课件：胆碱能系统激动药和阻断药(1).ppt

第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,第一节 M胆碱受体激动药和拮抗药 第二节 抗胆碱酯酶药 第三节 胆碱酯酶复活剂 第四节 作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物,第五章 胆碱能系统激动药和阻断药,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）又称直接作用的拟胆碱药（cholinomimetic drugs），可直接兴奋胆碱受体，其效应与Ach类似。 胆碱受体阻断药（cholinoceptor antagonists），也称胆碱受体拮抗药或抗胆碱药，能与胆碱受体结合，但不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻碍乙酰胆碱(Ach)或拟胆碱药与胆碱受体的结合，从而拮抗乙酰胆碱和拟胆碱药作用的药物，因此表现为胆碱能神经被阻断或抑制的效应。,一、激动药 （1）胆碱酯类：如卡巴胆碱、贝胆碱 此类药物多数对M、N 胆碱受体均有兴奋作用，但以M胆碱受体为主； （2）天然形成的拟胆碱生物碱类：如毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱 此类药物主要兴奋M胆碱受体。,第一节 M胆碱受体激动药和拮抗药,Ach既是外周也是中枢胆碱能神经的递质，特异的作用于各类胆碱受体。在组织内迅速被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定。不易透过血-脑屏障，选择性低，作用范围广，副作用多，因此无临床应用价值。学习Ach的药理作用，目的在于帮助我们掌握一系列胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理作用。,工具药：乙酰胆碱acetylcholine（Ach）,Ach药理作用,1. M样作用 心血管：心率减慢，心肌收缩力减弱，血管扩张，血压下降。 平滑肌：胃肠道、泌尿道、支气管平滑肌兴奋。 腺体：腺体分泌增加。 括约肌：瞳孔括约肌和睫状肌收缩。 舒张血管的机制：Ach激动血管内皮细胞的M受体释放NO鸟苷酸环化酶cGMP血管平滑肌松弛血管扩张。,2. N样作用 （1）激动N1胆碱受体：胃肠道、膀胱等器官的平滑肌收缩加强，腺体分泌增加，心肌收缩力加强和小血管收缩，使血压上升。 （2）激动N2胆碱受体：激动运动神经终板上的N2受体，使骨骼肌收缩。在大剂量时，可出现肌肉弥漫性收缩、肌肉痉挛等现象。,3. 中枢作用 大脑M受体较丰富，脊髓以N受体为主。拟胆碱药可增进学习记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘，甚至全身麻醉。 外源的Ach不易通过血-脑屏障，因为Ach为季铵化合物，脂溶性低，故外源的Ach无明显的中枢作用。,（一） 胆碱酯类,卡巴胆碱（氨甲酰胆碱） 药理作用：卡巴胆碱对M、N胆碱受体激动作用同Ach相似，选择性低，但化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解，作用时间长。本品对膀胱和肠道作用明显，故可用于手术后腹气胀和尿潴留。 临床应用：目前主要用于局部滴眼，以治疗青光眼。 毒性反应：该药副作用多，且阿托品对它的解毒效果差，本品仅供皮下注射，禁止经静注给药。 给药途径：皮下注射，滴眼。,贝胆碱,化学性质稳定，不易被胆碱酯酶水解。口服或皮下注射。本品可兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，作用强，对心血管作用弱。临床可广泛用于治疗手术后腹气胀、尿潴留、胃张力缺乏症及胃滞留等。 由于该药对M胆碱受体具有相对选择性，故其疗效较卡巴胆碱好。,毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）：是从毛果芸香属植物叶中提取的生物碱。,药理作用 选择性激动M 胆碱受体，产生M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。,（二） 生物碱类,瞳孔pupil,瞳孔括约肌 瞳孔开大肌,1、对眼的作用：缩瞳、降低眼压和调节痉挛。,（1）缩瞳,辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）,环状肌（胆碱能神经支配）,瞳孔括约肌M-R激动括约肌收缩瞳孔缩小。 瞳孔扩大肌-R激动 扩大肌收缩瞳孔扩大。,缩瞳作用可持续数小时至1天,虹膜角膜角,眼房：前房、后房,虹膜角膜角,（2）降低眼压,房水：由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生的无色透明的液体，充填于眼房。 