课件：侵袭性真菌感染诊治进展吕晓菊.ppt

四川大学华西医院 吕晓菊,侵袭性真菌感染的诊治进展,吕晓菊教授,四川大学华西医院感染性疾病中心 博士、二级教授、博导 卫生部合理用药专委会抗菌药物组专家 中华医学会感染病分会 细菌与真菌病学组 委员 中国药学会抗生素专委会委员 国家基本药物目录制定专家库成员 四川省感染病分会委员、省感染病医师协会常委 美国微生物学会(ASM)会员 中国抗生素杂志 编委 中国感染与化疗杂志编委 中国临床药理学杂志编委 中华医学杂志英文版编审专家 国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家,侵袭性真菌感染 诊断技术 治疗策略,侵袭性真菌感染 诊断技术 治疗策略,念珠菌病 最常见 自身感染 血流感染，口炎， 肠炎，阴道炎， 心内膜炎， 尿路感染等 - 曲霉病 肺炎 肝脏、肾脏、中枢等,侵袭性真菌感染 IFI Invasive ungal infections,-隐球菌感染 脑膜炎 肺炎 -卡氏肺胞菌肺炎 -组织胞浆菌病 -青霉病 -毛霉病 -芽生菌病 -球孢子菌病,6,侵袭性真菌感染的病原体,念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 镰孢菌属 赛多孢菌 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）,70%80%,2003 1397 isolates,Species Causing Candidemia in US Hospitals -The SENTRY Program,Messer SA, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:1782-7.,8,侵袭性念珠菌感染病死率,Tortorano et al., EJCMID 2004; 23: 317,%,烟曲霉（342例）,冯秀娟 陈科帆 吕晓菊 等 文章待发表,华西医院2010年1月3月肺曲霉病者的基础疾病,Georg M, et al. Drugs 2007;67(11):1567-1601,不同患者中侵袭性曲霉病的发病与病死率,#括号中的数据来自单个研究结果,深部真菌感染 诊断技术 治疗策略, IFI诊断技术 临床表现 无特异性 常规检查 无特异性 影像学检查 特异性低 病原学 金标准 难！,重要真菌感染部位与表现,John R. Wingard，IDSA， 2005,影像学诊断 肺曲霉病 CT表现的演变,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,曲霉菌病肺部CT表现的演变,吕晓菊摄于2009年4月,病原学诊断,非培养的方法 1.直接涂片 2.抗原监测 3.组织病理检测,真菌直接涂片的诊断价值,诊断阳性率高、快速（2-4hr报告） 支气管肺泡灌洗液 培养阳性率40，涂片64，涂片培养67 有助于鉴别真菌类型 有隔菌丝：曲霉属 无隔菌丝： 根毛霉属、根霉属、毛霉属、犁头霉属、小克银汉霉属,Ann Intern Med 1997, 29: 535; Respir Med 1992, 86:243 The lancet, 2003, 3: 230-240,真菌直接涂片的诊断价值,肺毛霉菌病： 真菌培养的阳性率不高 怕“冷” 组织匀浆可能会破坏毛霉菌，“假阴性” 有时，直接涂片是唯一诊断手段 卡氏肺孢菌： 只能涂片染色检查，无法体外培养,The lancet, 2003, 3: 230-240,华西医院53例 隐球菌脑膜炎,男27 例, 女26 例 脑脊液墨汁染色 找到隐球菌为确诊依据 最快: 第一次腰穿查见隐球菌（31例） 最慢: 第六次腰穿查见隐球菌（6例） 平均3次可查到隐球菌,刘巧 吕晓菊 等 中国感染与化疗杂志 2007; 7(1): 56,病原学诊断,培养 手工培养方法 价廉 缓慢 组织标本 有助于查隐球菌与曲霉 血标本 曲霉 敏感性差 自动培养方法 利于早期诊断、提高敏感性 有助于诊断 念珠菌，隐球菌, 组织胞浆菌 血流感染 曲霉血流感染 价值不大,C. albicans,C. tropicalis,C. krusei,C. glabrata,23,曲霉 半乳甘露聚糖（GM试验）,曲霉细胞壁上一种多聚糖抗原 标本：血清、脑脊、胸水、BALF FDA批准:用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性疾病患者侵袭性曲霉病的诊断 敏感性80.7，特异性89.2 假阳性见于：新生儿或儿科患者、异体骨髓移植者、菌血症者、自身抗体阳性者、使用PIP/TAZ、AM/CL者,酵母菌、丝状真菌细胞壁成分 可检测除隐球菌和接合菌以外的侵袭性真菌 标本：血液、BAL、CSF 适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的诊断 敏感性67%100%，特异性90 假阳性见于：输注白蛋白或球蛋白、血液透析、输注抗肿瘤的多糖类药物、外科手术后早期、标本接触某些纱布等 G试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价,1,3 -D-葡聚糖（G试验）,Beta-D-Glucan as a Marker for Invasive Mycoses,Proven or probable IFI No. of BG+ serum samples Sensitivity % Specificity % PPV % NPV % 1 specimen 100 90 43 100 2 sequential specimens 65 96 57 97 3 sequential specimens 60 99 80 96,Odabasi Z, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:199-205,半乳甘露聚糖(GM) VS -D-葡聚糖（G试验）,两种试验敏感性、特异性相当 都能早期诊断侵袭性曲霉病，而G实验更早出现 两者结合，可以互补 弥补GM假阴性可能 多用于粒细胞缺乏患者，其他患者有待研究,隐球菌抗原检测, 李娟等研究168例脑膜炎（18例隐球菌）患者： 墨汁染色涂片查隐球菌敏感性61.1% 脑脊液真菌培养敏感性38.9% 脑脊液隐球菌抗原检测诊断隐球菌脑膜炎 敏感性100%，特异性99.4 治疗前脑脊液隐球菌抗原滴度较高的患者预后差。