课件：尿毒症继发性甲旁亢课件.ppt

尿毒症继发性 重度甲旁亢的诊疗,尿毒症继发性重度甲旁亢,一、定义 二、流行病学 三、发病机制 四、临床表现 五、实验室检查及影像学检查 五、治疗,尿毒症继发性重度甲旁亢定义,尿毒症患者肾小球率过滤降低，体内刺激甲状旁腺的因素，特别是低血钙、低血镁和高血磷，腺体受刺激后增生、肥大，分泌过多的甲状旁腺激素，代偿性维持血钙、磷正常。随病程进展，PTH促使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，形成新的网织骨，高浓度的血磷又与钙结合沉积于这些新骨上，这些过度钙化的新骨堆积在干骺端、软骨下及椎体，形成骨分层状硬化和四肢骨骨质疏松。 若iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍，称为重度甲旁亢。,流行病学,发病机制,(1) 低钙血症及钙受体的下调 (2) 磷潴留 (3) 维生素D 及其受体减少 (4) 靶器官对PTH反应下降 (5) 甲状旁腺自主性增生 (6) PTH 降解改变 (7) 酸中毒 (8) 尿毒症毒素等,血钙及钙受体,慢性肾衰,1,25(OH)2D3 ,血Ca2+ ,磷潴留,胃肠道钙吸收,Ca2+,细胞膜钙通道,细胞外钙敏感受体 (Ca2+ sensing receptor CaR),PTH分泌,CaR: G蛋白偶联细胞表面受体超家族 G-protein-sensing receptor GPR,血Ca2+ ,CaR 激活,磷酸脂酶C 激活,三磷酸肌醇 IP3 二乙酰甘油 DG ,细胞内Ca2+ ,胞内钙动员 胞外钙内流,CaR 主要作用 1.介导细胞外钙对PTH分泌的调节 2.参与机体“钙调定点”的设置，调节PTH合成及组织增生 3.影响肾脏钙的排泄 调节肾脏活性维生素D的合成 介导氨基糖苷类抗生素的肾脏毒性作用 介导高镁血症的病理作用等,低钙血症引起血PTH ,血Ca2+,（数分钟内）,（数小时或数天后 ）,1.PTH释放 2.PTH降解 3.降解片断再利用,PTH mRNA表达 1.PTH基因上游 2315kb 处负性钙反应元件介导 2.转录后调节机制 PTH mRNA 降解,（数周或数月后）,DNA 复制 细胞分裂 组织增生,PTH 合成增多，释放增加,CaR,细胞内Ca2+ ,新近研究发现 1.尿毒症甲状旁腺CaR 基因和蛋白质合成，在结节性增生部位比弥漫性增生部位更明显。 2.甲状旁腺中增殖细胞核抗原的表达与CaR 存在明显负相关，提示CaR 的下调可能参与了甲状旁腺细胞的增生，并导致细胞外钙变化对PTH 正常的抑制能力下降，致使PTH 分泌增加。 3.磷潴留可能是引起CaR 下调的重要原因，高磷饮食的尿毒症大鼠甲状旁腺CaR 基因和蛋白表达显著减少，而低磷饮食可使其完全纠正。,磷潴留,“矫枉失衡 Trade off ” 学说,1.胃肠道吸收的磷(约1120mg/d) 90% 经肾脏排泄(约910mg/d) 。 2.肾脏病变时极易造成磷潴留，当肾小球滤过率下降到30ml/ min 时，从肾排出的磷就会在体内蓄积引起高磷血症，刺激PTH合成及释放。 3.磷潴留主要通过降低血钙、抑制肾脏活性维生素D合成、引起骨骼抵抗等途径间接发挥作用。,新近研究,血磷升高可直接刺激PTH合成，并参与甲状旁腺组织的增生，而低血磷具有相反作用。,磷还可以不依赖血钙和1,25 (OH) 2D3 的作用，直接刺激PTH的分泌，其机制可能与c-fos、c-jun 和PRAD-1（甲状旁腺腺瘤1） 等原癌基因表达有关。