功能是营养角膜、晶状体及玻璃体；维持眼内压。,睫状体,后房,瞳孔,前房,虹膜角膜角,巩膜静脉窦,眼静脉,房水循环路径：,经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦,降低眼压： P MR 缩瞳虹膜向眼中心拉紧虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易于进入血循环 眼内压降低。,睫状体Cilliary body,后部较为平坦，称睫状环 前部有向内突出呈辐射状排列的皱襞，称睫状突，借睫状小带与晶状体相连。,睫状肌，由副交感神经支配，可调节晶状体曲度,（3）调节痉挛,（3）调节痉挛： P MR 睫状肌的环状肌向瞳孔中心方向收缩悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增加视近物清楚，远物模糊调节痉挛。,2、对腺体的作用： 毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显，也能促进泪腺、胃腺、小肠腺、胰腺和呼吸道粘膜分泌。,3、对平滑肌的作用： 激动眼的虹膜括约肌，缩瞳；睫状体的环状肌 ，可看近物清楚。 激动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力，大剂量可致痉挛。 激动呼吸道平滑肌M受体，使气管收缩，对哮喘病人有危险，需要注意。 对子宫、膀胱及胆囊平滑肌也有收缩作用。,1、青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）：前房角狭窄，房水回流受阻所致的眼压升高。瞳孔括约肌收缩，使前房角间隙变大。 开角型青光眼（单纯性青光眼）：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞，房水流出受阻所致的眼压升高。睫状肌收缩，牵拉小梁网，使其结构发生变化，间隙开大，房水流出。,临床应用,2、治疗虹膜睫状体炎：与扩瞳药阿托品交替使用。,1. M胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又称平滑肌解痉药，阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱、普鲁本辛。 2. N1胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜上的N1受体，又称神经节阻断药，美加明，六甲双铵。 3. N2胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终板膜上的N2受体能引起骨骼肌松弛，故又称骨骼肌松弛药，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。,二、胆碱受体阻断药 根据抗胆碱药对受体作用的选择性可分为三类：,1、托品类生物碱,（1） 天然来源的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱等。 【来源】从茄科植物的颠茄、蔓陀罗、莨菪中提取。,（2） 人工合成的阿托品类代用品：后马托品、普鲁本辛。,颠茄,天仙子又名莨菪,【体内过程】 口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2约为4h，作用维持为34h。吸收后约50%与血浆蛋白结合。吸收后迅速分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h内有85%88%以原形或代谢产物经尿排泄。,阿托品（Atropine）,掌握,竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作用，选择性低，作用广泛。不同器官对阿托品敏感性有差异，随剂量的递增，依次作用： 腺体 眼 平滑肌 心脏 血管 中枢神经系统。,【药理作用】,1）心率：治疗量（0.5mg）阿托品阻断副交感神经节后纤维M1受体，抑制负反馈，使Ach释放增加，导致部分患者心率轻度短暂的减慢。中高剂量(1 2mg )阿托品阻断窦房结M2受体，使迷走神经对心脏的抑制作用被减弱或阻断，导致心率加速。心率加速的程度与迷走神经控制心脏的张力有关，张力越高，心率加速越明显。,（1）心脏作用,M1：自主神经节：神经节去极化 中枢皮质、海马：中枢兴奋 突触前膜：激动时抑制Ach释放 胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。 瞳孔括约肌收缩、睫状肌收缩。 