HBV母婴预防策略.ppt

有效预防乙型肝炎病毒(HBV)携带孕妇新生儿HBV感染的策略,乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题，全球约有3.5亿慢性HBV感染者。慢性HBV感染指体内乙肝病毒表面抗原(HBsAg)持续阳性6个月以上，如果肝功能正常，称为慢性HBV携带者；如果伴有肝功能异常，则称为慢性乙型肝炎，经治疗后肝功能恢复正常(HBsAg仍阳性)，则又称慢性HBV携带者；无论是慢性HBV携带，还是慢性乙型肝炎，部分患者将发展为肝纤维化、肝硬化、甚至肝癌。每年因慢性肝病而导致约100万人死亡，因此，慢性HBV感染严重影响居民的身体素质，危害整个社会。,我国HBV感染状况和计划免疫预防：,2005年6月1日起全国范围内所有新生儿均免费接种，无需支付任何费用。2006年全国流行病学调查，我国普通人群HBV携带率降为7.2，慢性携带者约为1亿左右，而5岁以下儿童HBsAg携带率降为1%左右。,我国HBV感染状况和计划免疫预防：,自2001年起，我国所有乙型肝炎疫苗均为基因工程重组疫苗，而不再使用血源疫苗。乙型肝炎疫苗的有效成份是HBsAg，接种后诱导人体产生乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)，血清或血浆抗-HBs水平等于或大于10 mIU/ml，即具有保护力。目前的乙型肝炎疫苗通常在接种第2针后12周抗-HBs转为阳性，浓度一般高于保护水平；接种第3针疫苗后抗体明显升高，保护期限可达1520年。新生儿正规全程接种疫苗后抗-HBs阳转率95100以上，成人约90左右。,我国HBV感染状况和计划免疫预防：,只要血清或血浆HBsAg阳性，无论HBV DNA是阴性还是阳性，其血液就有传染性(这也是HBsAg阳性不能献血的原因)。如果同时HBeAg阳性，体内病毒量高，传染性强；如果HBeAg阴性，体内病毒量少，传染性相对弱。此外，极少数人血清HBsAg阴性，但血清和/或肝脏中存在HBV，即所谓的隐匿性HBV感染，也可作为传染源，但传染性很弱。,我国HBV感染状况和计划免疫预防：,HBV主要经血液和其他体液经过破损的皮肤或粘膜进入易感者体内而传播，普通接触或聚餐并不容易传播。使用含HBV的血液或血制品、不洁注射、性接触、日常生活的密切接触是年长儿童和成人的主要传播方式，而母婴传播是婴幼儿的主要传播方式。在我国，人群HBV携带率高，新生儿围生 (产) 期感染是重要的传播途径；分娩过程中和产后新生儿接触HBV阳性母亲的血液和体液是母婴感染的主要方式，而所谓的宫内传播仅占感染总数的5左右。,感染HBV后是否慢性化的主要决定因素是年龄,感染HBV后是否慢性化的主要决定因素是年龄。成人感染HBV后，9095%表现为急性感染，通常13个月内即可恢复正常，仅510%发展成慢性感染。但是，围生期感染者8090%将演变为慢性感染，15岁感染后约50%成慢性，69岁感染后约2030%成慢性，1014岁感染后慢性化约1020%。因此，围生期和幼儿预防是控制HBV慢性感染的关键，尤其是对HBV携带母亲的新生儿。,五对普通母亲(母亲HBsAg阴性)的新生儿预防,对正常母亲 (母亲HBsAg阴性，即不是HBV携带者)的新生儿，分娩过程中并没有暴露于HBV，因此，其预防措施与HBV暴露前预防相同。具体方法是，在出生后24 h内肌肉接种5 g重组酵母或10 g CHO乙型肝炎疫苗(即一支疫苗)；然后在1月龄和6月龄时分别接种同样剂量的乙型肝炎疫苗(1月龄和6月龄各一支疫苗)。产生抗-HBs后，一般情况下能避免感染HBV，保护期限可达1520年。,Harvey J. Alter (1934- ),Baruch Blumberg (1925- ),澳大利亚抗原的发现1965,HBV,HBsAg,澳抗,HBV抗原,5,3,5,3,42 nm,HBsAg,HBcAg,HBV DNA,HBeAg,不是HBV本身的成分 是HBcAg的裂解产物 能释放到细胞外 外周血能测到,能释放到细胞外 外周血能测到,不能释放到细胞外 外周血不能测到,外周血无游离HBV DNA 检测时先裂解HBV,HBV示意图,HBV血清学标志,HBsAg 抗-HBs,HBsAg+，有传染性 HBsAg+ 和HBeAg+，传染性强,HBsAg -，无传染性，除隐匿性感染或变异外,抗-HBs+，10 mIU/ml，有保护力,HBeAg 抗-HBe,HBcAg,抗-HBc,一对,一对,半对,6月：7090慢性化,15岁：50,510岁：2030,10岁：510,慢性化取决于年龄,HBV感染后转归与年龄密切相关,急性：感染后13月恢复 慢性：持续感染6月,免疫预防HBV感染,被动免疫: 乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）有效成份抗-HBs 100200 IU 暴露后预防,肌肉注射 立即作用 维持时间短 效果：抗-HBs10 mIU/ml,隔34周重复？ 