课件：青春期女性癫痫管理.pptx

青春期女性癫痫管理,女性癫痫患者需要系统的长程管理,1. 中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013. 51(9):699-703. 2. 成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499.,2,女性患者面临一系列月经、内分泌以及生育的挑战，应从治疗早期(儿童、青春期)开始关注2,年龄,0,15,30,45,60,75,儿童及青春期1,妊娠期2,更年期及老年期2,从治疗早期开始，加强长程管理 以达到理想的远期治疗目标,认知 内分泌和激素水平 肥胖,生育及避孕 孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响 母乳喂养,合并症及药物间相互作用 肝肾功能 骨健康,目录,3,青春期的生理和心理特点,4,1. Zupanc ML, et al. Int Rev Neurobiol. 2008;83:91-111. 2. 中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志. 2013;51(9): 699-703.,青春期，是充满挑战的时期，也是一生中身心发育的特殊时期1,女孩比同龄男孩更早进入青春期1,当青少年进入青春期时，生理与心理都会发生巨大的改变2 各种诱发癫痫发作的危险因素明显增多，如睡眠不足、心理压力增加等 具有逆反心理和很少能接受别人建议 担心和忧虑的问题也明显增加，特别是青少年女性患者，例如服药可能引起轻度嗜睡、头发脱落、体重增加、月经周期紊乱等，导致其对治疗的依从性下降，漏服甚至自行停药的现象比较严重 青春期癫痫患者也常因担心发作而产生自卑、抑郁，甚至出现自杀意念,癫痫是青春期常见的神经系统疾病,5,患病率为1.5-2%1，远高于人群患病率4-7/10002 ILAE癫痫综合征的分类中，IGE的许多类型其发病年龄在青春期3,1. Agarwal R, Set K, et al. Epilepsy Behav. 2014;41:114-8. 2. 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病学分册(2015修订版). 人民卫生出版社. 2015. 1. 3. Wheless JW, et al. Epilepsia. 2002;43 Suppl 3:33-52.,青春期起病的癫痫综合征,阅读性癫痫 光敏性癫痫 青少年失神性癫痫 青少年肌阵挛性癫痫 癫痫伴觉醒期大发作 进行性肌阵挛癫痫 内侧颞叶癫痫 非癫痫性发作,可能持续到青春期的 儿童期起病的癫痫综合征,晚发型儿童枕叶癫痫(Gastaut型) 良性婴儿肌阵挛癫痫 肌阵挛失神癫痫(Tassinari综合征) Lennox-Gastaut综合征 发热性全身性癫痫发作+儿童失神性癫痫 眼睑肌阵挛失神(Jeavons综合征) 幼儿期肌阵挛不安定性癫痫(Doose综合征),特发性全面性癫痫，女性患者多于男性， 尤其是青少年患者,6,一项来自丹麦癫痫患者的数据库EpiBase (n=2170)的资料显示，特发性全面性癫痫女性患者较男性多(F=259,M=178, P0.001)，尤其在青少年患者。,Christensen J, et al. Epilepsia. 2005;46(6):956-60.,目录,7,癫痫发作及痫样放电可导致 生殖内分泌功能紊乱,8,HH：低促性腺激素性腺功能减退 GnRH：促性腺激素释放激素 AEDs：抗癫痫药物 PCO：多囊卵巢。PCO可发生在正常育龄妇女中，通常无临床症状 PCOS定义：多囊卵巢综合征(PCOS)是指由高雄激素血症、多毛、肥胖、无排卵和不孕不育组成的综合症候群(鹿特丹标准),癫痫发作对性激素水平的影响，主要表现在影响下丘脑和肾上腺皮质激素方面，此作用是短暂的，而癫痫发作间歇期癫痫波的发放，可以通过下丘脑-垂体系统长时间的影响性激素的释放，造成癫痫患者性激素水平的异常 常见内分泌障碍有：多囊卵巢综合征(polycystic ovarysyndrome，PCOS)和低促性腺激素性腺功能减退(hypogondadotropic hypogonadism, HH),Fawley JA, et al. Epilepsy Behav. 2006;8(3):477-82.,女性癫痫患者发生PCOS的风险高,9,中国育龄期女性癫痫患者PCOS的发生率高于正常女性,研究纳入102例中国育龄期女性癫痫患者，观察PCOS在中国育龄期女性癫痫患者中的发生率,Zhou JQ, et al. Seizure. 