课件：直肠癌术前和术后放化疗局部晚期直肠癌术前放化疗.ppt

II-III期直肠癌术前和术后放化疗 局部晚期直肠癌术前放化疗,中国医学科学院 中国协和医科大学,李晔雄，金晶,肿瘤医院放疗科,TNM分期的生存率,如何提高生存率？,直肠癌根治术后局部复发率,T1-2N0M0: 10%,T3-4N0M0, T1N1M0: 15-30%,T3-4N1-2M0: 40-50%,TME的局部区域复发率,1980-1996年直肠癌根治术: 417例 上段: 直肠系膜切除至瘤下5cm 中下段: 接受TME手术 未接受术前或术后放疗 III期接受术后化疗 中位随访时间5.2年,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,阿根廷研究,TME的局部区域复发率,1980-1996年直肠癌根治术: 417例 上段: 直肠系膜切除至瘤下5cm 中下段: 接受TME手术 未接受术前或术后放疗 III期接受术后化疗 中位随访时间5.2年,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,阿根廷研究,TME的局部区域复发率,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,阿根廷研究,全组局部区域复发率为9.7%, 中位复发时间为15个月.,TME的局部区域复发率,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,阿根廷研究,TME的局部区域复发率,Bonadeo FA, et al. Dis Colon Rectum, 44:374-9, 2001,阿根廷研究,TME的局部复发率,Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003,5年局部复发率 全组 12% Dukes C 20%+,临床分期和复发率的相关性,TME的局部复发率,Colorectal disease, 5:471-477-211, 2003,5年局部复发率 全组 12% R1 30%+ 穿透肠壁 30%+,II-III期直肠癌术前放疗和放化疗,循证医学证据,术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高了无病生存率和总生存率(I类) 术前放化疗和术前放疗比较，进一步降低了局部区域复发率，但两组生存率相同(I类) 术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了局部区域复发率，生存率相似(I类) 术前放化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待长期随诊(III类),直肠癌术前放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 局部复发率,13项术前放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌根治术前放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 死亡率(BED30Gy),BED30 Gy术前放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌术前放疗随机分组, Swedish and Dutch Trials,可切除直肠癌, cT3-4或N+,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,随 机 分 组,术前放疗+手术 (25Gy/5次, 5 X 5 Gy),手术 (Dutch:TME, Swedish:常规),直肠癌术前放疗随机分组, Swedish and Dutch Trials,Swedish, NEJM, 336:980-987, 1997,Kapiteijn E et al, NEJM, 345:638-646, 2001,直肠癌术前放疗荟萃分析,Camma et al, JAMA, 2000,降低5年死亡率: OR 0.84, p=0.03 降低癌症相关死亡率: OR 0.71, p0.001 降低局部复发率:OR 0.49, p0.001 远处转移率无变化:OR 0.93, p0.54,术前放疗比单纯手术,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌术前放化疗 vs术前放疗,循证医学,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,EORTC 22921: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 同步化放疗 vs 辅助化疗 FFCD 92-3: 45 Gy vs 45 Gy + 5-FU 波兰研究: 25 Gy/5f vs 50.4 Gy+5-FU,直肠癌术前放疗vs同步化放疗,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,病理证实的直肠癌 T3-4NxM0 肿瘤位于距肛缘15cm以内 80岁，WHO状态评分0-1 99年后建议TME手术 1993-2003，1011例入组,EORTC-22921：入组条件,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,随 机 分 组,术前放疗(45Gy, 1.8 Gy/次),EORTC 22921：随机分组,术前同步化放疗(5-FU+LV),术前放疗+术后化疗(5-FU+LV),术前同步化放疗+术后化疗,5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, 28天一周期 LV 20mg/m2, d1-5, IV,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,99年后建议TME手术 45 Gy, 1.8 