课件：抗肿瘤药物的心脏毒性.ppt

抗肿瘤药物的心脏毒性 及心脏异常的处理,吴 林 北京大学第一医院心内科,内容,肿瘤 与心血管疾病的现状 抗肿瘤药物与心血管疾病 抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理 抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理 展望,恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战,恶性肿瘤与心血管疾病,A report from chronic diseases in China (2006),Mortality ( 1/100K),135,120,105,90,75,60,45,30,15,0,150,1985,1990,1995,2000,2005,2010,Stroke,CAD,Year,Prevelance (%),CVD,CAD,Year,A. Prevalence B. Mortality,C. Death due to CVD in Europe,_,心肌细胞膜的结构与心肌损伤,Channels,Substrates,Receptors,Carriers,缺血/再灌注 能量代谢 直接毒性 离子通道 ROS,主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）,抗肿瘤药物心脏毒性,抗肿瘤药物的心脏毒性,1.急性毒性： 多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常 2.亚急性毒性： 常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭 3.慢性毒性： 多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、 心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭,抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制,抗肿瘤药物的心脏毒性,心律失常 心功能不全 缺血事件 高血压 血栓事件,细胞内外的 离子电流,Opie, Lionel. The Heart:Physiology from Cell to Circulation. 3rd ed. 1998. p75,细胞外,细胞内,APD90,药物安全性与心电生理,The intact heart integrates the effects of drug on EP of all cells in the myocardium,IK: APD QT间期,QRS: 传导减慢,钙电流,钾电流,钠电流,IK:, INa,表4. 药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应,抗肿瘤药物的心电生理作用,恶性室性心律失常的机制,尖端扭转型室速（Torsade de Pointes）:与复极异常相关 LQTs，药物 发生率相差大，预测困难,2. 单性形性室速: 与除极速率和幅度减低有关：INa；QRS I类抗心律失常药 (esp. IC) SHD (ischemic, impaired cell connections).,3. 室颤: 从 TdP or VT恶化而来 特发性,发生率：1/20000-1/2000。 14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率 更高。 具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死 晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血症等增加药物危险性的因素 药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命 与非肿瘤药物，肿 瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特点、心率、共用药物, DNA样本等之间） 对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险,肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率,A. LQTS,a. Action potential (AP),c. LQTs and TdP,d. QT prolonging drugs,e. Myocardial ischemia,b. ECG,药物与其它影响复极因素相关的心律失常,引起QT间期延长及TdP的因素,具有Ia类和III类作用的抗心律失常药。 2.非心脏科用药： 抗生素：大环内酯类：红霉素, 克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin 抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺 胃肠动力药：西沙比利 抗过敏 药：特非那定、astemizole 三环类抗抑郁药：黛力新 抗精神病药：酚噻嗪, 氟哌啶醇，齐拉西酮 泌尿科动力药：托特罗定，terodiline 抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。 麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚 其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱 3、电解质失调：低钾血症，低镁血症，低钙血症。 4、毒素：可卡因、有机磷化合物。 5、严重心动过缓：病窦，高度AVB，心房颤动、甲状腺功能低下，低体温。 6、其它：脑血管意外，心肌缺血，自主神经系统疾病，HIV感染。,心律失常易感性增加的先天与后天因素,Heart failure Post-MI “remodeled” myocytes Hypertrophy Hypoxia Ischemia (amphiphiles) Oxygen free radicals CO2 levels Intracellular Ca2+,1. Congenital (Inherited) 3. Acquired Cardiac: SCN5A (LQT 3),Drugs: (NaCh modulators): Digitalis DPI 201 106 , BDF 9148 Toxins: ATX-II, AP-A, PMTX, Pyrethroids,Belardinelli L, Shryock J, Fraser H. Heart 92 (Suppl IV):IV6-IV14, 2006.,16,Zareba W and Cygankiewicz I, Prog Cardiovasc Dis. 51:264-278. 2008,4. Pharmacological,Female gender HR Transmural difference Catercholamine stimulation,2. Physiological,Diagnosis of LQTs,ECG findings: QTc, T-wave configurations and TdP Clinical histories Family histories,QTc 430 ms in male; 437 ms in female,QTc interval (Bazett) in diagnosing LQTs,药物诱发 Torsades de Pointes的发生率,18,*Lehtonen et al, Heart Rhythm, 4(5): 603-607, 2007,19,基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高,TdP in a patient with a SCN5A variant Y1102 treated with amiodarone. Splawski I, et al: Science. 2002;297:1333-6. 心脏性猝死与基因多形性：Plant，et al: JCI. 2006,20,晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致心律失常作用,Modified from Wu, et al, JPET, 2006,21,Canine chronic AV node block modelVos MA, et al. Circulation. 1998;98:1125-1135. Data summarized in TIPS 2003, (24) 619-625. Belardinelli, Antzelevitch and Vos.,0,20,40,60,80,55,55,110,70,75,QTc 间期延长程度, msec,TdP发生率, %,阿莫卡兰,索它洛尔,多菲力特,可达龙,决奈达隆,QT间期预测心律失常,Ventricular Repolarization Reserve,IKr blockers (dofetilide, sotalol) (LQT2),IKs blockers (chromanol) (LQT1),Late INa enhancers (ATX-II, DPI201-106) (LQT3),Hypokalemia Hypomagnesemia ( IKr),Female ( IKr),Heart Failure ( IKs, ITO, IK1, Late INa),Ca+ Channel Agonist BayK8644 ( ICa, L) (LQT8),Ischemia ( IKr, Late INa),引起药物致心律失常毒性增大的内在原因,Belardinelli, L et al. HR 2005; 2:516-22.,22,晚迟钠电流增大促使心律失常的发生,易感因素 内源性 外源性,+,弱致心律失常因子 低危药物 器质性心脏病 儿茶酚胺刺激,预防心率过慢，异丙基肾上腺素、心脏起搏（临时或永久）。 获得性LQTs，因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同作用导致心律失常，需予注意，纠正可逆的影响因素。 补钾、补镁：触发激动、尖端扭转型室速. 其它治疗：美西律对LQT有效。 