如不注射疫苗需重复一次,暴露后预防不仅用HBIG，必须同时使用疫苗,主动免疫暴露前预防；暴露后预防 乙型肝炎疫苗，0、1、6月共3针,肌肉注射与HBIG不同部位 效果：第2针后抗-HBs阳转，10 mIU/ml 维持时间长1520年 抗-HBs转阴后有无保护？免疫记忆,暴露后预防不仅仅用疫苗，必须同时使用HBIG,有效成份HBsAg,诱导机体产生抗-HBs,免疫预防HBV感染,围生期免疫预防,HBV阴性孕妇的新生儿=暴露前预防：,出生24 h内肌注5ug或10ug疫苗，1月和6月重复。,普通儿童HBsAg携带率610%。,疫苗前,疫苗后,普通儿童HBsAg携带率1%。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,母亲HBsAg阳性持续6个月以上，即为慢性HBV携带者。无论是剖宫产还是自然分娩，新生儿必定暴露于母亲大量血液，也就暴露于HBV。如果母亲HBeAg阳性，血液中病毒量高，新生儿暴露的病毒量也大，更容易感染。无论母亲HBeAg是阴性还是阳性，只要HBsAg阳性，新生儿出生后，已经暴露于HBV，因此，其预防策略必须是暴露后预防措施。 暴露后预防的具体措施是，务必在出生后24 h内，最好在出生后12 h内，肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG，有效成份为抗-HBs)，剂量为100 IU或200 IU。同时，出生后24小时内在不同部位肌肉接种10 g重组酵母乙型肝炎疫苗或20 g中国仓鼠卵母细胞 (CHO)疫苗。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,疫苗接种部位，新生儿通常为大腿前部外侧肌肉内，也可以在上肢三角肌肉内。然后在1月龄和6月龄时分别接种同样剂量的乙型肝炎疫苗；接种部位，通常为上肢三角肌肉内。1月龄和6月龄接种疫苗时，无需再接种HBIG。简言之，对HBV携带母亲的新生儿，分娩后立即注射HBIG，同时在0、1、6月龄时接种乙型肝炎疫苗。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,是否需要第二次注射HBIG？通常情况下，免疫球蛋白的半衰期为2123天，注射一次HBIG后有效保护期至少为2个半衰期，即45天左右，而此时已经接种第二针疫苗后2周，已经产生了主动免疫。因此，通常无需第二次注射HBIG。但如果采取母乳喂养或母亲HBeAg阳性，可以在34周龄时第二次注射HBIG。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,HBV携带母亲的新生儿的疫苗剂量比普通新生儿高一倍。因为种种原因，疫苗厂家提供的或当地医疗机构提供的疫苗剂型只有普通剂型一种，即 5 g重组酵母或10 g CHO的乙型肝炎疫苗。因此，对母亲HBV携带者的新生儿，接种时可以两支5 g重组酵母疫苗或两支10 g中国仓鼠卵母细胞疫苗合并使用，这样可达到剂量要求，通常也不会产生副作用。,出生12 -24 h内肌注HBIG 100200 U；34周重复？,围生期免疫预防,HBV携带孕妇的新生儿=暴露后预防：,010HBV感染。,出生24 h内肌注10 ug或20 ug疫苗，1月和6月重复。,疫苗前,疫苗后,HBsAg阳性，HBeAg阴性，4050 HBV感染。,HBsAg阳性，HBeAg阳性，8090 HBV感染。,任何注射或造成皮肤粘膜损害前，务必清洗，以去除分娩过程中皮肤粘膜表面污染的HBV,围生期预防,HBV携带孕妇的新生儿：,HBV主要经破损的皮肤粘膜感染,推迟卡介苗接种，可能减少HBV的感染,Hu YL, et al. Vaccine 2009;27(14):1987-1988.,可能的话，用戊二醛消毒(0.1-2%)或次氯酸钠(0.05-0.5%)消毒皮肤75%酒精有效,母亲HBsAg阴性但其他家庭成员HBsAg阳性,如果新生儿没有注射HBIG：56周龄前，携带者不要与新生儿密切接触。