,甲状旁腺细胞感受细胞外磷的机制,1.钠磷同向转运体 PiT-1 2.甲状旁腺上磷受体（或磷敏感分子）,甲状旁腺细胞有丝分裂,细胞周期蛋白,细胞周期素依赖性激酶 cdk,促进,cdk抑制物 如cdk抑制因子p21,抑制,促有丝分裂因素,抗有丝分裂因素,高血磷,TGF,限磷,Dusso AS等，2001,1.高磷培养液(218mmol/L)，PTH 分泌，6倍于低磷培养液 (12mmol/L)。（Almaden Y等，1996） 2 .大鼠，低磷饮食，PTH mRNA结合力，PTH mRNA 降解 大鼠，低钙饮食，PTH mRNA结合力, PTH mRNA稳定性 （Moallem E 等， 1998） 3.尿毒症大鼠，高磷饮食，数天内，甲状旁腺重量、蛋白、 DNA 含量 低磷饮食能直接抑制有丝分裂原，从而影响细胞增生。 （Slatopolsky E等，1999）,4.尿毒症动物低磷饮食两天，甲状旁腺细胞细胞周期调节蛋白p21 及其RNA水平，表明低磷饮食可通过p21 抑制甲状旁腺细胞增生。（Dusso A 等，1998 ）,磷与钙调控阈值 磷使钙调控阈值上移，血磷越高，PTH 的基础分泌量和最大分泌量也就越高。（Llach F等，1999）,3.5 4.0 4.5 5.0 5.5,高磷血症,骨骼对 PTH抵抗,低钙血症,1,25(OH)2D3,肠钙吸收,甲旁腺细胞 生长,甲旁腺对 VD3抵抗,PTH分泌,磷潴留引起继发性甲旁亢机制,Vit D3及维生素D受体 VDR,肾组织破坏,近曲小管上皮细胞线粒体内的1-羟化作用,1，25 (OH) 2D3 生成，钙调控阈值,位于甲状旁腺细胞中的胞浆和胞核上 类固醇/甲状腺超家族核受体,视黄酸X受体 Retinoid X receptor,1,25 (OH) 2D3受体 VDR,1,25 (OH) 2D3,VDR,+,VDR-RXR 异二聚体,RNA聚合酶介导PTH转录,PTH mRNA,甲状旁腺细胞的增生,（Slatopolsky E等， 1999）,维生素D反应元件 VDRE,活性 VitD,原癌基因 c-myc表达,周期蛋白激酶抑制剂p21,抑制,激活,甲状旁腺细胞增生,抑制,1,25(OH)2D3 ,直接作用,抑制PTH基因转录作用 甲旁腺Vit D受体 抑制甲旁腺细胞增殖作用 钙受体表达 调节PTH分泌钙定点,间接作用,肠吸收钙 骨骼对PTH作用抵抗,甲状旁腺功能异常,低钙血症,甲状旁腺功能亢进,1,25(OH)2D3降低引起继发性甲旁亢机制,慢性肾衰甲状旁腺异常,甲状旁腺增生：弥漫、结节 维生素D受体表达降低 钙受体表达降低 调节PTH分泌钙调点增高,临床表现,皮肤：瘙痒 1.皮肤钙沉积 2.高PTH血症,肌肉：肌肉软弱、无力、肌病。,关节：急性关节炎和假性痛风，如肩周炎， 影响上肢抬举。,骨骼,骨痛、骨骼畸形。 骨痛常见，多见于承重骨、足跟、髋骨。 胸廓畸形（胸骨前凸、胸椎后凸）、身高缩短，甚至脊柱压缩性骨折，骨盆、下肢骨折。 Brown Tumor 棕色瘤：甲旁亢所致囊状纤维性骨炎时在骨内发生并取代骨质的一种巨细胞肉芽肿。,转移性钙化 血管： 透析血管瘘容易栓塞，血管腔狭窄，严重者引起肢 端缺血坏死。 心脏：严重时可加重瓣膜关闭不全或狭窄，出现明显心脏 杂音；心肌钙化可加重心肌病变、心力衰竭；传导 束钙化可导致度、度甚至度传导阻滞，严重 者致阿斯综合征。 肺： 致肺间质病，肺部易感染，肺功能减退。 胃： 顽固性食欲减退，严重者可致胃出血。 