M2：心脏：激动时心脏抑制 窦房结：减慢自发性除极，窦性心率减慢 心房：缩短动作电位时程，降低收缩强度 房室结：减慢传导速度 心室：降低收缩力,2）房室传导：阿托品可对抗迷走神经过度兴奋所致的心房和房室结的传导阻滞，促进心房和房室传导，并显著缩短心电图的P-R间期（房室传导时间）。,正常心电图,P波 两心房去极化 QRS波 两心室去极化综合波 T波 心室复极化波,绝大多数阻力血管无胆碱能神经支配，因此治疗剂量阿托品基本不影响动脉血压。中毒剂量以及少数患者在正常剂量时，阿托品产生皮肤血管扩张，特别是面颈部血管扩张出现颜面潮红，机制不明。 改善微循环：这与阻断M受体作用无关。较大剂量阿托品用于感染性休克的治疗，能解除小血管痉挛，增加组织的有效灌注，改善微循环，缓解休克症状。,（2）血管作用,（3）平滑肌作用,松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。 作用强度比较： 胃肠道输尿管、膀胱胆管、支气管子宫,1)扩瞳：,（4）眼睛作用,阿托品阻断虹膜环状肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘所致。,2)升高眼内压,扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。,3)调节麻痹,阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带拉紧，晶状体变扁平状，屈光度降低，视近物模糊不清，只能视远物。,（5） 腺体作用,阻断腺体细胞膜上的M胆碱受体，使腺体分泌减少。 1)对唾液腺、汗腺抑制作用最强，引起口干及皮肤干燥。 2)对泪腺、呼吸道次之，用于全麻进入手术室前给药。 3)对胃酸分泌影响较小。,治疗量对中枢神经系统作用不明显，较大剂量（1-2mg)可兴奋延髓和大脑；更大剂量（5mg)时中枢兴奋作用明显加强，患者出现烦躁不安、多言、谵妄、呼吸兴奋；中毒剂量（10mg以上）产生幻觉、定向障碍、共济失调、抽搐或惊厥；严重中毒由兴奋转入抑制，出现昏迷及延髓麻痹而死亡。,（6） 中枢神经系统（CNS)作用,（1） 内脏平滑肌上的应用 1）缓解内脏绞痛: 对胃肠绞痛疗效最好；对肾、胆绞痛常与吗啡或度冷丁联合应用。 2）遗尿症：阿托品能松弛膀胱逼尿肌和增加括约肌的张力，故可用于遗尿症。对尿频、尿急等膀胱刺激症状也有较好疗效。,【临床应用】,（2） 眼科应用 1)虹膜睫状体炎：阿托品滴眼液，可松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其充分休息，减少组织刺激，有利于炎症的消退。与缩瞳药（毛果芸香碱）交替使用，可防止虹膜与晶状体粘连和发生瞳孔闭锁; 2)检查眼底：扩瞳，但因作用维持时间长(1-2w)，视力恢复慢，临床较少用。 3)验光配镜：松弛睫状肌，具有调节麻痹作用，晶状体相对固定，有利于准确测定晶状体的屈光度。,（3）在减少腺体分泌上的应用： 1)全身麻醉前给药：皮下注射阿托品，目的是减少呼吸道腺体和唾液腺的分泌，可防止分泌物吸入呼吸道而引起吸入性肺炎的发生。 2)严重盗汗和流涎症。,（4） 抗心律失常 因为阿托品能解除迷走神经对心脏的抑制作用，故可用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓、窦房阻滞、房室传导阻滞等缓慢型心律失常，以及治疗继发于窦房结功能低下而出现的异位节律。,（5） 抗休克,大剂量阿托品能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环及组织缺氧状态，并在一定程度上增加回心血量及有效循环量，使血压升高，可用于治疗严重感染（如暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎）所致的中毒性休克。,QA：对于休克伴有高热或心率过速者能用阿托品吗？为什么？,（6）有机磷酸酯类中毒解救,大剂量阿托品注射是有机磷中毒解救的重要措施。可以迅速消除中毒时的M样症状。用药原则：及早、足量、反复给药，以达“阿托品化”。,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。,【不良反应】 （1 ）小剂量（0.5mg）：心率轻度减慢、略有口干、少汗； （2）较大剂量（1-2mg）：心率较快、口渴、瞳孔扩大、调节麻痹、视近物略模糊； （3）中毒剂量（5-10mg）：除上述症状加重外，还产生严重的中枢神经系统症状，包括语言和吞咽困难、兴奋不安、皮肤干燥而潮红、排尿困难、肠蠕动减少、便秘，还可出现幻觉、谵妄、惊厥、运动失调等。 （4） 严重中毒时，则由兴奋转入抑制，出现昏迷甚至延髓麻痹，因呼吸麻痹而致死。,【中毒解救】 中毒不久，可通过洗胃、导泻以排出消化道内残存药物； 呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸； 对抗中枢兴奋症状时，可用镇静药或抗惊厥药如地西泮。