2012;21(9):729-33.,未经治疗的癫痫患者同样出现 生殖内分泌功能紊乱甚至比例更高,10,26%患者被诊断为PCOS，远高于正常人群(4.0-6.7%)。 卵巢功能紊乱，特别是多囊卵巢在未治疗癫痫患者高发。,31.2%,Bilo L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):2950-6.,女性内分泌系统对癫痫的影响,11,卵巢是女性生殖内分泌腺，主要分泌雌激素和孕激素，对女性生殖系统的发育、成熟及周期性变化有重要影响,雌孕激素两者均属于脂溶性类固醇激素，分子量小，可以通过血脑屏障，进入脑组织后对其结构和功能产生影响，可影响神经元的活动、功能、 兴奋性及癫痫发作,张丛, 等. 泰山医学院学报. 2013; 34(10):795-797.,雌激素和孕激素对癫痫发作的相反效应,12,女性类固醇激素影响神经元的兴奋性，其中雌激素会促进癫痫发作，而孕激素及其代谢产物能抗癫痫发作,促进谷氨酸效应 通过增强NMDA受体的活动 通过影响GABA能机制 增加树突棘密度改变大脑形态,孕激素及其主要代谢物3-5-THP促进突触后GABA能活动 孕激素及其代谢物3-5-THP降低谷氨酸效应 改变GABA-A受体亚基的组成,Taubll E, et al. Seizure. 2015;28:3-11.,月经期癫痫定义和发生率,13,月经期癫痫是指在月经周期某一时期痫性发作频率增加或程度恶化，通常发作频率增加2倍或以上,Reddy DS. Epilepsy Res. 2009;85(1):1-30.,月经期癫痫分类,14,围月经期型,癫痫发作在月经期前后3d加重，与月经前孕激素及代谢产物水平下降有关，是最常见的类型,排卵期型,发生于月经期后10天-下次月经期前13天，与排卵期雌激素高峰有关,黄体功能不足型,与黄体期孕激素分泌低下有关，发生于月经周期的后半期，多出现在无排卵性月经周期中,Reddy DS. Epilepsy Res. 2009;85(1):1-30.,雌孕激素的周期性变化影响 月经期癫痫的发作,15,围月经期,排卵期,围月经期,雌激素,黄体酮,血清中黄体酮(ng/ml),癫痫/天,血清中雌激素(pg/ml),別孕烯醇酮,黄体功能不足,月经,月经,卵泡,排卵,黄体期,周期(天),Reddy DS. Epilepsy Res. 2009;85(1):1-30.,目录,16,体重问题影响癫痫患者身心健康， 妨碍长程管理,17,体重增加不仅仅只是一个美观问题，更可能导致患者对药物治疗依从性的下降，不利于癫痫的长期治疗,Hamed SA. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(1):103-14.,体重增加会导致与之相关的病理后果，如血脂异常、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等,某些类型的癫痫发作与体重增加密切相关,18,天数,体重增加%,左杏仁核 右杏仁核 对照组,杏仁核与进食行为和体重增加相关1 难治性癫痫患者中超重/肥胖发生率比非难治性癫痫患者高1 癫痫患者缺乏运动及相关抑郁症的高患病率也是肥胖发生的原因1,1. Hamed SA. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(1):103-14. 2. Bhatt R, et al. Physiol Behav. 2004;82(2-3):581-7.,体重增加与AEDs的长期使用有关,19,体重增加与肥胖是丙戊酸，卡马西平，加巴喷丁，氨己烯酸和普瑞巴林等药物常见的并发症 多药治疗的患者比单药治疗的患者超重/肥胖的发生率更高,AEDs导致体重变化的确切机制尚未可知，但通常认为这与对外周和/或中枢调节葡萄糖代谢和体重平衡或能量平衡的代谢或内分泌机制有关， 其中包括调节肥胖信号的激素 AEDs导致体重变化的机制中涉及到影响能量平衡的瘦素、胰岛素，神经肽-Y(NPY)、脂联素、生长素和甘丙肽等激素和神经肽,Hamed SA. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(1):103-14.,丙戊酸导致肥胖的机制,20,食欲增加，口渴，喜欢卡路里丰富的饮料，能量消耗增加,体重增加，代谢综合征，多囊卵巢和脂肪肝,胰腺,下丘脑,脂肪组织,血管,降低血糖水平,高瘦素血症和瘦素抵抗机制： 1. 作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接刺激脂肪细胞和直接导致脂肪细胞分泌瘦素 2. 增加脂肪质量 3. 胰岛素抵抗 4. 游离脂肪酸的增加导致瘦素的增加，进一步增加胰岛素抵抗,高胰岛素血症和胰岛素抵抗： 1. 