课件：治疗药物监测(2).ppt

,1、掌握治疗药物监测的样本处理和测定的常用方法；需要进行治疗药物监测的主要药物,2、熟悉药物在体内的基本过程；药物代谢动力学模型,3、了解单室模型一级消除动力学；多剂重复用药的消除动力学；非线性动力学消除,本章教学要求：,1,治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的定义 在临床药理学、药代动力学和临床化学基础上，应用现代先进的体内药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应的的一门应用性学科。,一、治疗药物浓度监测目的及意义,第一节 概述,1TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化TDM的最主要用途。 2对于出现药物过量或中毒，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学研究。 3确定患者是否按医嘱服药，提高用药的依从性。,二、药物在体内的基本过程,吸收（血管内给药除外） 分布 生物转化 排泄,（一）药物吸收,1药物理化性质 2药物制剂的性质 3胃肠道功能与胃肠血流动力学状态,定义：是指药物从给药部位进入体循环的过程,影响口服药物吸收的因素，主要有,首过消除”：某些口服药物通过胃肠黏膜与首次随 肝门静脉血流经肝脏时，可有部分药物被肝细胞和 胃肠黏膜中酶代谢失活，使进入体循环的药量减少， 这一现象称首过消除。,（二）药物分布,1药物的理化性质 2药物与血浆蛋白的结合 3特殊的膜屏障 4生理性体液pH差异 5主动转运或特殊亲和力,定义：药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程。,影响药物在体内分布的主要因素有：,（三）药物生物转化,1药物灭活 2药物活化,定义：机体对药物进行的化学转化和代谢过程。主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶的催化下进行。,药物的生物转化具有双向性：,药物生物转化在个体存在较大的差异，总的效果是使药物极性升高，利于从肾和胆管排泄。,（四）药物排泄,经肾脏随尿排出。 随胆汁进入肠腔再随粪便排出体外 挥发性气体药可由肺排泄 经汗液排出 经乳汁中排泄,定义：药物及其代谢物排出体外的过程。,药物排泄的途径：,药物的生物转化和排泄， 两过程统称为药物消除,三、血药浓度与药物效应,剂量、血药浓度与药物效应的关系及其影响因素,四、治疗药物监测与给药方案个体化,TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案,一般认为可考虑TDM的药物有： 1治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物 2药代动力学的个体差异大的药物 3具有非线性动力学特性的药物 4患心、肝、肾和胃肠道等脏器疾病时使用的药物 5为预防慢性病发作需长期使用的药物 6治疗浓度与中毒浓度很接近的药物 7产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药。 8常规剂量下出现毒性反应的药物,需进行TDM的药物,给药方案个体化的实施,给药方案个体化的程序： 1患者经检查已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医生与实验室人员一起制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案。 2根据所用的药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血标本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床的疗效。 3根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量。,给药个体化程序示意图,药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学. 广义药动学:研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄四个过程及其量变规律。 狭义药动学:以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律。,第二节 药物代谢动力学基础及主要参数的应用,建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数； 应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。,药动学用途,房室模型 非线性药物消除动力学模型 生理药代动力学模型 药理药代动力学模型 统计矩模型,一、药物代谢动力学模型,为了定量研究药物体内过程的速度规律而 建立的模拟数学模型。,药动学模型定义,常用的有：,房室模型（compartment model）：为了研究药物动力学特征，把机体看成由一个或几个房室组成的系统。即把药物转运速率常数相同或相近的器官、组织归纳为同一个房室。 同一房室内各部分的药物处于动态平衡。实际上房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。 同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。 不同的药物，其房室模型及组成均可不同。 运用房室模型可将机体视为由一个或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化。,（一）房室模型,1单房室模型,最简单的药物代谢动力学模型。 将机体视为一个均匀的单位，假设给药后药物立即且均匀分布至全身各体液和组织中，并以一定的速率从该室消除。 