但剂量不宜过大，以免与阿托品导致的中枢抑制作用产生协同效应； 用物理疗法如冰袋及酒精擦浴，以降低患者体温。,阿托品 抑腺解痉治绞痛，兴心扩管抗休克。 散瞳调麻眼压升，农药中毒早足量。,【禁忌症】 前列腺肥大、幽门梗阻、青光眼患者禁用。,【作用特点】,东莨菪碱(Scopolamine),熟悉,1. 抗M - R作用似阿托品。 2. 对CNS抑制作用： (1)小剂量有明显镇静； (2)大剂量时又产生兴奋作用。 3. 防晕止吐作用：用于晕船晕车,4.抗震颤麻痹作用：用于帕金森 5. 对平滑肌及心血管作用较阿托品弱 临床用作麻醉前给药，治疗震颤麻痹症，晕动症、 妊娠及放射病所致的呕吐(预防给药或合用苯海拉明效果好),1. 松弛胃肠平滑肌及升压作用与阿托品相似，但选择性较高，毒副作用较小。 2. 解除血管平滑肌痉挛，改善微循环作用较阿托品强。 3. 抑制腺体分泌、扩瞳作用弱，仅为阿托品的1/201/10。 4. 很少出现中枢作用，因不易透过血脑屏障。 主要用于中毒性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛、眩晕症、血管神经性头痛。,【作用特点】,山莨菪碱(Anisodamine),熟悉,1. 散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持1-2天。 2. 临床应用：眼科检查、验光；虹膜睫状体炎。,后马托品(Homatropine),2、阿托品的合成代用品,1. 对胃肠道M受体选择性高，解痉作用强而持久； 2. 主要用于胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等。,普鲁本辛（Probanthine）,了解,三、选择性M受体阻滞药,哌仑西平（Pirenzepine）,1. 为选择性M1受体阻断药； 2. 抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。临床用于消化性溃疡。 3. 不易进入中枢，故无阿托品样中枢兴奋作用。,了解,第二节：胆碱酯酶抑制剂,一、胆碱酯酶（cholinesterase）：是一种水解胆碱酯类的酶。 体内的胆碱酯酶分两种： （1）乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）又叫真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经突触间隙。 （2）丁酰胆碱酯酶（butyrocholinesterase，Bu-ChE）又叫假性胆碱酯酶，或非特异性胆碱酯酶，主要存在于各型胶质细胞、血浆及肝脏中。,抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为： 易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,二、抗胆碱酯酶药,（一）易逆性抗胆碱酯酶药,1. 易逆性抗AchE药的一般特性 【药理作用】 本类药物主要作用于心血管和胃肠系统、眼和骨骼肌神经肌肉接头，由于药物的作用是通过增强Ach的内源性效应来实现的，故总体药理作用与直接作用的拟胆碱药相似。,（1）眼：结膜用药时所产生的作用为结膜充血，并可使位于虹膜边缘的瞳孔括约肌和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。缩瞳可在几分钟内显现，30分钟达最大反应，持续数小时至数天不等，瞳孔可缩小为针尖样瞳孔，但对光反射一般不消失。晶状体调节时间持续较缩瞳时间短。因上述作用可促使房水回流，从而使升高的眼内压下降。,（2）胃肠道：不同药物对胃肠道平滑肌作用不同，如新斯的明作用如下： 可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋作用。 对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，该药能促进食管的蠕动，并使其张力增加。 还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。,（3）骨骼肌神经肌肉接头：本类药物对骨骼肌神经肌肉接头具有双重作用，即治疗作用和毒性作用。通过如下途径兴奋骨骼肌起治疗作用： 抑制AchE活性，增强Ach作用； 直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； 促进运动神经末梢释放Ach。 毒性作用：大剂量使用时，由于体内Ach堆积，导致肌纤维震颤，继而整个运动单位的肌束震颤，随着AchE抑制程度的加重，肌张力也逐渐下降，作用类似于琥珀胆碱。,（4）心血管系统：AchE抑制剂能兴奋支配心脏的交感和副交感神经节及接受胆碱能神经支配的神经效应器（心脏和血管平滑肌）上的Ach受体： 副交感神经对心脏的支配是占优势的，使用AchE抑制剂对心脏的效应与迷走神经的激活作用相似，为抑制效应。 