作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接胰腺细胞和直接刺激胰腺细胞分泌胰岛素 2. 增加游离脂肪酸的可获得性，促进糖异生和增加胰岛素分泌 3. 干扰胰岛素在肝脏中的代谢，增加外周循环中的胰岛素,作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接刺激下丘脑（？）,Hamed SA. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(1):103-14.,目录,21,22,AEDs对生殖内分泌的影响,AEDs对体重的影响,一些抗癫痫药物可干扰 下丘脑-垂体-性腺轴，影响激素水平,23,抗癫痫药物能改变血浆性激素浓度，这些药物通过影响下丘脑垂体性腺轴、诱导肝酶及增加血浆性激素结合球蛋白的浓度等，使雄性激素和脱氢表雄酮的血浆浓度降低，从而造成内分泌功能的紊乱,Lagan AS, et al. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(3):493-503.,VPA,下丘脑,食欲,体重增加,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,SHBG,睾酮,肝脏,抑制 P450酶系统,抑制性激素代谢,膜细胞(卵巢),胆固醇 孕酮 睾酮 (雄激素合成),高雄激素血症 多囊卵巢,肝酶抑制型AED可影响女性 生殖内分泌功能,24,SHBG：性激素结合球蛋白,Verrotti A, et al. Epilepsia. 2011;52(2):199-211.,使用丙戊酸钠治疗月经紊乱发生率较高,25,VPA较CBZ单药治疗的患者月经紊乱的比例显著增加(45%vs19%, P=0.004) ，VPA单药治疗组发生月经紊乱的比例高于正常女性组(45% vs 16%),238例女性癫痫患者和51名正常女性的月经紊乱频率,Isojrvi JI, et al. N Engl J Med. 1993;329(19):1383-8.,一项研究对238例18-45岁的女性癫痫患者和51例健康女性进行了超声和内分泌检查，评估AED药物治疗对生殖内分泌功能的影响,20岁开始服用VPA的患者， 发生PCO和/或高雄激素血症的比例更高,26,在20岁前开始服用VPA的患者中80%都出现PCO或高雄激素血症，显著高于服用其他药物的患者(P=0.002) 在20岁后开始服用VPA的患者出现PCO或高雄激素血症的比例为56%，其他药物为20% (P=0.004),Isojrvi JI, et al. N Engl J Med. 1993;329(19):1383-8.,一项研究对238例18-45岁的女性癫痫患者和51例健康女性进行了超声和内分泌检查，评估AED药物治疗对生殖内分泌功能的影响,肝酶诱导型AEDs可影响女性 生殖内分泌功能,27,CBZ、PHT、PB等肝酶诱导型AEDs，可提高性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，从而降低雌二醇、睾酮和其他性激素的生物活性,Verrotti A, et al. Epilepsia. 2011;52(2):199-211.,E2，雌二醇；T，睾酮,服用卡马西平的女性癫痫患者睾酮浓度和 游离雄激素指数较正常对照低,28,T, 睾酮; FAI , 游离雄激素指数; nM, 纳摩尔,一项研究纳入了35例癫痫女性患者，其中16例患者接受了CBZ单药治疗，19例患者接受OXC单药治疗，对照组为36例健康女性志愿者，评估接受卡马西平(CBZ)和OXC(奥卡西平)治疗对生殖内分泌功能的影响,Lfgren E, et al. Epilepsia. 2006;47(9):1441-6.,卡马西平组血清睾酮水平和游离雄激素指数显著低于对照组,抗癫痫药物对肝酶P450系统的影响,29,细胞色素 P4501,诱导剂 苯妥英 卡马西平 苯巴比妥 扑米酮,抑制剂 丙戊酸 非氨酯,轻度诱导剂或抑制剂 奥卡西平 托吡酯,可忽略或无作用1 乙琥胺 加巴喷丁 拉科酰胺 拉莫三嗪 左乙拉西坦 普瑞巴林 卢非酰胺 噻加宾 氨己烯酸 唑尼沙胺,细胞色素P450酶系2：药物的生物转化过程必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢的酶统称为药物代谢酶，简称药酶。由于肝脏药酶种类多及含量丰富而被认为是药物代谢的主要器官。细胞色素P450酶系(CYP)是肝药酶的重要组成，CYP因与一氧化碳结合后其吸收光谱主峰在450nm处，故又称P450，它是一个基因超家族，每一个CYP均具有广谱催化药物代谢的能力。