受体阻滞剂及左心交感神经切除术（LCSD）：先天性LQTs 埋藏式心脏复律除颤器（ICD）：无纠正的因素者、治疗期间有 心脏骤停而需心肺复苏者；首次心脏事件即是心脏骤停者。,QT间期延长/TdP的治疗原则及方法,FDA关于QT/QTc延长的严重警告及处理原则,治疗前 12导联心电图 测量血清肌酐， 钙，镁，钾 纠正电解质（K+4 mEq/L； Mg2+1.8 mg/dL） 停用其他可导致QTc延长的治疗 如果QTc500 ms，进行一系列的记录，并评估风险-受益比,治疗期间 纠正电解质（K+4 mEq/L; Mg2+1.8 mg/dL）,住院期间心脏监测 如果QTc500 ms，立即纠正所有可能因素，并评估风险-受益比 如果出现症状，立即停用药物，并评估风险-受益比 如果问题解决，如果QTc460 ms，则继续给药,心电图和电解质监测推荐,抗心律失常药物的有效性与安全性,镁制剂的抗心律失常作用,2019/8/21,27,可编辑,缓慢性心律失常的治疗,不需针对性治疗：无症状窦缓、I度AVB、无症状希氏束以上II度AVB 可能需要治疗：窦性心动过缓40 bpm)、无症状2度II型AVB适应征：症状性窦性心动过缓 需要起搏治疗：完全性传导阻滞伴症状性心动过缓 CHF 室性逸搏心律：频率4 s 神志改变 2度AVB伴心动过缓 AF伴3度AVB 起搏方式：单腔起搏（AAI； VVI） 双腔起搏（DDD， DDDR） 多腔起搏 起搏器植入术并发症，术后随访和调控,室性心律失常的意义,生存率,生存率,总和,存在心衰,室性心律失常的治疗,良性心律失常：不需治疗或针对症状治疗（beta阻滞剂） 有预后意义的心律失常：积极治疗原发病， beta阻滞剂，胺碘酮可能降低心律失常死亡率 恶性心律失常：积极治疗心律失常 ICD放电次数 积极治疗原发病 介入治疗：射频消融 外科：,胺碘酮：,胺碘酮：口服与静脉给药作用不同,QT间期正常患者的心律失常 口服：0.2g/次，日3次 ，1周 0.2g/次，日2次，1周 0.2g/日，3-6月 0.2g/次，5-6次/周。 （重症：800mg/d，1-3周 400mg/d，持续1月 200-400mg/周维持。） 静脉：恶性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率负荷量75-150mg，静注10min (5-10%葡萄糖液50-100ml稀释)，0.5-1h 可重复 ，维持量0.5-2mg/min，6h ，0.5mg/min，持续18小时。 阻滞剂：选择性、长效药物，静脉用艾司洛尔,抗心律失常药物的应用,抗心律失常药对生存率的影响,相对死亡危险性,阻滞剂有效地降低缺血性心脏病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和总死亡率。 美托洛尔，卡维地洛 胺碘酮（可达龙）：心律失常死亡率，总死亡率,射频消融（RFCA）治疗心律失常,A. 消融位点,B. 消融反应,除颤和复苏（CPR）早晚对心脏性猝死生存率的影响,Cummins RO. Annals Emerg Med. 1989;18:1269-1275.,复苏成功率 %,开始时间（分）,心律失常的ICD治疗适应症,无可逆原因或原因不可逆的VF或血流动力学 不稳定的VT致心脏骤停者 2. 器质性心脏病伴自发SVT，无论 血流动力学稳定与否 3. 原因不明晕厥电生理检查中诱发 有血流动力学改变的VT或VF 4. 非缺血性心脏病和MI患者LVEF35%，MI后NYHA心功能2-3级 5. MI 40天后，虽NYHA心功能1级，但LVEF30% 6. MI 后非持续VT，LVEF40%, 心电生理检诱发出SVT或VF,心脏毒性：早期舒张功能改变，可无症状，仅有HR 晚期收缩功能障碍（LVEF） 2. 心脏毒性机制： 氧化应激：促进氧自由基的形成 心肌细胞凋亡：超氧阴离子O2和p53介导Bax的表达， Bax/Bcl-XL促凋 亡比例化p38、 MAPK, JNK MAPK 和 caspase 9 3. 慢性和延迟性毒性与其累积剂量呈正相关 4. 期检测：超声心动图，组织多普勒显像，超声心动，肌钙蛋白采样，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影，,药物毒性导致心功能不全的机制,心脏毒性致心力衰竭的临床定义,1）与心衰（HF）相关的左室射血分数（LVEF）减少的心肌病 2）出现心衰的症状（NYHA分级II-IV级） 3）出现心衰的体征，如S3奔马律，心动过速或二者均有 4）LEVF较基线值下降5-55%，同时伴有心衰体征或症状； LEVF较基线值下降10-55%，不伴有心衰体征和症状,抗肿瘤药物相关的左心室功能不全风险,蒽环类药物剂量依赖性心脏毒性,Jean-Jacques Monsuez et al. International Journal of Cardiology. 2010,Adriana Albini, et al. JNCI. 2009,肿瘤患者的心血管评价,心脏毒性监测方法,超声心动（心脏彩超）：应用最多、评价心功能 心电图：心肌缺血、心律失常 生化指标：心肌酶和脑钠肽是主要的两个指标 多门控血池显像技术：测定LVEF准确，重复性高 其他指标：其他检查方法包括同位素标记的目标心 脏，现有内皮损伤标志物、心肌活检 和核磁共振等,抗肿瘤药物引起的心功能不全的处理,预防-治疗、调整生活方式 急性与慢性心功能不全的处理