血管平滑肌受交感和副交感的双重支配，而受胆碱能支配的血管床很少见，而交感神经节激动可增加血管平滑肌的张力。中毒剂量的AchE抑制剂作用于延脑的血管运动中枢可导致血压下降。,（5）腺体：由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺（胃窦G细胞和壁细胞）、小肠和胰腺泡腺体等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AchE药即可增加腺体分泌作用，高剂量可增加基础分泌率。,【临床应用】 （1）重症肌无力：为神经肌肉接头传递障碍所致慢性疾病，表现为受累骨骼肌极易疲劳。其特点为休息时症状减轻，而运动时症状加重，任何骨骼肌均可受累，但常见为头、颈部和四肢肌肉，表现为眼睑下垂、复视、说话和吞咽困难及肢体无力；严重患者可累及所有肌肉，包括呼吸肌，症状类似于d-筒箭毒碱和非除极化神经肌肉阻滞药引起的神经肌肉麻痹。是一种自身免疫性疾病。,（2）腹气胀及尿潴留：可用于手术后及其他原因引起的腹气胀及尿潴留。 （3）解毒治疗：用于竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒，主要用新斯的明、加兰他敏治疗。也可用于M胆碱受体阻断药如阿托品等药物的中毒解救。,新斯的明（Neostigmine）,【体内过程】,2. 常用易逆性抗AchE药,是人工合成品，具有季铵基团，又称间接作用拟胆碱药。因含季铵基团，极性大，口服吸收少而不规则，生物利用度仅为1%-2%。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5-2mg的10倍以上。 不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。,抑制AchE活性，使Ach，间接发挥作用。,【药理作用】,机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用； （2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R； （3）促进运动神经末梢释放Ach。,1、兴奋骨骼肌作用强大。,作用：引起副交感兴奋样作用。,2、兴奋胃肠道 可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增加吗啡对胃的兴奋作用。 对食管下段具有兴奋作用，在食管明显弛缓和扩张的患者，该药能促进食管的蠕动，并使其张力增加。 还可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。,3、本品对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱。,新斯的明的临床应用及不良反应：,新斯的明的临床应用： （1）重症肌无力：是一种自身免疫性疾病。 （2）手术后腹气胀及尿潴留。 （3）阵发性室上性心动过速。 （4）肌松药的解毒。 不良反应：过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样作用可用阿托品对抗。 禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。,毒扁豆碱：,毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：是从非洲毒扁豆子中提取的生物碱，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。 临床主要为局部应用1. 治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。 2. 易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋 ，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻痹而死亡。用于中枢麻醉的催醒剂。,QA：把毛果芸香碱和毒扁豆碱分别滴入去除神经支配的眼（去神经眼）中，分别会出现什么结果？为什么？,（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类包括： (1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex） (2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等,中毒机制：有机磷酸酯类P +AchE磷酰化胆碱酯酶（不易水解，使AchE失去活性）体内Ach蓄积过多而引起中毒。 