,1. Asconap JJ, et al. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):843-52. 2. 杨宝峰, 等主编。 药理学(第3版).北京：人民卫生出版社. 2015.26.,AEDs对P450酶系统的影响,30,-：对P450酶无影响,Zupanc ML. Neurology. 2006 Mar 28;66(6 Suppl 3):S37-45.,目前尚无确切的临床研究表明 左乙拉西坦影响生殖内分泌功能,31,新型AEDs对生殖内分泌影响的随机对照研究比较缺乏 目前尚未有确切的临床研究表明左乙拉西坦对生殖内分泌功能有影响,Svalheim S, et al. Seizure. 2015 May;28:12-7.,左乙拉西坦对青春期女性生殖内分泌的 不良影响显著低于丙戊酸,32,多毛症评分,多毛症评分、多毛症调查问卷、棘皮症患者比例均为高雄激素血症的标志,P=0.014,丙戊酸组发生高雄激素血症的可能性显著高于左乙拉西坦,一项多中心的横断面队列研究，纳入接受AEDs单药治疗至少6个月的青春期女性癫痫患者，分为VPA组(n=11)，LTG组(n-8)，LEV组(n=13)，另匹配健康对照32例，评估三种药物对青春期女性生殖能分泌的影响,Rauchenzauner M, et al. Neuropediatrics. 2014 Aug;45(4):226-33.,青春期女性抗癫痫药物治疗的选择,33,女性癫痫患者不同年龄段的特点,认知 内分泌和激素水平 肥胖,儿童及青春期,青少年 癫痫治疗原则,遵循癫痫药物治疗的基本原则 及时开始治疗 科学合理选药 首选单药治疗 合理联合用药,综合考虑可能导致青少年患儿依从性下降甚至中断治疗的重要因素，指导AEDs的合理选择 尽量避免使用明显增加体重、影响月经周期的药物 用药期间定期监测身高、体重、血中雌雄性激素、血脂、血糖等指标,中华医学会儿科学分会神经学组 中华儿科杂志. 2013;51(9): 699-703.,青春期女性癫痫的管理 抗癫痫治疗与性激素,34,在女性癫痫患者治疗中应注意避免使用影响月经周期、使PCOS发生率增加的药物，让患者获得长期满意的疗效,成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499.,青春期女性癫痫的管理 月经期癫痫与抗癫痫治疗,35,月经期癫痫的常规治疗方案应首先确定癫痫发作与月经周期的关系,在每月癫痫发作可能加重的前2-3天临时增加AEDs剂量，直至癫痫发作情况缓解后 2天再逐渐减至维持剂量；或在此期间加用氯硝西泮 其次，黄体酮也可作为月经期癫痫的添加治疗,对女性癫痫患者是否接受激素治疗需由生殖、内分泌或妇科专家进行评估,注意接受有肝酶诱导作用的AEDs治疗的癫痫患者需适当增加激素剂量；较大剂量的黄体酮可能影响肝酶对AEDs的代谢,成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499.,36,AEDs对生殖内分泌的影响,AEDs对体重的影响,青春期女性癫痫的管理 抗癫痫药物与肥胖,37,选择AEDs需对药效和药物不良反应综合考虑。用药期间还应定期监测患者身高、体重、体质指数、血脂、血糖等指标，以指导癫痫患者体重的控制,很多种AEDs，包括丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠、加巴喷丁、氨己烯酸等都可能导致体重增加 丙戊酸导致的PCOS是青春期癫痫女性肥胖的重要原因,肥胖,肥胖作为独立的危险因素，可影响全身各个脏器的生理功能，还与乳腺癌、子宫癌、结肠癌、脂肪肝、肝硬化、激素失衡等疾病密切相关 体重增加也常使癫痫患者的 依从性下降或中断治疗,成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 中华神经科杂志. 2013; 46(7): 496-499.,青春期女性癫痫患者尽可能选择 对体重影响小的AEDs,38,肥胖是青春期癫痫患儿依从性下降，甚至中断治疗的重要原因之一，对全身多个脏器的生理功能产生不良影响 进入青春期后，尽可能选择对体重和月经周期影响较小的AEDs(如拉莫三嗪、左乙拉西坦等) 用药期间定期监测身高、体重、体质指数、血中雌雄性激素及性激素结合蛋白、血脂、血糖等指标，注意指导患儿合理控制体重增加,中华医学会儿科学分会神经学组. 中华儿科杂志 2013; 51(9) : 699-703.,使用丙戊酸可引起肥胖问题,39,1. Morrell MJ, et al. Epilepsia. 2003;44 Suppl 4