脑： 出现性格变态、脾气古怪，脑功能障碍，脑电图有 相应改变。 骨髓：呈顽固性贫血，对促红细胞生成素治疗抵抗，血 小板功能下降。,英式橄榄球球衫样脊柱 RuggerJersey spine,英式橄榄球球衫样脊柱 RuggerJersey spine,Brown Tumor,Brown Tumor,多发 Brown Tumors,治疗前,VitD治疗后,Brown Tumor,假性骨折,假性骨折,治疗前,活性维生素D治疗后,假性骨折,胫骨远端畸形,股骨颈病理性骨折,骨膜下吸收,慢性肾衰骨骼外钙化关节周围钙化,肺钙化,严重血管钙化、缺血性坏死,动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis),动脉钙化,动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis) 皮肤活检示：血管钙化，血栓形成,Technetium-99m 骨扫描,肺显影,头颅骨显影,实验室检查,1. 钙、磷、镁水平：重度甲旁亢呈高钙、高磷，血镁通常升高。 2.血PTH：iPTH600（pg/ml） ，大于正常值6倍。 3.血1,25(OH)2D3 、1（OH）D3 ：浓度下降。,3. 骨形成的生物学标记物 （1）骨钙素（BGP）：由骨细胞产生和分泌的一种具生物活性的非胶原蛋白，是骨形成的一个灵敏的生化指标，在甲旁亢时血BGP升高。 （2）型前胶原羧基前肽（PICP）：由型前胶原肽链形成型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得。其分子量为100000D，不通过肾小球基底膜，由肝脏代谢清除，可反映骨形成情况。 血清碱性磷酸酶总活力 骨特异性碱性酸酶(BAP)和I型前胶原C端肽升高 3. 骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高 4. 血清PTH升高 5. 血浆1,25(OH)2D3水平降低,4.骨吸收的生物学标记物： （1）骨特异性碱性酸酶(ALP-BAP)：反映PTH对骨的作用及成骨细胞活性，和I型前胶原C端肽升高。 （2）型胶原羧基调聚肽（ICTP）：型胶原分解代谢产物，可反映骨吸收情况。 （3）吡啶酚（PYD）和脱氧吡啶酚（DPD）：成熟型胶原的交联物，在骨吸收、胶原降解时释放到血中，不经代谢，经尿排出，在尿中含量不受饮食影响，能较好反映骨吸收，但肾衰竭患者尿PYD、DPD变化及其与骨组织形态学的相关性尚需进一步研究。,B型超声,1. 腺体增大，形态多样，以卵圆形及不规则型多见。 2. 下甲状旁腺增生常多于上甲状旁腺，左、右侧增生的 数量无明显差异。 3. 增生的甲状旁腺与周围组织界限清晰。 4. 腺体内部回声低，部分可有液化，液化区PTH水平明 显高于正常。 5. 可见钙化灶，在10mm以上者可有环形钙化灶。,1.腺体周围有血管包绕，与甲状腺及周围组织形成 显界限。 2.腺体内有丰富的动静脉血流，较大腺体内可呈网状 分布，轻度增大的腺体内仅见点状血流。,彩色多普勒,在腺体内能引出典型的单峰低阻动脉血流频谱和 平稳的静脉血流频谱。,脉冲多普勒,超声检查鉴别,一、与结节性甲状腺肿的鉴别,另：1.穿刺细胞学检查或穿刺液做生化检查：鉴别异位于 甲状腺内的甲状旁腺、甲状腺腺瘤和甲状腺癌，因 后2者多为单发,且内多有丰富血流信号。 2.99m Tc-MIBI和99mTc-4 核素检查：敏感性及特异性 均明显优于超声及磁共振成像，有助于鉴别诊断。