课件：晚期NSCLC靶向个体化诊疗的规范化final.pptx

方 勇 博士，主任医师 浙江大学医学院附属邵逸夫医院,“先检测，后治疗” 晚期NSCLC个体化全程治疗管理规范,马因,文兴宇,赵丽蓉,杭州空气质量，PM2.5经常爆表,百分率%,肺癌发病率逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位,2014年肿瘤登记年报 全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59% 肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%,发病率与死亡率（气管、支气管、肺）,数据来源：中国肿瘤登记年报（2004, 2008-2012版),晚期NSCLC治疗回顾,1970,1980,1990,2000,2006,DDP 1978,易瑞沙2003,TAX+GEM 1998,CBP 1978,NVB 1994,DOC 1999,BSC,铂类单药/二代,三代铂类,靶向+化疗,DOC 2002,12+ M,特罗凯/力比泰2004,贝伐单抗2006, 8-10 M,2-4 M,6 M,艾克替尼 2011,克唑替尼 2013,2011-2014年NSCLC治疗重大进展,60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益 确认EGFR与ALK TKIs的耐药机制 NSCLC患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗体）有效 FDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC、厄罗替尼可用于维持治疗 克唑替尼成为ALK阳性NSCLC的标准治疗方案,进入2010年，NSCLC领域的大部分进展均与靶向个体化治疗相关,Johnson DH,et al. J Clin Oncol. 2014 Apr 1;32(10):973-82.,不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径,增效研究 重视毒性 减毒方案研究,化疗时代,靶向时代,生活质量考虑,疗效考虑,个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）,临床研究延续的是增效减毒之路,+,+,晚期NSCLC治疗,第一步：明确病理组织学类型,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,NCCN guideline NSCLC 2010.V.1 NCCN guideline NSCLC 2015,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,病理学：诊断的基石,非小细胞肺癌诊治过程概述,巧妇难为无米之炊 组织学样本是病理诊断的前提,病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本,外科 淋巴结活检 胸腔镜 纵隔镜 EUBS 手术活检,内科 经皮肺穿刺活检 EBUS 气管镜活检 TBLB EUS,NSCLC病理组织学分型的演变,晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型， 如腺癌或鳞状细胞癌 尽可能对肺腺癌明确病理亚型,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.,过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可,晚期NSCLC治疗,第二步：根据组织学分型进行分子检测,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,精确的分子病理诊断 常规检测 规范诊断,肺癌病理学诊断的演变: 分子病理诊断日渐重要,WHO将定义了恶性肿瘤病理诊断的三大元素：(1) 解剖学部位；(2)组织学类型；(3)恶性程度分级,WHO公布的第一版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型,WHO公布的第二版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型,1952年,1967年,1981年,2011年,2004年,2001年,2013年,WHO首次联合IASLC公布的第三版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型，首次提出了肺癌分子病理的概念,WHO更新了肺癌的病理学分型，并首次探讨了肺癌分子基因组学，但主要此时分子基因学还是从属于组织学诊断,由于EGFR-TKIs，贝伐单抗等新靶向药物的问世，IASLC肺腺癌新分类。分子诊断的作用已从辅助诊断肺癌跨越到帮助治疗决策。并首次在病理学诊断的流程中纳入了EGFR突变,IASLCCAPAMP公布了EGFR&ALK检测指南，明确了腺癌患者需检测EGFRALK基因。首次给予分子病理与组织病理同等重要的地位,非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新点,基因突变检测流程,肿瘤标本采集,标本处理评估,突变检测,患者,临床医生,胸外科或肿瘤相关科室医师,内镜医师,收集肺癌组织标本,病理科医生,准备样本,实验操作及结果分析,实验室人员,报告结果给临床医生,肿瘤科医生 放疗科医生 呼吸科医生 胸外科医师,Li T. J Clin Oncol.2013 (adapted from Pao W. Lancet Oncology.2011;12:175-80.),而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代,亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋,患者已有可知驱动基因,Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.,87%,81%,66%,患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗,驱动基因已有明确的靶向抑制剂,60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益,LCMC研究结果,MG Kris, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006,EGFR基因突变检测影响因素 -方法学因素,ME-PCR/ Sequencing,O,= 产物转移/加入试剂/开管操作,qPCR: Real-time Detection,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,Hetero- duplex,Capillary Electro- phoresis,ARMS & PNA-LNA clamp,PCR/ Sequencing,Nested PCR/ Sequencing,PCR/ HRMA/ dHPLC,PCR/ RFLP,PCR,RFLP,Electro- phoresis Sizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYOR cleavage,dHPLC Sizing,O,Confirmation by sequencing,PCR/ SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro- sequencing Rxn,Pyro Sequencing,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,qPCR: Real-time Detection,10%,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图,NSCLC 组织标本,EGFR突变检测,阴性或unknown,据组织标本类型选择合适检测技术,新鲜标本,石蜡标本,Ventana IHC,常规IHC检测*,阳性,阴性,FISH,RT-PCR& (qPCR/RT or RACE-Seq),3+/2+/1+,ALK融合基因阳性非小细胞肺癌,EGFR突变且使用TKI后出现原发或继法发耐药的患者,（1）* 对于部分无条件行Ventana IHC检测的医疗机构或中心，常规ALK IHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、Ventana IHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。 （2）并非排他性的优先检测 （3） 序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐作为ALK融合基因诊断依据,ALK分离探针FISH原理,3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300 KB，并用橘色荧光标示。 5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442 kb，并用绿色荧光标示。,Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit. 06N38-020, 30-608495/R2,橘红色与绿色探针相互分离或 单个橘红色探针：ALK阳性,ALK阴性,EGFR与ALK是具有临床治疗意义的高频驱动基因,1. Wu YL, Zhou Q. Expert Opin Ther Targets 2012; 16(Suppl 1):S45-S50. 2. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.,EGFR突变与ALK融合具有不同的临床及病理特征,Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253.,85.4%的ALK阳性 NSCLC年龄65岁 (PROFILE1007),2019/8/7,29,可编辑,Ou et al., Oncologist 2012; 2012;17:1351-75,非小细胞肺癌中ALK融合基因变异,不同NSCLC组织学类型中ALK的发生率,Number of Tumors Tested,Estimated Prevalence Rate (% tested),NSCLC: non-small cell lung cancer; ADC: adenocarcinoma; SCC: squamous cell carcinoma; ADSC: adenosquamous carcinoma,Adapted from IASLC ATLAS of ALK Testing in Lung Cancer , Chapter 2, 2013,与EGFR突变人群相比，ALK融合人群年龄更轻,第三步，根据基因检测进行针对性化疗和/或分子靶向药物治疗 化疗 分子靶向药物治疗 化疗联合分子靶向药物治疗,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,晚期非小细胞肺癌患者化疗选择,一线,培美曲赛,泰索帝,紫杉醇,长春瑞滨,一线,吉西他滨,紫杉醇,长春瑞滨,腺癌,二线,二线,鳞癌,培美曲赛,泰索帝,泰索帝,PD,PD,基因治疗与分子靶点,亚裔肺腺癌 87%患者已有可知驱动基因 81%的驱动基因已有明确的靶向抑制剂 66%患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗,如何才能使晚期NSCLC患者的中位生存期达到4.3年？,精确的分子病理诊断 + 合理的靶向治疗,合理的靶向治疗 “先检测，后治疗” 常规一线推荐,非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略的更新点,70%左右的亚裔肺腺癌人群， 可通过个体化治疗延长PFS与OS,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的随机试验,1. Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.,EGFR-TKIs用于二线/三线治疗,EGFR-TKIs一线治疗,有效率,PFS（月）,EGFR-TKIs一线治疗 的ORR与PFS似乎优于二线治疗,EGFR突变&ALK阳性患者的疗效,EGFR,ALK,诊疗规范推荐：EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC，推荐EGFR-TKI一线治疗；ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。,ALK阳性NSCLC患者治疗机会宝贵，应一线推荐克唑替尼，以尽快获得肿瘤缓解，建立患者接受治疗的信心！,同样，克唑替尼一线治疗 的ORR与PFS似乎优于二线治疗,克唑替尼用于二线/三线治疗,克唑替尼用于一线治疗,有效率,PFS（月）,ALK阳性NSCLC一线治疗：克唑替尼的起效快一倍，缓解持续时间明显优于化疗,=,=,=,克唑替尼一线治疗，总体生活质量和功能模块(QLQ-C30)可获得迅速缓解,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,*P0.001; P0.05,10,5,0,5,10,15,与基线相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*,*,*,*,*,改善,总体生活质量,躯体功能,社交功能,角色功能,认知功能,情感功能,克唑替尼一线治疗，患者症状 (QLQ-C30) 亦可获得迅速缓解,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,15,10,0,10,15,20,与基线相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*,*,*,症状减轻,疲乏,恶心呕吐,疼痛,呼吸困难,失眠,食欲丧失,*P0.001; P0.05,5,5,便秘,腹泻,*,*,*,目前尚无研究证实化疗在ALK阳性NSCLC 这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异,Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. Oncologist 2009;14:253263 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. J Clin Oncol 2008;26:35433551 Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2004;22:15891597 Scagliotti et al., ESMO 2012; Abstract 1267P,Altavilla (n=8),Lee (n=15),Camidge (n=19),PROFILE 1005 (n=711),PROFILE 1005 (n=311),Scagliotti (n=839),Scagliotti (n=436)*,PROFILE 1005 (n=141),Hanna (n=283),ALK阳性晚期非小细胞肺癌,ALK未选择的晚期非小细胞肺癌,Scagliotti (n=158)*,*仅腺癌,不以联合用药 开始的治疗线,2线单药治疗,2线单药治疗,2线单药治疗,2线单药治疗,任何治疗线 单药/联合用药,任何治疗线 单药/联合用药,1线联合用药,1线联合用药,1线联合用药,ORR (%),0,10,20,30,40,50,目前尚无研究证实化疗在ALK阳性NSCLC 这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异,病例数最大的回顾性研究：ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异 ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关,Shaw AT,et al. Ann Oncol. 2013 Jan;24(1):59-66.,精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗，晚期NSCLC患者的长期生存将成为现实,Yang, et al. 2014 ESMO 449PD; E Felip, et al. 2014 ESMO:1295P; LV Sequist, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8010),二/三代靶向抑制剂加速上市（Ceritinib上市仅用3年），可进一步延长EGFR突变/ALK阳性患者的总体生存期,合理的靶向治疗模式