课件：成人急性淋巴细胞白血病的治疗及预后.ppt

成人急性淋巴细胞白血病 治疗和预后,成人ALL免疫分型：T细胞20%-25% 前B细胞70%-75% 成熟B细胞5% 成熟B细胞：Burkitt型（FABL3） ALL淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤 骨髓受累程度不同：若25%骨髓为恶性淋 巴样细胞侵犯ALL,成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征 复发部位 LFS（%） ProB ALL t(4; 11)/ALL 1-AF4(70%) 主要骨髓 40-50 高WBC100,000(26%) (90%) 髓系共表达(50%) C-ALL/ 年龄常50y(24%) 主要骨髓 30-40 Pre-B ALL (90%) B-ALL Ph/BCR-ABL(40-50%) 10 器官累及(32%) 常为CNS 40-50 CNS涉及(13%) (10%) 年龄50岁(27%),成人ALL亚型特征和结果,亚型 临床特征 复发部位 LFS（%） 早TALL 纵隔肿瘤(50%) 年龄 50y(24%) 20-30 CNS累及(9%) 为常CNS(10%) 胸腺TALL 高WBC50,000(48%) 50-60 髓外(6%) 成熟TALL 纵隔肿瘤(75%) 20-30 青年50岁(94%) CNS累及(7%),成人急淋预后因子,有利特征 不利特征 诊断时 年龄 青少年（15-20岁） 高龄（50y） WBC（B一系） 30,000/ul 免疫表型 胸腺TALL B,早TALL,成熟TALL 细胞遗传学 正常二倍体核型(?) t(9;22)/BCR-ABL 分子基因 超二倍体核型(?) t(4;11)/ALL1-AF4 对治疗反应 达CR时间 CR2-4W 诱导后MRD 10-3-10-4 巩固治疗期MRD 10-4或,成人ALL不良预后因素,年龄60岁 发病时WBC计数30,000/ul（尤对B-ALL） 细胞遗传学：t(9;22), t(4;11), 8三体 CR的延迟4-6周 免疫表型：成熟B，前B,成熟B-ALL（FAB-L3）,成人B-ALL：男性为主，1/3患者50岁 传统方案CR30-40% 长期存活很少 儿童B-ALL：Burkitt淋巴瘤治疗成功 HD-Ara-C，HD-MTX，VDP，CTX或IFO 在4-6W分次应用CR90%，DFS80% 成人B-ALL：参照儿童B-ALL治疗 CR率70-80%，DFS近50%,成熟B-ALL,采用上述强烈短期治疗策略 B-ALL复发：几乎都在第一年内复发 预后因素：高WBC计数 LDH（500） 髓外或CNS受累 老年：较强不良预后因素 （与其他成人ALL亚型不同）,与其他成人ALL亚型相同，为不良因素,成熟B-ALL,治疗前诱导阶段：Pred+CTX 避免和限制肿瘤溶解综合症 VDR+HD-CTX/HD-IFO（分次给予） HD-MTX/HD-Ara-C延长患者DFS B-ALL患者CNS受累率较高 HD-Ara-C+HD-MTX+鞘内注射 若CNS放疗+MTX鞘内毒性较大， 故CNS放疗常省略,成熟B-ALL：BMT,ALL-L3，Sig(+), t(8;14)及变异型BMT 移植时机：1）接受上述强烈化疗未能CR者 2）获CR者：DFS近50%，故 不主张在DR1进行BMT,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP：CR率为72-92% 成人ALL的多药联合诱导缓解方案 参考文献 患者 中位 诱导方案 完全缓解率 数量 年龄 (%) Hoelzer等 368 25 V, P, D, Asp,Cy, Ara-C, 6-MP 74 Hussein等 168 28 V, P, Dox, Cy 68 Linker等 109 25 V, P, Asp, D 88 Mandelli等 541 30 V, P, D, Asp, +/- Cy 80 Fiere等 511 33 V, P, D, Cy或V, P, Cy, Z 76 Larson等 197 32 V, P, Asp, Cy, D 85 Kantarjan等 128 39 V, Dex, Cy, Dox 