在接种第2针疫苗后2周，通常体内就产生较高水平的抗-HBs，能预防HBV的感染。,与婴儿密切接触：除接种疫苗外，最好注射一支HBIG。,不与新生儿密切接触：0、1、6方案全程接种疫苗。,取决于携带者与新生儿接触的密切程度,母亲HBsAg阴性但父亲或其他家庭成员HBsAg阳性新生儿预防,母亲HBsAg阴性时，其新生儿分娩过程中没有暴露于HBV，因此，预防HBV感染只需按0、1、6方案全程接种疫苗。但如果新生儿父亲和其他成员（如爷爷、奶奶、外公、外婆等）为HBV携带者，而且他们需与婴儿密切接触，譬如照顾婴儿，新生儿除接种疫苗外，最好注射一支HBIG。如果新生儿没有注射HBIG，则在56周龄前，HBV携带者成员不要与新生儿密切接触。在接种第2针疫苗后2周，通常体内就产生较高水平的抗-HBs，能预防HBV的感染。,如果抗-HBs阴性，通常也无感染性。,母亲HBsAg和HBeAg均阴性但抗-HBc阳性,如果同时抗-HBs阳性，不管抗-HBe是否阳性，除了罕见的隐匿性感染外，均无感染性。,新生儿按0、1、6月方案全程接种乙肝疫苗即可。,剖宫产不能减少母婴感染的几率,早产儿预防：,身体稳定后接种疫苗，0、1、6、12方案共4针,母亲HBsAg+,立即注射HBIG，3-4周后再使用1次,剖宫产不能减少HBV母婴传播的几率,曾有报道，认为剖宫产能减少HBV母婴传播，但更多的研究结果表明，剖宫产并不能减少HBV母婴传播的几率。母婴传播的主要决定因素是分娩过程中新生儿暴露于HBV的量；暴露量越大，感染机会越多，而剖宫产并不能减少新生儿接触母亲血液的程度，因此，也不能减少HBV母婴感染。,HBsAg阳性母亲母乳喂养,如果新生儿分娩后注射了HBIG，同时接种了乙型肝炎疫苗，母乳喂养一般不会感染，此时，新生儿34周龄时最好再注射一次HBIG。如果分娩后没有注射HBIG，在6周龄前尽量避免母乳喂养，因为6周龄前新生儿体内没有抗-HBs，对HBV没有免疫力。,HBsAg阳性母亲新生儿随访,7月龄必须随访,第一次，3月龄可随访，也可不随访,如果抗-HBs10mIU/ml，重新接种疫苗3针,如果抗-HBs100mIU/ml，加强接种疫苗1针,如果抗-HBs100mIU/ml，无需加强接种，每年随访一次，至10岁。,如果HBsAg阳性，很可能已经慢性感染,HBsAg阳性母亲母乳喂养问题,新生儿注射了HBIG，同时接种了乙肝疫苗，母乳喂养一般不会感染；34周龄时最好再注射一次HBIG。,取决于新生儿体内有无抗-HBs,新生儿没有注射HBIG，在6周龄前尽量避免母乳喂养。因新生儿体内没有抗-HBs，对HBV没有免疫力。,乳汁没有必要检查HBV DNA。,预防HBV围生期感染的其他注意事项,由于新生儿在分娩过程中大量接触母亲的血液和其他体液，其皮肤表面可能存在HBV，而注射能将病毒直接带入体内，因此，刚出生的新生儿在进行任何注射前，注射部位必须用水充分清洗，然后消毒，再进行注射。 此外，我国新生儿出生后24小时内常规接种卡介苗，部分新生儿接种后12周接种部位的皮肤发生硬结，继而溃烂。如果母亲为HBV携带者，则皮肤溃烂之处可能成为HBV进入机体的途径。因此，对HBV携带者母亲的新生儿适当推迟卡介苗接种(推迟至新生儿主动产生抗-HBs，即与第二针乙型肝炎疫苗同时接种)，理论上可减少HBV母婴传播。,HBV携带孕妇妊娠晚期 使用HBIG 能预防宫内感染么？,HBsAg阳性孕妇孕晚期使用HBIG不能降低HBV母婴传播,我国学者1995年首次提出HBsAg阳性孕妇在孕晚期使用HBIG可预防宫内感染，具体方案是：妊娠28周起每4周注射HBIG 200400 U，分娩前再注射一次；新生儿出生后常规使用HBIG和乙型肝炎疫苗（简称母婴同时预防）,预防组或治疗组或阻断组： 妊娠晚期使用HBIG，每月200U，临分娩前加一次，婴儿使用疫苗+HBIG,常规预防组或对照组： 妊娠晚期不使用HBIG，婴儿使用疫苗+HBIG,HBsAg阳性孕妇孕晚期使用HBIG不能降低HBV母婴传播,有关的研究存在以下问题： 1多数研究不是随机分组，而是根据孕妇意愿或经济情况而分组，或者将既往孕妇作为对照组。 2宫内感染诊断标准不一，实验室指标不当。 3与既往数据不一。 (1) 国内外大量研究证明，婴儿常规预防对HBsAg阳性但HBeAg阴性孕妇的新生儿，保护率达95%以上；对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇的新生儿，保护率约90%。