,李娟 吕晓菊 等 四川大学学报 2010,病原学诊断-组织病理学检查,支气管液,气管粘膜,骨髓,曲霉病分层诊断,确诊侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Proved 临床表现 / 影像学表现 组织病理学阳性 曲霉培养阳性 临床诊断侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Probable 临床表现 / 影像学表现） 替代性微生物学证据 拟诊侵袭性曲霉病： 宿主因素（免疫功能低下） Possible 临床表现/影像学表现）,Ben De Pauw, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:181321,深部真菌感染 诊断技术 治疗策略 ,2019/8/20,31,可编辑,32,抗真菌药物,多烯类 两性霉素B及含脂制剂 制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin） 吡咯类（azole）(三唑类, triazole） 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑(Posaconazole) 棘白菌素类（Echinocandins） 卡泊芬净 米卡芬净(Micafungin,) 阿尼芬净(Anidulafungin) 5-FC,天然耐药 获得耐药 90-60原则,治疗策略,治疗,免疫抑制,34,治疗策略-1,预防性治疗 对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药，可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用，降低与真菌感染相关的病死率和某些粒缺和器官移植患者的总病死率 药物：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B及含脂制剂、米卡芬净、泊沙康唑,Whats the indication for prophylaxis ?,实体器官移植受者 HSCT受者 粒缺患者 侵袭性念珠菌病高发的ICU中的高危患者 侵袭性真菌病高发的婴儿室，且新生儿出生体重1000g,Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335,2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗 预防性抗真菌治疗,37,治疗策略-2,经验治疗 临床研究已证实，对粒缺发热患者经广谱抗菌药治疗无效者采用AmB可减少真菌感染的发生率和病死率 在经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效，更应考虑药物的安全性 经验治疗可选用两性霉素B、两性霉素B脂质体（AmBisome）、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净,38,非粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗,非粒细胞缺乏患者疑为念珠菌病的经验治疗 初始治疗建议氟康唑首日（800mg12mg/kg ，继以400mg6mg/kg）、卡泊芬净、米卡芬净或阿尼芬净（B-III）。 对于病情比较严重，已使用吡咯类，或可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者，推荐使用棘白菌素类（B-III）。 如果对上述抗真菌药不能耐受或无法获得上述抗真菌药，可以选用AmB或LFAB(B-III)。,39,粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗,建议使用LFAB、卡泊芬净（A-I）或伏立康唑（B-I）。 氟康唑（首日800mg12mg/kg，以后每日400mg6mg/kg）或伊曲康唑也可选用（B-I）。 AmB有效，但是比LFAB毒性更大（A-I）。 如果患者先前接受过吡咯类治疗，建议经验治疗不再选用吡咯类（B-II）。,40,治疗策略 3,先发治疗（pre-emptive therapy） 是经验治疗的逻辑延伸 高危人群 持续发热 粒细胞减少 CT提示曲霉感染 GM或G实验阳性,Clin Infect Dis 2008; 46:32760,Preemptive Fluconazole to Prevent Severe Candidiasis in SICU Patients,Fluconazole 800 mg LD & 400 mg/d give to high risk colonized patients Evidence of substantial colonization & risk factors 478 prospective and 455 in retrospective control Systemic mycological assessment at admission and weekly until discharge using a colonization index,*96 patients with a CCI 4 received fluconazole,Piarroux et al CCM 2004; 32:2443-49,P = 0.03,P 0.001,41,42,治疗策略-4,目标治疗 对已获病原真菌的侵袭性真菌病患者 采用针对性抗真菌治疗,非中性粒细胞减少患者 念珠菌血症的治疗,分离株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定的患者，建议将棘白菌素类药物换为氟康唑(A-II),光滑念珠菌首选棘白菌素类药物(B-II) 氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗(B-III),分离菌株可能对氟康唑敏感(如白色念珠菌)且临床病情稳定者建议将LFAmB或AmB-d换为氟康唑(A-I) 采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染(B-III),无明显转移性并发症的念珠菌血症，在血培养转阴、相关症状缓解后继续治疗2周(A-III) 强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管(A-II),中性粒细胞减少患者 念珠菌血症的治疗,病情不太严重且近期未使用三唑类药物的患者氟康唑是一种合理的治疗选择(B-III),已接受氟康唑或伏立康唑初始治疗，临床症状改善且血培养随访转阴的患者继续使用三唑类完成治疗(B-III),氟康唑或LFAmB是近平滑念珠菌感染初始治疗的首选药物(B-III),无持续性真菌血症及转移性并发症的念珠菌血症，建议在患者血培养转阴、相关症状缓解及中性粒细胞恢复后继续治疗2周(A-III) 应考虑拨除静脉内内导管(B-III),Cryptococcosis,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322,HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322,器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322,非HIV感染、非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322,非中枢神经系统隐球菌病治疗方案,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:291322,中国肺隐球菌病的治疗原则,中国真菌学杂志编辑委员会.中国真菌学杂志,2010,5(2):65-68,肺毛霉病的治疗,成功治疗的四要素：早期诊断、纠正病因、适当的手术、 早期抗真菌治疗 首选：两性霉素B（两性霉素B脂质体）+ 5-FC，8-10w 替代：泊沙康唑、伊曲康唑 联合：LAmB+Caspo、LAmB+Mica、LAmB+An