91,前B，T-ALL诱导缓解治疗,VDLP基础上加用CTX或Ara-C： 总CR率不可能明显变化 对某些特殊亚型有益，尤其为T-ALL CR率，DFS和OS HD-Ara-C+MTN作为ALL诱导方案 快速诱导缓解 诱导期间在G-CSF支持下，加强柔红霉素剂量，延长DFS,成人ALL缓解后治疗,前B，T-ALL缓解后治疗,药物：诱导缓解相似4-5种药物 加用MTX，6-MP，6-TG，CTX， HD-Ara-C，Vp-16 时间：1-3年 方案：6-MP/d，MTX/w，VP/qm 结论：任何随机研究均未显示维持治疗优越， 但不进行维持治疗，与历史对照相比 疗效差，强烈诱导缓解治疗 OS 25-50%,成人ALL缓解后治疗随机化研究,参考文献 患者 缓解后方案 维持 中位 无白血病 (年) 数量 缓解 生存 持续时间(月) Sackman-Muriel等 112 L-Asp或 是 20 NG 无 是 13 NG Fiere等 146 D+Ara-C或 是 NG 38% (3年) 无 是 NG 0 Ellison等 277 6-MP, MTX或 是 20.4 NG Ara-C, D 是 21 NG Stryckman等 100 MTX, Ara-C, 6-TG, 是 NG 40% (5年) 然后+/-L-Asp 是 NG 40% (5年) Fiere等 572 Ara-C, L-Asp, D或Z 是 22 29% (8年) 或强化，然后auto-BMT 否 15 34% (8年) 或强化，然后allo-BMT 否 20 46% (8年) Forman等 117 是，但不特异 是 NG 55% (2年) 或allo-BMT 否 NG 66% (2年) Attal等 135 MTX, Ara-C,然后allo-BMT 否 NG 71% (3年) 或强化，然后auto-BMT 否 7 29% (3年) 或强化,然后auto-BMT+L2 否 10 27% (3年),缓解后治疗新策略,成人ALL大多数CR大多数复发 既往方案未解决上述问题 新策略据预后因素选择缓解后治疗方案,前B和T-ALL（低危组）,无不良细胞遗传学异常 年龄30岁 获得CR4-6周,前B和T-ALL（低危组）,严格进行风险分组大型研究较少 一项最近研究：30岁以下患者3年DFS可达69% CALGB：年轻T-ALL患者预后更佳，预计3年存 活率可达100% T-ALL： 不考虑年龄或WBC，T-ALL预后较好， 几个研究提示3年DFS50% T-ALL： 预后改善部分和诱导缓解方案中加 入CTX和Ara-C有关,前B和T-ALL（低危组）,SCT 缓解后强化治疗 疗效并不优于标准化疗 研究任务：新的药物应用于巩固治疗 以改善其长期生存,治疗ALL有效的新药,参考文献 药物 作用机制 临床前作用 临床作用 Consolini等 Taxotere Tubulin抑制 有 NT Gore等 Topotecan 拓朴异构酶抑制剂 有 有 Waselenko等 Flavopridol 周期素激酶抑制剂 有 NT Byrd等 FR901228 不明确; 下调c-myc 有 NT Shinn等 UCN-01 蛋白激酶C抑制剂 有 NT Kurtzburg等 506U78 Ara-G的前体药物, 有 有 嘌呤类似物 Uckun等 Genistein CD19特异性免疫毒素 有 US 结合Ab Koltz等 Campath-1H 抗CD52单克隆抗体 NT 有 缩写：Ara-G,9-Darabinofuranosylguanine;NT,未测定;US,研究中,中危组,标准：不具备低和高危组预后特征的ALL 患者特点：主要由前B-ALL患者组成 年龄常60岁 DFS异质性（有独特但不明确 生物学特征） 任务：据疾病生物学发现新的预后因素更 准确发现相对高危患者CR1 AlloSCT,如儿童ALL强化治疗时进行MRD测定 发现高危患者AlloSCT SCT对中危组患者整体DFS无益 对中危中某些亚型对强烈治疗有益,前B和T-ALL（高危组）,不良细胞遗传学：t(9; 22) t(4; 11) 8号三体 年龄60岁 前B细胞类型，WBC100,000/ul 获得CR4-6周,高危组,特征：B细胞 WBC100,000/ul 和/或不良预后因素 标准方案预后差 3年DFS预计0-20% 60岁以上也是预后不佳患者,高危组,年轻高危患者： 