而报道的母婴同时预防保护率约8595%，婴儿常规预防保护率仅5585%。 (2) 大量研究证实，真正的宫内HBV感染率仅510%，而国内报道的宫内感染率高达1548%。,HBsAg阳性孕妇孕晚期使用HBIG不能降低HBV母婴传播,4某些报道结果的真实性有待证实。 (1) 母婴预防的首篇论文报道，从产前至分娩随访期间，孕妇HBsAg阴转率达3034%，HBeAg阴转率达3145%，这与临床实际明显不符。 (2) 有报道认为每4周注射HBIG能降低母亲体内的HBV含量，从而降低母婴感染的几率。那么，每4周注射HBIG 200400 U能降低体内HBV量么？HBV携带者肝脏每天释放1010-12病毒，血液中HBsAg含量是HBV的1000100000培，注射HBIG后绝大部分仅与HBsAg结合，而不中和病毒。肝移植患者在原有能复制HBV的肝脏切除后，须在无肝期使用500010000 IU HBIG，术后7天每天使用5000 IU （即使在有效抗病毒治疗的前提下，在原有带病毒的肝脏切除后，术后一周每天至少1000 IU HBIG，），此后隔天或每周一次，长期使用，才能获得有效保护。对HBV携带的大猩猩一次性静脉输注高达366200 IU的抗-HBs，病毒量仅短期下降，7天后即回复至原有水平。因此，每4周仅200400 IU 的HBIG不可能降低病毒量。,HBsAg阳性孕妇孕晚期使用HBIG不能降低HBV母婴传播,(3) 我国自2000年起就不再使用血源乙型肝炎疫苗，而有报道从2002年1月至2005年5月仍使用血源疫苗。 综上所述，孕妇孕晚期使用HBIG能预防宫内HBV感染这一观点缺乏科学根据，理论上也不支持，而我国也有研究证实孕晚期使用HBIG并不能降低HBV的母婴感染。,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究. 中华儿科杂志。1995; 33(2):93-95.,204例无症状HBsAg携带孕妇,阻断组： 103例(s+e+, 37)，产前3月，HBIG，200IU，1次/月；5.7,对照组： 101例(s+e+, 32)， 0、2周HBIG，1、2、7月疫苗；14.7,出生时,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,孕妇随访：从产前至分娩时的随访 阻断组30例，HBsAg转阴9例（30） 其中11例HBsAg+HBeAg+，分娩时HBeAg转阴5例(45%) 对照组41例，HBsAg转阴14例(34%) 其中13例HBsAg+HBeAg+， 分娩时HBeAg转阴4例(31%),阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究. 中华儿科杂志。1995; 33(2):93-95.,中国妇幼保健 2008年第23卷,出生24 h 研究组：HBsAg+ 3/585.17%； 对照组：HBsAg+ 9/5018%； 1岁时 研究组HBsAg+ 2/603.33%； 对照组HBsAg+ 21/5042.00%；,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,抗-HBs+ 15/6025.00% 抗-HBs+ 2/504.00% 抗-HBs+ 55/6091.67% 抗-HBs+ 12/5024.00%,孕妇主动与被动联合免疫预防乙型肝炎病毒宫内感染的临床研究。中华围产医学杂志 2000 年，第3 卷第1 期，3-5。,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,乙肝免疫球蛋白预防HBV母婴传播的效果观察。中国优生与遗传杂志 2008年第16卷第5期，7576。,2005年1月2007年1月,预防组： 感染率10.52% (10/95) ；其中，eAg+组为18.60% (8/43), eAg-组为3.44% (1/29)（P 0.05) 。 对照组： 感染率38.1% (8/21)；其中，eAg+ 组为63.64% (7/11) 。,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,不同方法注射乙肝免疫球蛋白阻断HB sAg、HBeAg双阳性孕妇母婴传播的研究。