课件：第章镇静催眠抗惊厥药.ppt

第3篇 中枢神经系统药理,第10章 镇静催眠抗惊厥药,第1节 镇静催眠药 第2节 抗惊厥药,教学目标,1、掌握苯二氮卓类、巴比妥类的分类、作用特点、临床应用和主要不良反应， 2、理解苯二氮卓类与巴比妥类药物的药动学特点、药理作用机制及量效（反应）规律, 3、了解水合氯醛和硫酸镁的作用与用途.,重点难点,1、苯二氮卓类的药理作用机制、临床 应用及不良反应。 2、巴比妥类的药理作用机制、临床 应用及不良反应。,1.苯二氮卓类：如地西泮 2.巴比妥类：如苯巴比妥 3.其他：如水合氯醛,药物分类,第1节 镇静催眠药 一、苯二氮卓类,作用机制：苯二氮卓类可通过增强GABA能神经功能而产生 中枢抑制效应,苯二氮卓类与苯二氮卓结合位点结合后,使Cl 通道开放频率增加, Cl内流增多,导致突触后膜超极化,引起中 枢抑制.,体内过程,1.po吸收完全。im吸收慢而不规则,2.血浆蛋白结合率高。脂溶性高,3. 主要经肝代谢。作用持续时间长 存在肝肠循环,（1）iv能产生暂时性记忆缺失，缓解患者麻醉前的恐惧情绪,（2）催眠对REMS影响小，反跳轻,（3）TI高，安全范围大，对呼吸、循环抑制轻。不引起麻醉,iv:麻醉前给药、心脏电击复律或内镜检查前给药,特点：,1.抗焦虑作用 2.镇静催眠各种失眠 3.抗惊厥抗癫痫破伤风、癫痫持续状态等所致惊厥 4.中枢性肌松作用脑血管意外后遗症等,焦虑症,药理作用及临床应用,不良反应,1.中枢神经反应:头昏、乏力、嗜睡等,5.急性中毒,3.耐受性与依赖性,4.致畸,可用BZ受体拮抗药 氟马西尼（flumazemil）解救,2.呼吸及循环抑制,孕妇和哺乳妇女忌用,解救：氟马西尼（flumazemil） 初次iv 0.3mg，在60秒内未达到要求的清醒程度，可重复注射，直至患者清醒或总量已达2mg。如又出现倦睡，可静滴0.10.4mg/小时,二、 巴比妥类 （barbiturates）,巴比妥酸的衍生物,药理作用,小量镇静；治疗量催眠； 较大量抗惊厥； 大量麻醉；过大量麻痹,苯巴比妥抗癫痫作用,1.后遗效应,亦称宿醉反应（hangover）,2.耐受性,N组织对药物产生适应性 诱导肝药酶加速自身代谢有关,不良反应,4.急性中毒: 呼吸循环功能,5.其他：,3.依赖性,精神依赖性习惯性 成瘾戒断症状：激动、失眠、惊厥,加速药物排出：碱化尿液。,皮疹、血管N性水肿。,三、 其他类镇静催眠药,水合氯醛（chloral hydrate）,1.刺激性大,3.久服产生耐受性、依赖性;肝毒,2.不影响REMS时相，无后遗效应,口服:有胃肠反应,灌肠:,用于催眠、抗惊厥,10%,第2节 抗惊厥药,惊厥:是由多种原因引起的中枢神经系统过度 兴奋的一种症状,表现为全身骨骼肌不由自主 地强烈收缩.常见于小儿高热、破伤风、癫痫 大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等.,硫酸镁,口服不容易吸收,有泻下和利胆作用.注射 给药可吸收,产生抗惊厥和降血压作用.并 能拮抗钙离子.口服给药用于治疗急性便 秘,注射给药治疗各种惊厥,子痫兼有血压 升高可作为首选药.硫酸镁过量可引起呼 吸抑制,血压骤降甚至死亡.中毒时可静脉 缓慢注射氯化钙对抗.,作用、用途及不良反应,第11章 抗癫痫药,教学目标,掌握苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类的作用特点及临床用途，主要的不良反应与预防措施。,重点难点,各抗癫痫药的临床用途及特点,第1节 抗癫痫药,一.癫痫,大脑局部N元异常高频放电，并向周围正常 组织扩散所引起的反复发作性的慢性脑疾患， 表现为突然发作、短暂的运动、感觉功能或 精神异常，并伴有异常脑电图。,二、病因 遗传 感染 肿瘤 脑损伤-瘢痕 “GABA学说”,P/QCa2，Na，K+,GABA-R,三、癫痫发作分类,局限性发作,1.单纯性局限性发作 2.复合性局限性发作,全身性发作,1.失神性发作（小发作） 2.肌阵挛性发作 3.强直阵挛性发作（大发作） 4.癫痫持续状态,大发作：高幅棘慢波或棘波,小发作：3Hz/S高幅左右对称同步化棘波,第2节 常用抗癫痫药物,1抑制病灶神经元过度放电 2作用于病灶周围的正常组织，抑制异常放电的扩散,基本作用,苯妥英钠(phenytoin sodium) 又称大仑丁(dilantin),药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用 大发作和局限性发作首选药 小发作无效，甚恶化,药理作用及临床应用,作用机制,1. 阻止异常放电的扩散,抑制突触传递的强直后增强（ PTP）,1抗癫痫作用:是治疗癫痫大发作的首选药,2、治疗中枢性疼痛综合征,3.抗心律失常:主要用于室性心律失常,2.