有机磷中毒的程度除与接触药物的剂量有关外，还与其脂溶性、与AChE形成复合物的稳定性及酶老化速度有很大关系。,吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。,1）M样作用症状： 瞳孔缩小，视物模糊； 厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻； 流涎，出汗，严重者口吐白沫，大汗淋漓； 支气管分泌物增多和支气管痉挛，引起呼吸困难，严重者出现肺水肿； 小便失禁； 心动过缓，血压下降。,【中毒症状】广泛而多样，可分为急性毒性和慢性毒性。,（1）急性毒性,2、N样作用症状： 激动N1受体，引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高。激动N2受体，出现全身紧束感，胸有压迫感、肌肉痉挛、抽搐、肌肉颤动，呼吸肌无力，呼吸衰竭 。,3、CNS症状： Ach对CNS先兴奋后抑制。中毒早期表现为头痛、头晕、失眠、发热，躁动不安。后期转为抑制，出现嗜睡、乏力、精神恍惚、反射消失、惊厥、昏迷等症状。严重中毒晚期，可发生脑水肿，癫痫样抽搐，呼吸中枢麻痹所致的呼吸抑制，甚至是呼吸停止和血管运动中枢抑制引起的血压下降，循环衰竭，危机生命。,多发生在生产有机磷酸酯类的工人或长期接触的人员中。其突出表现为血中AchE活性持续明显下降，而临床症状不明显。主要症状有头痛、头晕、视力模糊、思想不集中、记忆力减退、多汗、失眠、易倦、乏力等，类似于神经衰弱症候群，偶尔可见肌束颤动和瞳孔缩小。,（2）慢性中毒,中毒类型 轻度中毒：只有M 样症状。 中度中毒：M、N 样症状并存。 重度中毒：M、N 样症状，并有中枢症状。,死亡原因：由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。,有机磷酸酯类中毒表现：大汗淋漓肌震颤，瞳孔缩小呼吸难，胆碱酯酶七五三。 解释前者为有机磷酸酯类中毒的临床表现，“胆碱酯酶七五三”-根据全血胆碱酯酶活性判断中毒程度。70%以下为轻度中毒，50%以下为中度中毒，30%以下为重度中毒。,总 结,【解救原则】 1. 清除毒物 : 清洗皮肤；洗胃；导泻。,2.应用特效解毒药,（1）必须及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化,阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔较前散大、心跳增加、肺部湿性罗音显著减少或消失、意识障碍减轻或昏迷变苏醒等。,（2）必须与胆碱酯酶复活药合用,（3）对症治疗：吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。,第三节、胆碱酯酶复活剂,胆碱酯酶复活剂（cholinesterase reactivators）是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。其肟基结构与磷酰化胆碱酯酶的磷原子亲和力较强，与磷酰基团进行共价键结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶活力。,肟类化合物还能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化物，从而阻止游离的有机磷酸酯类与胆碱酯酶继续结合，故对其解毒作用也有一定意义。 大剂量的肟类化合物本身也可引起神经肌肉接头阻断和AChE抑制。因此本类化合物主要用于中度和重度病例。,胆碱酯酶复活药,碘解磷定（派姆碘化物， PAM-I）,【临床应用】,1.用于治疗急性有机磷农药中毒，对慢性中毒效果不佳。对不同的有机磷品种，疗效不同：对内吸磷、马拉硫磷、对硫磷中毒疗效好；对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差；对乐果中毒无效。 2. 迅速制止肌颤，对CNS中毒症状也有效，对M、N1样症状疗效较差。 3. 不能直接对抗已积聚的ACh。,【注意事项】,（1）在体内迅速被分解而维持时间短（仅1.52小时），故根据病情必须反复给药。 （2）在碱性溶液中易水解为氰化物，故忌与碱性药物配伍。 （3）粉剂较难溶，溶时可加温（40-50）或振摇。 （4）应避光贮存。 （5）溶液不稳定，久放可释出碘，故必须临用时配制 。 （6）因含碘，刺激性大，故必须静脉注射。,不良反应： 静注过速，可引起眩晕、视力模糊、恶心、呕吐、心动过缓、严重者可发生阵挛性抽搐，甚至抑制呼吸中枢，引起呼吸衰竭。 剂量过大，也可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶的活性，会加剧有机磷酸脂类的中毒程度。 由于含碘，有时会引起咽痛及腮腺肿大。,氯磷定的特点是溶解度大，溶液稳定，无刺激性，故可制成注射剂供肌内注射或静脉注射，使用方便，肌注疗效与静注相似，适用于农村基层紧急情况。