,结节性甲状腺肿,继发性甲旁亢,甲状腺 形态,不对称增大 结节间组织回声不均,不影响正常甲状腺 形态与回声,结节 形态,多个、边界不清、 大小不等、高强度回声,单个、边界清楚 均匀、低回声,血流,血流少,血流丰富,二、与颈部淋巴结的鉴别,颈部淋巴结,继发性甲旁亢,运动,形态,血管,随吞咽动作上下移动,不随吞咽动作移动,卵圆形、不规则型为主 长短径差异不大,扁圆形、扁条形为主 长径短径,外有血管环绕 分支进入腺体,外无血管环绕 淋巴门处见血管进入,血流,血流丰富 网状、彩球状、排列无序,血流较少 以淋巴门为中心呈放射状,另：注意与食管、血管及颈长肌等鉴别。,X线检查,1.骨皮质变薄 2.全身骨骼普遍脱钙 3.骨硬化 4.假性囊性病变,有研究发现，手指骨的骨膜下骨吸收与iPTH水平正相关，是反映甲旁亢骨病溶骨的特征性X线表现。 另有作者用DEXA（双能X线吸收术）技术发现，头颅骨局部骨密度与iPTH水平存在负相关。,核医学检查,1.1989 年，Coakley 等首次报道将MIBI用于甲状旁腺显像 2. 99mTc - MIBI 双时相技术：利用在甲状腺组织和亢进 的甲状旁腺组织中的代谢速率不同，即在甲状腺中清除 较快，而在功能亢进的甲状旁腺中清除较慢，并用延迟 相与早期相比较，可以诊断功能亢进的甲状旁腺组织。 3.文献报道99mTc - MIBI 诊断甲旁腺腺瘤的敏感性和特异 性均 90%,甚至达到100%。（Sofferman RA 等，1996）,一、99mTc - 甲氧基异丁基异晴(MIBI) 99mTc - MIBI,15分钟 甲状腺显影清晰，右叶下极见圆形放射性浓聚灶，与周围正常甲状腺放射性比值为 1.34 。,120分钟 延迟相 甲状腺影像显著淡退，右叶下极浓聚灶更为清晰，与甲状腺比值上升为 1.58。,2019/8/23,65,可编辑,具有重要定位诊断价值，在严重的晚期甲旁亢呈现腺体增生明显时，扫描时可见同位素腺体内浓聚。,二、ECT同位素扫描甲状旁腺,骨活检及鉴别诊断,纤维性骨炎 ：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增 加，类骨质增多，小梁周围纤维化。 骨软化： 类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降。 混合性骨病： 纤维性骨炎和骨软化同时存在。 铝相关性骨病：铝染色超过骨小梁表面积15%，骨 形成率220m2/mm2.d 非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。,正常骨切片,正常骨 偏振光切片：只有层状胶原,正常骨四环素标记(未染色荧光显微镜检),轻度甲旁亢 未矿化类骨质长度增加，类骨质缝宽及矿化骨量正常,纤维性骨炎 类骨质是网状和板层胶原混合物 存在大量成骨细胞、破骨细胞和纤维化,纤维性骨炎 偏振光切片：网状和层状胶原,严重纤维性骨炎 四环素双标记：标记之间的距离和双标记总长度增加 证明高骨形成率(未染色荧光显微镜检),骨硬化 矿化骨量增加,骨软化 骨膜下吸收，充以未矿化的类骨质,骨软化 未矿化类骨质宽度和总量增加,骨软化 偏振光切片：胶原定向层状排列,骨软化 四环素单标记：缺乏双标记表明骨形成异常低(未染色荧光显微镜检),发育不良性骨病 未矿化类骨质量显著降低，成骨细胞扁平,发育不良性骨病 四环素双标记：四环素摄取总量降低，数量也降低，双标记比率短，表明骨形成降低。