膜稳定作用,作用机制,（1）阻断VDC-Na+,（2）阻断VDC-Ca2+,（）L和N型通道 对丘脑N元T通道无作用 故失神发作无效,抗惊厥,（3）对钙调素激酶系统的影响,苯妥英钠,（3）对钙调素激酶系统的影响,Ca2+-受体蛋白钙调素,（）突触前膜磷酸化过程 兴奋性递质释放,（）突触后膜磷酸化过程 递质R除极化, Ca2+,作用机制,体内过程,1.po慢而不规则，个体差异大。因强碱性（pH10.4），刺激性大，不im,2.血浆蛋白结合率约90,Vd大,3.6070在肝代谢，以原型由尿排出者不足5,4.消除速率与血浆浓度有密切关系 10ug/ml-一级动力学，t1/2624h 10ug/ml-零级动力学，t1/220 60 h 与羟化反应饱和有关 注意：剂量个体化；最好血浓监测,体内过程,*不良反应,1.与剂量有关的毒性反应,（10ug/ml 有效控制） 20ug/ml 眩晕、复视、共济失调等 40ug/ml 精神错乱 50ug/ml 昏睡、昏迷,iv过快心律失常,2 .慢性毒性反应,20% 牙龈增生,30% 外周神经炎,加速VD代谢,久用叶酸,巨幼RBC性贫血 补甲酰四氢叶酸,不良反应,精神异常,3.过敏反应,皮疹、粒C、再障、肝损,4. 致畸,胎儿妥因综合征：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭裂等。,药物的相互作用,1、苯妥英钠为肝药酶诱导剂 皮质激素、奎尼丁、左旋多巴、茶碱、多西环素、避孕药,2、促苯妥英钠灭活的药 水杨酸、甲磺丁脲、SMZ,3、卡马西平血浓,药效,卡马西平,药理作用及临床应用,1.抗癫痫作用,（1）大发作和单纯局限性发作首选 （ 2）复合性局限性发作和小发作有效 （3）癫痫并发的精神症状，锂盐无效的躁狂、 抑郁症有效,2.中枢性疼痛综合症,疗效优于苯妥英钠,3.治疗尿崩症,作用机制,阻止N a通道； 增强GABA在突触后的作用,不良反应,1.早期可见头昏、眩晕、恶心、呕吐 和共济失调；一周左右消退,2.严重：骨髓抑制、肝损害,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那),作用与应用,抑制病灶异常放电，抑制放电扩散,用于：大发作 持续状态（ iv戊巴比妥钠） 单纯局限性、精神运动性有效 小发作、婴儿痉挛较差,（1）增强GABA功能有关 （2）阻断突触前膜对钙的摄取 N递 质释放 （3）高浓度阻断钠和钙通道,作用机制,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那）,起效快、疗效好、毒性小、价廉 中枢抑制作用明显,优点： 缺点：,乙琥胺（ethosuximide）*,小发作（失神性发作）首选,.机制 （1）抑制T型钙通道 （2）抑制Na+-K+-ATP酶，（3） 抑制GABA转氨酶,2019/8/23,43,可编辑,不良反应：胃肠反应；CNS症 精神病史者慎用 偶粒细胞缺乏，重者再障贫血,乙琥胺（ethosuximide）*,先服苯巴比妥23周，再用本品,丙戊酸钠（sodium valproate）,二丙基醋酸钠,广谱,作用,大发作不及苯妥英钠 小发作优于乙琥胺 复杂部分发作似卡马西平 非典型小发作不及氯硝西泮 对顽固性癫痫可能有效,大发作合并小发作首选,1.增强GABA突触后抑制作用,2.抑制钠离子通道，T型钙通道 抑制3HZ异常放电,作用机制,不抑制放电，但阻止放电扩散,丙戊酸钠（sodium valproate）,不良反应 严重：肝损害 天门冬氨酸氨基转移酶 2岁以下儿童多药合用致死肝损 少数皮疹、脱发、血小板减少,药物的相互作用,1.苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺的血药浓度,2.苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平能 丙戊酸钠的血药浓度和作用,丙戊酸钠（sodium valproate）,苯二氮卓类,1.地西泮（diazepam）是控制癫痫持续状态的首选药。缓慢静注,2.硝西泮(nitrazepam)对肌阵挛性癫痫、失神发作和婴儿痉挛有较好疗效,3.氯硝西泮（clonazepam）和氯巴占（clobazam）对各型有效。对失神发作、肌阵挛发作尤佳；但易耐受性,1.根据发作类型选药,失神发作,首选乙琥胺、次选氯硝西泮、丙戊酸钠,卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠,抗癫痫药应用注意,单纯局限性发作,大发作,苯妥英、丙戊酸钠、 卡马西平、苯巴比妥,药物,苯妥英钠,苯巴比妥,卡马西平,丙戊酸钠,乙琥胺,拉莫三嗪,氯硝西泮,丙戊酸钠,地西泮,大发作 复杂 失神 单纯 肌阵挛 持续状态, iv, (钠盐), , , , ,:首选,2、是否联合用药？