含磷，均为构成细胞的主要成分 磷酸酶、磷脂酶等参与细胞的代谢 NaH2PO4 Na2HPO4是细胞内的重要缓冲系统 影响器官的功能 由于磷参与体内能量的产生、储备和利用，对多个器官的功能均有不同影响,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,15,磷的代谢平衡与调节,肠道,饮食摄入磷 1200mg/日,粪便排出 400mg,由消化液进入肠道100mg/日,肠道吸收900mg/日,骨化软组织,磷池 （细胞外液）,肾脏,尿排出 800mg/日,形成,破坏,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,16,活性VitD、PTH、CT对Ca、P代谢的影响,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,17,三、CRF时钙、磷代谢的变化,高血磷： CRF时GFR降低，导致肾小球对磷的滤过排出减少 磷的摄入不变 低血钙 高血磷时，磷以磷酸钙的形式从肠道排出，使肠道排出钙增加，导致血钙下降 1，25（OH ）2D3生成减少（肠道吸收钙 骨溶解 ） 骨对PTH抵抗 钙和VitD摄入不足,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,18,高血磷、低血钙对CRF患者的危害,高血磷,刺激,甲状旁腺激素分泌,甲状旁腺细胞增生,SHPT,骨破坏，肾性骨病 贫血 神经系统损害 严重皮肤搔痒 心血管损害,低血钙,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,19,高血磷的不良后果,P,Ca+,PTH耐受,骨化三醇抵抗,骨化三醇,PTH分泌增加,甲状旁腺细胞增生,转移性钙化,死亡率,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,20,肾性骨病概述,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,21,肾性骨病： 又称 肾性骨营养不良 （Renal Osteodystrophy ROD),是指发生于慢性肾衰（CRF）时的代谢性骨病 是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果。 当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD。 当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD ROD包括了一系列异常的骨重塑过程，最终导致各型骨病。,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,22,骨重塑,是一个复杂的动力学变化，是一个持续的过程。 它可以从时间上、空间上双向调控成骨细胞的形成和破骨细胞对骨的吸收，使其协调有序地发展。 破骨细胞使骨组织吸收形成空腔，然后离开骨表面，释放出钙、磷；成骨细胞在空腔表面增生、聚集、充填，释放基质，随后矿化，形成新骨。 若因各种因素，使骨的形成与骨的吸收发生变异，便可导致骨病。 若因CRF长期代谢紊乱引起的骨病称为肾性骨病,2019/8/24,23,可编辑,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,24,骨的吸收 破骨细胞增生、活化 吸收骨组织，形成空腔 离开骨表面，释放钙磷 纤维组织增生,骨的形成 成骨细胞增生聚集 填充空腔 胶原组织、骨样组织增生 骨矿化，形成新骨,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,25,肾性骨病的发病机理,以往较多关注：钙、磷、铝的变化，继发性甲旁亢和活性维生素D代谢的异常 尤其是PTH活性维生素D轴的紊乱,VitD3,PTH,P Ca,Set point 上移,骨对PTH 抵抗,VDR PHR CaR,VDR PHR CaR,骨吸收增加 空腔 纤 维 组 织 增 生 新骨形成也增加,SHPT 骨病,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,26,甲旁亢（SHPT）骨病的处理原则,控制血磷 维持血钙在正常水平，减少钙磷，防止高血钙 控制甲状旁腺过度增生与分泌VitD3的合理使用 甲状旁腺手术切除与局部注射治疗,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,27,降低血磷,限制磷的摄入（800-1000mg/d） 使用磷的结合剂: 如碳酸钙、醋酸钙，剂量根据血磷水平决定，要求餐中服用，以最大程度发挥降血磷的作用。如有条件可选择不含钙的磷结合剂。 充分透析：有助于控制透析间期的血磷水平。,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,28,纠正低血钙，减少钙负荷，防止高血钙,低血钙 补充含钙制剂 VitD3 相对高的含钙透析液 高血钙： 当血钙10.5mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗 减少钙盐摄入 减少与停用含钙制剂 减少与停用活性VitD制剂 使用低钙透析液（1.25mmol/L）,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,29,活性维生素D的合理应用,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,30,HO,OH,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,罗盖全的化学结构,（-）维生素D的来源,化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3 分子量：416,65,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,31,维生素D的来源,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,32,罗盖全 化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-(OH)D3,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,33,吸收,（二）罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 2-6小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 9-10 小时 1,24,25(OH)2D3 , 其他 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,34,罗盖全药代动力学特性,6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 -(OH) D3后药代动力学比较, 罗盖全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po,罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰，起效迅速，快速达到最低有效浓度 半衰期短，若出现高钙情况，停药后很快缓解，安全可靠 1 -(OH) D3转化成1,25(OH)2D3的生物转化率仅为40%,h,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,35,1，25（OH）2D3对SHPT治疗作用机制,直接作用 降低PTH的基因转录，抑制甲状旁腺细胞增殖，直接抑制PTH合成与分泌 增加甲状旁腺维生素D受体数 ，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常 间接作用 促进肠钙吸收 ，纠正低钙血症，反馈抑制PTH分泌 对骨作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨形成，有效缓解骨痛,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,36,慢性肾脏病（CKD）的定义,定义：指肾脏损伤或GFR60ml/min/1.73m2持续3个月 （1）肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3个月，可以有或无GFR下降，可表现为下列异常：病理学检查异常；肾损伤的指标阳性，包括血、尿成分异常或影像学检查异常 （2）GFR60ml/min/1.73m2 3个月，有或无肾脏损伤证据,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,37,慢性肾脏病（CKD）的分期,定义和分期依据K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,38,罗盖全的合理应用专家共识,适应症 CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围 （3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常 血清钙9.5mg/dL (2.37m.mol/L) 血磷4.6mg/dL(1.49m.mol/L) 非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,39,使用方法（1）,小剂量持续疗法： 主要适用于CKD3、4期患者 用法：0.25ug，每天1次，口服 剂量调整： 若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平，不断逐渐调整剂量，避免iPTH水平的过度下降及反跳，直至以最小剂量维持PTH在目标范围 如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%，治疗2-3月后iPTH仍无下降，可继续加大剂量或改用冲击疗法。,2019/8/24,钙磷代谢与骨病,40,使用方法（2）,大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于CKD5期患者 用法： PTH 300-600pg/ml, 每次0.51.5ug, 每周23次，口服 PTH 600-1000pg/ml,每次14ug，每周23次，口服 PTH 1000pg/ml,每次37ug，每周23次，口服 剂量调整： 如果经治疗1月后，PTH水平没有明显下降，则每周剂量增加2550%； 一旦PTH降到目标范围， 剂