,铝中毒性骨病 矿化物表面铝染色阳性,混合性骨病 未矿化类骨质宽度和总量增加，成骨细胞数也增加骨髓腔内存在纤维化,诊 断,根据病史、临床表现、实验室检查、相关影像学检查及骨活检等不难确诊。,除外其他原因如维生素D中毒、骨肿瘤、特发性血钙增多症、结节病、家族性良性高血钙、甲亢、维生素A过多症等，以及低血磷抗D佝偻病及肾小管酸中毒等疾病。,治 疗,一、内科治疗,1、控制高血磷,（1）限制磷的摄入 a.限制蛋白质摄入，0.6g/(kgd) b.透析患者，蛋白质摄入11.5 g/(kgd) c.饮食磷摄入控制在6001200mg/d d.限制含镁饮食,（2）磷结合剂,a铝磷结合剂：存在招致血铝升高危险，骨、中枢神 经毒性现不主张使用。 b. 钙磷结合剂 碳酸钙：含钙元素40，可降血磷、升血钙，抑 制PTH分泌，不增加钙磷乘积，纠正 酸中毒，剂量3-10g/d，注意高钙血症。 醋酸钙：含钙元素25。快速溶解，有效结合磷， 有研究证明醋酸钙效率高且钙吸收少。 酮酸钙：控制血磷在4555mg/l。,钙磷结合剂,胃肠道,结合磷,磷吸收,血钙,钙磷骨沉积 钙磷软组织沉积,PTH,骨释放磷,血磷,磷结合剂加含314mg磷试验餐的比较,结合剂 元素钙 净磷吸收率 净钙吸收率 安慰剂 2639 4217 醋酸钙 1000mg 8917 19017 碳酸钙 1000mg 15114 25127 碳酸铝 450mg(铝) 6117,c新型磷结合剂 .聚丙烯胺-盐酸盐 renagel：不含钙、铝，轻中 度降磷，具有降脂作用，不易引起高钙血症 .镧磷结合剂：组织吸收少，毒性小 .铁磷结合剂：补充铁剂同时结合磷，如葡萄聚糖铁、 麦芽糖铁、右旋糖苷铁、枸橼酸铵铁、氯化铁等,（3）磷转运体阻断剂,烟酰胺及其类似物,钠磷同向转运体 b 表达,影响,粪便排磷,增加,膦甲酸,钠磷同向转运体 ,（4）加强磷清除,a.通过弥散、对流、两室模型进行 b.透析始1-2小时清除效果好，以后渐差 故认为日间短时透析能改善高血磷 c.清除量取决于血磷浓度、透析膜面积、超滤率和血透频次 d.腹透不比血透清除磷更具优势。,传统血透4小时，血流速300ml/min，透析液流速500ml/min，大约除磷500-600mg。,2.维持血钙水平及钙受体激动剂,a.防止低钙,b.预防高钙 和异位钙化,补钙 11.5g,降磷,活性 维生素D,监测血钙,服用钙磷结合剂 活性维生素D 及其他钙剂,目的：维持轻度正钙平衡,严重 软组织 钙化,透析液钙 1.5mEq/L (Llach F等，1996),低钙透析 1.0-1.5mEq/L （Fernandez E等，1994）,钙受体激动剂 calcimimetics,1.苯烷基胺类化合物 2.模仿、增强细胞外Ca2+作用 3.以 NPS R-467 和 NPS R-568 为代表，后者的效力是前者 的2倍；美国安进AMG-073,降钙素分泌,甲状旁腺组织增生,钙受体激动剂,治疗肾性骨病,血PTH ,钙浓度,减少成骨活性 破骨细胞活性,破骨细胞活性 骨骼重吸收,3.活性维生素D3及其衍生物,活性维生素D3,肠道吸收Ca,血钙,PTH,甲状旁腺,前PTH原基因转录 前PTH原mRNA,细胞内Ca2+浓度,甲状旁腺 细胞增生,使用1,25(OH)2D3的指征,重度甲旁亢 PTH 600pg/dl 正常值5倍以上 口服冲击或静脉注射 极重度甲旁亢 PTH 1200pg/dl 正常值10倍以上 药物治疗往往无效,重度甲旁亢1,25(OH)2D3使用方法,1. 