不良反应少，现已逐渐取代碘解磷定而成为首选药。,【不良反应】 副作用小，偶见轻度的头痛、头晕、恶心、呕吐等。静注过速的不良反应同碘解磷定。,氯磷定pralidoxime chloride(PAM-CL),第四节 作用于神经肌肉节点和自主神经节的药物,一、N胆碱受体激动药 烟碱（nicotine，尼古丁）由烟草中提取，是一种液态的生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。其对神经节N1受体作用呈双向性，即开始使用时可短暂兴奋神经节N1受体，随后可持续抑制神经节N1受体。该药对神经肌肉接头N2受体的作用与其对神经节N1受体作用类似，由于该药作用广泛、复杂，故无临床应用价值，仅具有毒理学意义。,N1胆碱受体阻断药能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻断乙酰胆碱（ACh）与受体结合，使ACh不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故又称神经节阻断药。 代表药有美加明、咪噻酚、樟磺味芬等。,二、N1胆碱受体阻断药 神经节阻断药,神经节阻断药同时对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用。因此作用面广，副作用多，作用强度不易控制，除其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压及某些手术中的控制性降压外，临床几乎不再使用。,三、N2胆碱受体阻断药 骨骼肌松弛药,N2胆碱受体阻断药选择性阻断神经肌肉接头处Ach对N2受体的作用，妨碍神经冲动传导到骨骼肌，使骨骼肌松弛，故又称骨骼肌松弛药也称神经肌肉阻断药。根据肌松药的作用方式不同，分为去极化型（depolarizing drugs）和非去极化型（nondepolarizing drugs）两类。,（一）非去极化型肌松药,非去极化型肌松药又称竞争型肌松药(competive muscular relaxants)，能竞争性与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合，但其本身无内在活性，因而不能激动受体产生除极化，却能阻断Ach与N2胆碱受体结合并产生除极化作用，使骨骼肌松弛。在产生肌松之前无肌震颤现象，且其肌松作用可被胆碱酯酶抑制剂(新斯的明)所拮抗。,【来源】 箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。 临床应用的筒箭毒碱是植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性。,筒箭毒碱d-tubocurarine,口服难吸收，静注后3-6min即显效, 作用维持20-40min 。大部分以原形从肾排出，仅有一小部分在体内代谢。作用的消失主要由于药物在体内重分布，故重复用药要注意剂量，防止蓄积中毒。,药动学,药理作用,给药后，不同部位肌松速度不同。 肌松顺序： 眼头部颈四肢躯干肋间肌膈肌 药物作用消失后，其恢复顺序相反，膈肌首先恢复。 若剂量过大，可引起肋间肌松弛，膈肌麻痹，病人呼吸停止而死亡。,临床作用,外科手术时，作为全身麻醉药的辅助药使用。乙醚和氟烷能增强其肌松效能，乙醚尤其明显，故与乙醚合用时，要适当减少剂量，以免引起中毒。中毒时可用易逆性胆碱酯酶抑制剂新斯的明解救。由于其作用时间较长，用药后作用不易逆转，副作用多，目前临床已少用。,去极化型肌松药，又称非竞争型肌松药。以琥珀胆碱为代表，其与N2受体结合后，产生Ach样作用，使得神经肌肉接头除极化。但与Ach不同，Ach被AChE快速分解，而除极化型肌松药在突触间隙保持高浓度，可与受体持续结合，从而产生持续兴奋受体效应。随后受体失去兴奋性产生肌松。其肌松作用包括两个时相：,（二）去极化型肌松药,琥珀胆碱与后膜上N2受体结合后，使受体兴奋，离子通道开放，后膜去极化，产生终板电位和肌膜去极化，出现短暂的肌肉收缩。不同部位的骨骼肌去极化出现的时间先后不同，故出现不协调的肌束颤动。由于琥珀胆碱代谢慢，兴奋的肌膜维持去极化状态，逐渐失去兴奋性，对再次冲动不产生反应，而导致肌松弛。I相阻断可被胆碱酯酶抑制剂加强。,I相阻断（去极化）,II相阻断（脱敏）：,若琥珀胆碱持续存在，膜初期的去极化逐渐转变为复极化。但此时的膜不会被Ach再次去极化。发展成II相阻断的机制不清楚。电生理学研究表明，此时膜离子通道似乎长期处于关闭状态。因终板部分复极化以及对Ach不产生反应，称此膜为Ach作用脱敏。因此II相阻断也称“脱敏阻断”。,此类药的作用特点：,1. 抗胆碱药可加重本类药物的肌松作用，故过量时不能用新斯的明解救； 2. 最初可出现短暂而不协调的肌束颤动，与药物对不同部位骨骼肌除极化出现的先后不