Gy/f,EORTC-22921：结果,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,EORTC-22921：结果,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,EORTC-22921：结果,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,术前同步放化疗和术前放疗RCT,辅助化疗vs无辅助化疗,EORTC-22921：结果,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005,辅助化疗vs无辅助化疗,EORTC-22921：结果,Bosset JF, et al. NEJM, 355:1114-1123, 2006 Bosset JF, et al. JCO, 23:5620-5627, 2005 Collette L, et al. JCO, 25:4379-4386, 2007,DFS,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,病理证实的直肠癌 T3-4NxM0 75岁 733例入组，供分析,FFCD-9203：入组条件,Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：随机分组,随 机 分 组,术前放疗(45Gy/25f/5W),术前同步化放疗(45Gy/25f/5W),5-FU 350mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5 LV 20mg/m2, d1-5, IV, on Weeks 1, 5,Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006,建议TME手术，但未做特别培训和监督,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：结果,Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006,直肠癌同步化放疗vs术前放疗,FFCD-9203：毒副作用,Gerard J, et al. JCO, 24:4620-25, 2006,术前短分割和常规分割放化疗RCT,Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004,可切除直肠腺癌 临床分期为T3-4 无括约肌受侵 DRE可及直肠下缘(2-10 cm) 年龄75岁, WHO状态评分0-2 1999年至2002年, 共316例,Poland: 入组条件,术前短分割和常规分割放化疗RCT,Bujko K, et al. Radiother Oncol, 72:15-24, 2004,Poland: 术后病理结果,II-III期直肠癌术后放疗和放化疗,循证医学证据,术后放疗和单纯手术比较，提高了局部区域控制率和无病生存率，但未提高总生存率(I类) 术后放化疗和单纯手术、术后放疗、术后化疗比较，显著提高了局部区域控制率和生存率(I类) 术后序贯放疗、化疗和单纯手术比较，未提高无病生存率和总生存率(II类) 术后放化疗和化疗顺序：延迟术后放疗时间，显著降低了局部控制率(II类),直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 局部复发率,7项术后放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌根治术后放疗和单纯手术比较 荟萃分析: 死亡率,9项术后放疗RCT荟萃分析,Lancet, 358:1291-1304, 2001,直肠癌根治术后同步化放疗,5-FU连续静脉滴注vs滴注(RCT) GTSG 7180/NCCTG 864751 trial, INT 0144 Trial,5-FUCF/左旋咪唑(RCT) INT 0114 trial, INT 0144 Trial,术后化放疗(4 RCT) vs 单纯手术(2): GTSG 7175, Norway 术后放疗(2): GTSG 7175, Mayo/NCCTG 794751 术后化疗(2): GTSG 7175, NSABP R02,同步放化疗的放疗时间(RCT) Seoul Korea trial,II/III期直肠癌根治术后同步放化疗,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(1),术后放化疗 单纯手术 (n=66) (n=70) P值,局部复发率 12% 30% 0.01,5年生存率 64% 50% 0.01,Tveit KM, Br J Surg, 84:1130-1135, 1997,5年无病生存率 64% 46% 0.05,Norway: 放化疗vs 手术,远处转移率 33% 39% 0.52,和GTSG7175的区别为放疗中同步化疗，未做维持化疗,化放疗 放疗,局部复发率 13.5% 25% 0.036,远处转移率 28.8% 46% 0.01,5年无病生存率 59% 37% 0.002,Krook J, et al. NEJM, 324:709-715, 1991,(n=104) (n=100) P值,Mayo/NCCTG 794751: 放化疗vs 放疗,5年总生存率 58% 48% 0.025,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(2),Dukes B & C (T3或N+),1987-1992年: 694例,直肠癌根治术后,化疗方案: 男性: MOF或5-FU+LV 女性: 5-FU+LV,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3),NSABP- R02: 放化疗vs 化疗,Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000,NSABP- R02：放化疗vs 化疗,根治术后放化疗和化疗随机研究,生存率,Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000,根治术后放化疗和化疗随机研究,局部复发率,NSABP- R02：放化疗vs 化疗,Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000,5-FU+LV MOF P,男性 DFS (5-year) 55% 47% 0.009 RFS (5-year) 61% 55% 0.046 OS (5-year) 65% 62% 0.17,NSABP- R02：化疗方案比较,根治术后放化疗和化疗随机研究,Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000,术后化疗和化放疗比较,放疗开始于术后3个月，放疗延迟 降低同步化放疗疗效。 