若有合适供体CR1AlloSCT 法国LA87方案：高危成人ALL缓解治疗后 AlloSCT _ AutoSCT或化疗 随访中位97个月：AlloSCT OS 44% p=0.009 化疗 11%,优于,Ph1(+)ALL,占成人ALL 1/4 缓解：Ph1（+）和（-）患者频率相同 长期疗效：但尚无标准联合化疗显示良好DFS AlloSCT：唯一获长期DFS治疗方法(达30%) 无关供体资料也有类似结果 方法：有合适供体：CR1AlloSCT 应在缓解后马上进行否则易于复发,方法：60岁Ph1+ ALL患者 微小移植 免疫治疗 新策略：针对BCR/ABL融合基因产物 反义分子或特异酪氨酸激 酶抑制剂,t(4;11)ALL,约占成人ALL5% 表型为前B细胞，常表达髓系抗原 高危亚型中进行异基因SCT（CR1） 疗效最为显著，DFS60% HD-Ara-C和MTN强化治疗改善延长DFS 强化治疗后PCR检测t(4; 11)为可靠预测指标,年龄60岁ALL患者,约占成人ALL 1/3 特点：年迈化疗耐受性 较差生物学预后特征Ph1(+)比例高 尽管大多数患者可达CR，DFS较差 大部分研究不包括老年患者 方向：支持治疗（G-CSF，GM-CSF）改进 自体SCT和“微小”移植开展新型药物,小剂量阿糖胞苷和阿克拉霉素联合G-CSF治疗急性髓系白血病 多中心临床研究,CAG临床治疗协作组 沈志祥,研究背景,6080%初次诊断AML患者获得缓解 2040%对化疗原发耐药成为难治患者 大部分获得缓解患者在3年之内会复发 复发难治的AML预后较差,研究背景,AML幼稚细胞均有G-CSF受体表达 G-CSF可刺激白血病CFU-AML增生 长期使用可能诱导AML细胞分化,研究背景,G-CSF可能通过促使静止的G0期细胞进入细胞周期并增强细胞内药物的代谢 G-CSF联合阿糖胞苷和蒽环类药物可以增加对CFU-AML的细胞毒性,研究背景,1995年，K.Yamada 等人设计CAG方案治疗复发AML，83%患者获得CR 本研究为CAG方案在中国的多中心临床研究的中期临床总结,研究对象,2001年6月2002年6月，59例患者进入本研究 男性28例，女性31例。年龄1581岁，平均年龄50.1岁17.6,研究对象,FAB亚型分布： M0 3例 M1 4例 M2 9例 M3 1例 M4 9例 M5 11例 MDS-RAEBT 9例 慢粒急非淋变 2例 淋巴瘤合并急性杂合性白血病1例,研究对象,疾病状态分布： 初治25例： 未曾接受化疗患者18例 接受 1个疗程未缓解者7例,研究对象,疾病状态分布： 复发12例 难治22例 难治白血病设定： 新诊断患者经至少2疗程DA或HA诱导化疗未缓解者,治疗方法,CAG诱导方案： Ara-C 10mg/m2/q12h，皮下注射，114天 ACR 57mg/m2/天，静脉注射，18天 G-CSF 200mg/m2/天，皮下注射，114天,研究方法,CAG方案说明： 中性粒细胞5109/L时，减少G-CSF的剂量或暂时停用G-CSF 如果1个疗程未取得CR，可接受第2疗程治疗,研究结果,59例患者中： 完全缓解 18例 部分缓解 23例 治疗无效 18例 总有效率：69.5%,研究结果,18例未曾化疗初治患者： 完全缓解 4例 部分缓解 8例 治疗无效 6例 总有效率：66.7%,研究结果,7例曾接受1个疗程未缓解者： 完全缓解 4例 部分缓解 2例 治疗无效 1例 总有效率：85.7%,研究结果,12例复发患者： 完全缓解 3例 部分缓解 6例 治疗无效 3例 总有效率：75.0%,研究结果,22例难治患者： 完全缓解 7例 部分缓解 7例 治疗无效 8例 总有效率：63.6%,研究结果,9例MDS-RAEBT患者： 完全缓解 4例 部分缓解 2例 治疗无效 3例 总有效率：63.6%,毒副反应,血液学毒性：骨髓受抑 严重白细胞减少(WBC 1109/L) 23例，其中3例WBC 0.2109/L并伴有感染 严重血小板减少(PLT20109/L) 37例，其中22例出现浅表性出血,毒副反应,非血液学毒性：均较轻 主要表现在：低热 乏力 恶心 呕吐,讨论,1996年，K. Saito应用CAG方案治疗28例复发难治的AML，86%获得CR 1998年，M. Tabata应用CAG方案治疗76例老年性的AML，53%获得CR 1999年，A.