,3、长期用药,不得突然停药；不随意换药； 定期查血象、肝功；过渡式换药!,4、致畸、死胎,第12章 抗帕金森病药,第1节 中枢拟多巴胺类药 第2节 中枢胆碱受体阻断药,教学目标,。,1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应. 2.掌握抗痴呆药的分类和可能机制。了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉 兰、他克林等的作用特点,重点难点,帕金森病的发病机制,左旋多巴治疗帕 金森病作用原理,抗帕金森病药的分类 和可能作用机制,中枢神经系统退行性疾病,一组由慢性进行性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称,PD （Parkinsons disease） AD （Alzheimerss disease） HD（Huntington disease，） ALS （amyotrophic lateral sclerosis ）,病理: 脑或（和）脊髓发生N元退行性变、脱失,兴奋毒性 细胞凋亡 氧化应激,假说:,第一节 抗帕金森病药,原发性 动脉硬化老年性 脑炎后遗症 化学药物中毒,帕金森病 （Parkinsons disease，PD）,分类：,病因,DA(-) Ach(+) ,正常人中脑有一条狭长的黑色素沉着部位，那便是正常数量的黑质神经元聚集的部位。而在帕金森病人中脑的相应部位则颜色浅淡，这是黑质神经元减少的缘故。,Oxidative stress,DA,O3-+H2O2,MAO,Fe2+,羟自由基,氧化N膜类脂 破坏N元功能 破坏细胞DNA,N元变性,Complex GSH消失,两多两少,DA-R: D1D5 G蛋白藕联R,D1、D5-D1类 胞内碳端片断较长，cAMP 磷脂酰肌醇水解兴奋作用,D2、D3、D4-D2类,第3个胞内片断较长，cAMP （）Ca2+、(+)K+电流抑制作用,一 .拟多巴胺药,（一）多巴胺的前体药 （二）左旋多巴的增效剂 （三）多巴胺受体激动药 （四）促多巴胺释放药,二 .抗胆碱药,1.ADCC抑制药 2.MAO-B抑制药 3.COMT抑制药,DA ,药物分类,Ach ,一 .拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药,左旋多巴 （levodopa ， L-DOPA）,酪氨酸,L-多巴,多巴胺,NA,酪氨酸 羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺羟化酶,囊泡,嗜铬颗粒蛋白 ATP,BBB,po吸收迅速胃排空延缓、胃液 H、高蛋白饮食,均F,2. 1左右CNS 大部分被外周组织ADCCDA,被摄取回DA能神经末梢 被MAO和COMT代谢由肾排泄,体内过程,临床应用,1.治疗帕金森病(PD),（2）改善肌肉强直和运动迟缓肌肉震颤表情言语、书写、吞咽、呼吸,(1）各型PD病人，但对吩噻嗪类等抗精神病药- PD无效,（3）疗效与用量和疗程有关 23w起效，16m最大,35Y 药效消失； +COMT(-)药安妥朋,2.治疗肝昏迷,肝功能障碍,蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺,羟化酶作用 苯乙醇胺（伪递质）,取代了正常递质NE 妨碍NS正常功能,羟苯乙胺,不良反应,1.胃肠道反应,2.心血管反应,二.长期反应,1.运动过多症,3.精神症状,一.早期反应,2.症状波动,1.胃肠道反应 ： 80,一.早期反应,D2R阻断药 多潘立酮（吗丁林）,DA刺激胃肠道； 兴奋呕吐中枢D2-R,2.心血管反应,（1）直立性低血压：30%,（2）心律不齐,DA作用N末梢抑制释放NE （）血管壁的DAR血管舒张,（）心脏R,二.长期反应,DAR过度兴奋手足、躯体和舌的不自主运动,2.精神症状 1015,左旋千金藤啶碱,1.运动过多症,氯氮平,3.症状波动：40%80,“开关反应” 开：活动正常或几近正常 关：突然出现严重的PD症状,机制：DA的贮存能力,溴隐亭、司来吉兰等 调整用药方法,药物相互作用,1.VB6:AADC的辅基外周副作用 2.吩噻嗪类和丁酰苯类药源性PD 3.+抗抑郁药-直立性低BP,LDOPA增效剂,LDOPA,AADC,DA,COMT,3OMD,竞争转运载体 降解,MAO-B,降解,BBB,BBB,卡比多巴,司来吉兰,硝替卡朋,（二）左旋多巴的增效剂,1.AADC抑制药 eg:卡比多巴 2.MAO-B抑制药 eg:司来吉兰 3.COMT抑制药 eg:硝替卡朋,卡比多巴（carbidopa,洛得新）,特点：BBB，与左旋多巴合用（1：4或1：10，心宁美），可抑制ADCC活性，疗效，副作用,1.