部分病人接受MOF化疗，疗效差,NSABP- R02：设计缺陷,Wolmark N. JNCI, 92:388-396, 2000,直肠癌根治术后序贯放疗/化疗 和单纯放疗比较(RCT),Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,病理证实为直肠腺癌 pT3-4N0M0或pT1-4N1-3M0 切缘阴性 1992年至1998年,意大利：入组条件,Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,随 机 分 组,术后放疗(50Gy, 2Gy/次),5-FU 450mg/m2/d, d1-5, 滴注+LEV150mg/d1-3(第一周) 术后放疗(50Gy, 2Gy/次, 第二周) 5周期5-FU+LEV,意大利：随机分组,Cafiero F, et al. J Surg Oncol, 83:140-146, 2003,根治术后序贯放疗和化疗,序贯化放疗 单纯放疗,无病生存率 -% -% 0.66,(N=110) (N=108) P值,总生存率 -% -% 0.18,OS,DFS,意大利RCT：结果,5FU为主的同步放化疗+辅助化疗,(Grade A),II/III期直肠癌根治术后辅助治疗 NCCN推荐标准治疗方法,PVI 5-FU (N=328),总复发率 37% 47%,Bolus 5-FU (N=332),P,0.01,远转复发率 31% 40%,0.03,局部复发率 - -,0.11,4年无复发生存率 63% 53%,0.01,4年总生存率 70% 60%,0.005,OConnell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,5-FU+左旋咪唑 (N=226),5-FU Alone (N=219),P,局部复发率 9% 11%,0.05,无复发生存率 约60% 约60%,=0.61,=0.33,总生存率 约62% 约62%,OConnell MJ, NEJM, 331:502-507, 1994,GTSG 7180/NCCTG 864751: IV FU vs CI FU,直肠癌术后同步化放疗5FU给药方式,Smally SR, et al. JCO, 24:3542-3547, 2006,直肠癌根治术后同步化放疗RCT(3),INT-0144: 结果,术后同步放化疗的放疗时间,韩国: 入组条件,T3-T4N0-2M0 任何TN+M0 KPS=80分 既往未做放疗或化疗 1996-1999年: 308例,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,术后同步化放疗的放疗时间,韩国:随机分组,Lee JH, JCO, 20:1751-1758, 2002,RT,CT X 2,CT X 6,RT,CT X 2,CT X 4,CT X 2,W1 W5 W9 W13 W17 W21 W26 W29,早放疗组,晚放疗组,韩国: 结果,Lee JH, et al, JCO, 20:1751-1758, 2002,术后同步化放疗的放疗时间,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,直肠癌术前放化疗 vs术后放化疗,循证医学,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,术前分期：直肠内超声和腹盆腔CT 手术：TME，术前组放化疗6周后手术 放疗：全盆腔50.4 Gy, 1.8 Gy x 28f 三野或四野，术后组瘤床补量540 cGy 同步化疗：5FU 1000 mg/m2/d, d1-5, CI, 第1和5周 巩固化疗：5FU 500 mg/m2/d, d1-5, IV, 每4周为一周期，共4周期,German-CAO/ARO-94：诊断和治疗,German-CAO/ARO-94: 随机研究,Sauer R, et al. Colorectal Disease, 5:406-415, 2003,手术,手术,术前和术后同步化放疗RCT,术前和术后同步化放疗RCT,German-CAO/ARO-94：结果,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：结果,总生存率,局部复发率,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：复发率,远处转移复发率,局部复发率,German-CAO/ARO-94: 括约肌保存率,术前化放疗 术后化放疗 (N=415) (N=384) P,认为需腹会阴联合切除术 116 (28%) 78 (20%),实际括约肌保存手术 45/116 (39%) 15/78 (19%) 0.004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,194例术前外科医生认为需做腹会阴联合切除病人的保肛率,German-CAO/ARO-94: 3-4级毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 P,腹泻 12% 18% 0.04 血液毒性 6% 8% 0.27 皮肤 11% 15% 0.09 其它任何3-4度毒性 27% 40% 0.001,3-4度急性毒性,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,胃肠道 9% 15% 0.07 解剖部位狭窄 4% 12% 0.003 膀胱 2% 4% 0.21 其它任何3-4度毒性 14% 24% 0.01,长期毒性,术前和术后同步化放疗RCT,German-CAO/ARO-94: 毒副作用,术前化放疗 术后化放疗 (363) (355) P,术后并发症 36% 34% 0.68,吻合口瘘(任何级别) 11% 12% 0.77,伤口延迟愈合 10% 4% 0.10,肠梗阻绞痛 2% 1% 0.26,术后出血 3% 2% 0.50,术前和术后同步化放疗RCT,住院死亡率 0.7% 1.3% 0.41,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,术前和术后同步化放疗RCT,Sauer R, et