中国优生与遗传杂志 2007年第15卷第9期，6263。,2002年1月至2005年5月：双阳性孕妇137例。,愿意接受在不同孕期注射HB IG者104例,随机分设A、B、C 3组，不愿意或因经济原因无法注射HB IG者33例,设为D组。 4组新生儿均于生后16h内及出生后第2周各肌肉注射HB IG 200 IU,并于满月起按1、2、7月龄分别于三角肌接种乙肝血源性疫苗30g。所有新生儿均于0、1、4、7、12 月龄随访。,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,王建设 朱启镕。乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙型肝炎病毒母婴传播长期随访研究。中国实用儿科杂志 2000 年，第15 卷第9 期，558-560。,1987-1994年，新生儿常规预防，孕妇没有使用HBIG,HBIG+疫苗（11+6）/（104+157）x1006.5,单用疫苗（59+13）/（241+122）x10019.8,HBV携带孕妇妊娠晚期注射HBIG,阻断乙型肝炎病毒宫内传播的初步研究. 中华儿科杂志 1995; 33(2):93-95.,1991.21994.2：204例无症状HBsAg携带孕妇,阻断组： 103例(s+e+, 37)，产前3月，HBIG，200IU，1次/月；5.7,对照组： 101例(s+e+, 32)， 0、2周HBIG，1、2、7月疫苗；14.7,出生时,1990-1998,Wang J, Zhu Q, Zhang X. Effect of delivery mode on maternal-infant transmission of hepatitis B virus by immunoprophylaxis. CMJ 2002; 115(10):1510-1512.,出生时 HBIG 100 U + 1、2、7月时疫苗,常规预防，孕妇没有使用HBIG,1随机对照，根据孕妇的意愿决定分组；或用既往病例作对照。 2宫内感染的诊断标准不一。 脐带血、出生时新生儿外周血、出生后12个月外周血：HBsAg 3数据的不一致。 国内外大量研究证明，HBsAg阳性、HBeAg阴性孕妇的新生儿出生后注射HBIG (24小时内和1个月各一次)和常规乙型肝炎疫苗，保护率95左右；对HBsAg和HBeAg双阳性孕妇的新生儿，其保护率90左右。 而目前有关孕妇妊娠后期注射HBIG的研究报道中，治疗组的保护率大约为8595，而对照组（出生后注射HBIG和常规接种乙型肝炎疫苗）保护率仅为5585。,存在问题,4部分研究结果的可靠性存在疑问 从产前至分娩时对孕妇随访：阻断组30例，HBsAg转阴9例(34%)；对照组41例，HBsAg转阴14例(34%)（可信么？） 如果是真的，则提示怀孕能促进机体清除HBV。 还有数篇论文报道，孕妇使用HBIG后，体内HBV明显下降。200 U400 U的抗-HBs中和HBV非常有限，况且绝大部分的抗-HBs是与单纯HBsAg颗粒结合。,In vivo activity of a mixture of two human monoclonal antibodies (anti-HBs) in a chronic hepatitis B virus carrier chimpanzee. J Gen Virol 1999; 80(6):1529-35.,35 Y, F, 52 kg （35-40 Y，60Y） HBsAg+, 抗-HBs- HBeAg-，抗-HBe HBV DNA-（核酸杂交法） 抗-HBs、干扰素、前S2抗原疫苗无效 近5年未特殊处理,抗-HBs mAb: 9H9 364000 IU4-7B 2200 IU + PBS 50 ml，iv. 33min,大猩猩实验,J Gen Virol 1999,从未检测到游离的抗-HBs,抗-HBs mAb: 9H9 364000 IU 4-7B 2200 IU + PBS 50 ml，iv. 33min,乙肝患者肝移植后HBV预防,HBV携带者肝脏每天释放101012病毒 血液HBsAg是HBV的1000100000倍 HBIG绝大部分与HBsAg结合，故并不中和HBV,原有肝脏切除无主要复制场所 无肝期10000 IU HBIG 术后7天每天使用20005000 IU 每周2次每周1次每月1次，仍需长期使用,+ 抗病毒治疗,109