口服冲击疗法：,PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次,腹透 2次/周,血透 23次/周,PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次,2. 静脉注射疗法：适用于血透患者,PTH 600pg/dl 2 - 4 g/次,PTH 1200pg/dl 4 - 6 g/次,血透时,静脉注射1,25(OH)2D3的禁忌征,1.中重度高钙血症或有高钙血症症状，血钙3.0mmol/l 2.血磷 2.3mmol/l 3.钙磷乘积 70 上述情况经治疗纠正后可以静脉使用。,1,25(OH)2D3治疗的副作用及治疗失败,1.高磷血症 降磷治疗 2.高钙血症 低钙透析,口服1,25(OH)2D3 高磷和高钙发生率分为70%和75%。 静脉用药发生率相对较低。,新型VitD3衍生物,特点： 1.显著降低PTH合成及释放，无高血钙 2.保留活性维生素D参与VDR结合的A 环 3.修改D环和侧链,新型VitD衍生物,改变VitD结合 蛋白 DBP的 亲和力,与其他载 体如脂蛋 白结合,改变细 胞摄取,活性代谢 产物细胞 内聚集,独特的膜 结合受体 mVDR激 活非基因 途径,不同的降 解灭活速 度,改变VDR-RXR性状,几种新型VitD衍生物,1. 1- 羟维生素D2：Hectoral，肝内代谢，不引起血钙升高，使 用时不需调整钙磷结合剂剂量。（Goodman WG等，2001） 2. 22oxa1,25（OH）2D3：OCT，短暂刺激肠道对钙吸收，很少 产生高钙血症，主要聚积在甲状旁腺细胞内，通过抑制甲状旁腺 细 胞的生长减少PTH分泌。（Schroeder NJ等，2000） 3. 19nor1,25（OH）2D2：Paricalcitol，抑制尿毒症甲状旁 腺生 长和分泌，上调肠道VDR表达作用弱，不易引起高血钙、高 血磷。（Takahasih F等，1997；Martin KJ等，1998） 4. 21,25（OH）2D3：ED71，增加骨形成，降低骨吸收，增加 骨密度。 5. 24,25（OH）2D3：可不依赖血钙水平而直接抑制PTH对骨的作用。,化学性甲状旁腺切除,选择性经皮乙醇注射注射适应征,1. 血清钙浓度正常，但血清PTH400pg/ml 2. 血清学指标、影响学检查或骨活检诊断高转换型骨病 3. 超声证实穿刺针至少可达一个增大的甲状旁腺 4. 对药物治疗抵抗 5. 病人接受 6. 排除铝中毒性骨病,Fukagawa M等，1999,1.增生甲状旁腺腺体数量 3 个 iPTH 2000 pg/dl，疗效差 2. 部分难治性继发性甲旁亢外科手术疗效优于乙醇注射 3. 有些患者需配合活性维生素D3 冲击 4. 定期检查iPTH 及生化指标，合理调整药物以巩固疗效,需要注意,甲状旁腺手术切除,手术方案,1.甲状旁腺次全切除：4枚甲状旁腺切除3枚，术后易复发（ 30% ） 2.甲状旁腺全切：易出现术后甲状旁腺功能减退 3.甲状旁腺全切+前臂种植：经富永芳博证实，复发率5%，疗效获国际公认,甲状旁腺手术切除适应征,有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒 有下列任何一项者 1. 持续高钙血症，血钙11.5mg/dl 2.严重高PTH：iPTH300pg/ml，高AKP 3. CaP 70，伴异位钙化证据 4.难