al. NEJM, 351:1731-1740, 2004,German-CAO/ARO-94：结论,术前和术后同步放化疗比较 显著降低局部复发率 毒副作用减少 未改善总生存率,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009,可切除直肠腺癌 临床分期为II (T3-4N0)或III期(N+) 年龄75岁 未做过放疗或化疗 WHO 0-1 1993年至1999年, 中位随访8.4年,NSABP R-03：入组条件,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009,NSABP R-03：结果,pCR病人无复发!,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009,NSABP R-03：结果,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009,NSABP R-03：结果,术前和术后同步化放疗RCT,Roh MS, et al. JCO, 27:5124-5130, 2009,NSABP R-03：毒副作用,Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009,距肛门15 cm直肠腺癌(内镜) 可切除(经腔内超声/CT和MRI决定) 无远处转移M0 除外: 即往有恶性肿瘤 全部接受治疗TME手术,MRC CR07/NCIC-CTG016: 入组条件,术前放疗和选择性术后放化疗比较,Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009,MRC CR07/NCIC-CTG016: 随机分组,术前放疗和选择性术后放化疗比较,术前放疗, DT 5x5 Gy/周 n=674,直肠癌 N=1350,术后选择性放化疗(环切缘1mm) 5-FU 200mg/m2/d或300mg/m2/w DT 45 Gy/25f/5w n=676,随 机 分 组,Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009,MRC CR07/NCIC-CTG016: 分组,术前放疗和选择性术后放化疗比较,直肠癌 N=1350,术前放疗 N=674,选择性术 后放化疗 N=676,614例术前25Gy 10例=25 Gy 14例未放疗 4例不明 32例无资料,676例接受选择性术后放化疗,606例TME 6例引流 8例其他 5例未切除 49例无资料,631例TME 9例引流 6例其他 3例未切除 27例无资料,533例CRM阴性,57例CRM阳性,84例未切除/不明,541例CRM阴性 无术后放化疗,77例CRM阳性 接受术后放化疗,58例未切除或不明,所有病人按ITT分析,辅助化疗: 术前放疗组40% 术后放化疗组45%,Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009,MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果,术前放疗和选择性术后放化疗比较,Sebag-Montefior D, et al. Lancet,373:811-20, 2009,MRC CR07/NCIC-CTG016: 结果,术前放疗和选择性术后放化疗比较,局部复发率,无病生存率,术前和术后放疗对功能的影响,局部晚期直肠癌术前化放疗,循证医学,60-85%的病人通过术前放化疗可达到R0切除(根治性切除) 术前化放疗和术前放疗比较, 进一步降低了局部复发率, 提高无病生存率, 并可能提高总生存率.,术前同步化放疗是标准治疗,不可手术切除局部晚期直肠癌的定义,绝大多数T4病变（MRI或超声内镜诊断） 部分T3病变（marginal resectable）,可切除T3,Marginal T3,不可切除,局部晚期直肠癌的治疗指南 2009 v.2 NCCN Guideline,同步放化疗,手术,辅助化疗,T4和/或局部不可切除,同步放化疗 5FU持续静脉滴注 5FU/CF静脉灌注 希罗达同步放化疗,辅助化疗 5FUCF FOLFOX 4 希罗达,如果可以,不可手术切除局部晚期直肠癌 术前放化疗的目的,不可手术切除 可手术切除 提高切除率（R0） 降低分期,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 入组条件,局部晚期不可切除直肠癌,直肠超声或肠镜认为不可切除 CT或MRI显示侵及骶骨/盆壁/膀胱/前列腺 局部复发，即往未做过放疗(n=25),无远处转移,年龄75岁, WHO 0-2分,血相和肝肾功能等基本正常,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 治疗,放疗技术,CTV1: GTV+2 cm, DT 50 Gy/25f CTV2: CTV1+LN, 46 Gy/23f 3或4野, 8-21 MV-X线,化疗,同步化疗5-FU: 400 mg/m2, d1-2, 11-12, 21-22 术后化疗5-FU+LV: 500 mg/m2, 每两周,随 机 分 组,术前放疗 III期：术后化疗,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 随机分组,术前放化疗+化疗,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 结果,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 结果,局部晚期直肠癌术前放化疗,Braendengen M, et al. JCO, 26:3687-3694, 2008,Sweden: 结果,CSS,OS,TTF,循 证 放 射 肿 瘤 学,Evidence -Based Radiation Oncology,同步放化疗的最佳方案? IMRT/3D-CRT 新的全身治疗药物,循证医学,II-III期直肠癌新的随机对照研究,包含奥沙利铂的相似研究: ACCORD 12, STAR, PETACC 6, NSAPB R04,R,RT 50.4 Gy + 5-FU,RT 50.4 Gy + 5-FU/OXA,T M E,5-FU,mFOLFOX,German-CAO/ARO-04,希罗达同步放疗I期临床试验,希罗达术前同步放化疗II期临床结果,希罗达术