药物若经静脉注射进入体内，无吸收过程，其血药浓度-时间曲线为一指数曲线，转换成lgC对时间t作图，则为一直线。,单房室模型的药时曲线（静脉给药）,2二房室模型,将机体视为两部分，并假设药物首先以很快的速度分布到中央室，在该室中瞬间达到动态平衡，然后再以较缓慢的速度分布到周边室。 药物只从中央室消除，且不可逆。 但药物在中央室与周边室之间是可逆转运,二房室模型,二房室模型的药时曲线（静脉给药）,消除动力学研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：,式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。当n1时即为一级消除动力学，n0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种。,（二）消除动力学模型,kCn,最主要特点： 药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。,1一级消除动力学,表达式为：,积分得,最基本特点:药物浓度随时间以恒定量（k）衰减，即恒量消除。 必需指出，苯妥英钠、阿司匹林、氨茶碱等常用药，在治疗血药浓度范围内就存在这种消除动力学模型转换现象。,2零级消除动力学,N=0, 表达式为：,积分得,二、单室模型一级消除动力学,（一）单剂静脉注射,式中k为消除速度常数,血药浓度的数学表达式为,不同方式单剂用药的血药浓度-时间关系曲线,k表示单位时间消除的药量与该时间内体内药量之比，指体内药物从测量部位消失的速度，由药物的生物转化和排泄过程所决定。 k是反映体内药物消除快慢的重要参数，k值越大，表明药物消除越快。 一个药物的消除速率常数在不同的个体间存在较大差异，对同一个体来说，若无明显的影响药物体内过程的生理性、病理性改变，则k是恒定的。,1消除速率常数（k）,t1/2表示体内药量或血中药物浓度下降一半所需要的时间，单位为时间单位。 当t=t1/2时，C=C0/2，t1/2=0.693/k。 半寿期恒定不变，是一级消除动力学的又一特点。 不同药物的t1/2不同，即使相同的药物，当药物剂型和给药方式不同时，其t1/2也不同。 药物的t1/2存在个体差异 t1/2是疾病状态下调整给药方案的重要参考依据。,2消除半寿期（t1/2）,V=Xt/Ct=X0/C0（式中Xt为t时间的体内药量，X0为注射量；Ct为t时间的血药浓度，C0为刚注射完时的血药浓度）。 单位为体积单位L或体积单位L/kg体重。 V表示给药剂量或体内药量与血药浓度的一个比值。,3表观分布容积（V）,V越大，表示药物分布广，组织摄取多，而血药浓度低。 V是一理论容积，无直接的生理意义，并不代表真实的容积。 V仅取决于药物本身的理化性质，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合度。,3表观分布容积（V）,AUC指血药浓度-时间曲线下所围的面积。 单位为浓度单位时间单位。 AUC代表一次用药后药物的吸收总量，反映药物的吸收程度。 AUC主要用于测定生物利用度，以及用于其他药物动力学参数的计算。 AUC常用积分法公式和梯形法计算。,4药-时曲线下面积（AUC）,其定义为单位时间内机体清除药物的表观分布容积。 DC表示药物从机体内清除的药物动力学参数。 单位为ml/min。 DC表示从血液或血浆中清除药物的速率，反映药物排泄器官和代谢器官消除药物的能力。 Cl总=Cl肝+Cl肾+ Cl肺+Cl其,5药物清除率（DC）,恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。 其药-时关系表达式为：,（二）恒速静脉滴注,式中R0为滴注速度，k为消除速率常数，t为滴注时间,Css是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。 血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂用药时）。 当滴注时间t时，,1稳态血药浓度（Css）,0，,上式中R0、k、V均是常数，故血药浓度亦为常数，即达到稳态浓度Css。,达到Css至少需6个半寿期的时间。 对于半寿期长的药物为能立即达到治疗药物浓度则首先给一个负荷剂量D D=CssV,2负荷剂量（D）,（三）血管外单剂用药,包括肌内、皮下、口服等方式。 既存在药物从用药部位以一级动力学方式吸收入血液中，也同时存在药物从血液中以一级动力学方式消除。 其药-时关系表达式为：,式中：F为生物利用度； ka为吸收速率常数； X0为用药量,血管外用药时，药物被机体吸收进入体循环速度和程度。 绝对生物利用度：药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。 相对生物利用度：同一药物一种剂型和另一种剂型之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。主要用于药剂等效性研究。,1生物利用度,单位时间内机体从用药部位吸收的固定比值。 单位为时间的倒数。 反映药物被吸收的快慢。,2吸收速率常数（ka）,3达峰时间（tp） 血管外用药时，其血药浓度首先上升，达到某一浓度后转为下降。 达到最高血药浓度所需的时间即tp。 4峰浓度（Cmax） 血管外用药时所能达到的最大浓度。,三、多剂重复用药的消除动力学,（一）多剂量函数及多剂用药的药-时关系表达式,多剂量函数（r）：多剂用药时，给药时间间隔和用药次数n，对体内血药浓度或药量影响的通用函数表达式。,ki代表消除速率常数或吸收速率常数,当n6t1/2时,，则,多剂用药稳态函数式,多剂静脉用药：,多剂血管外用药：,多剂稳态达峰时间：,多剂用药时的药-时关系曲线示意图,（二）负荷剂量（D）,静脉注射：,，式中X0为拟使用的 固定剂量,首剂使用按上述公式计算得的D，再按恒定剂量X0和间隔时间用药，即可在首次用药后便达到稳态浓度范围，并维持该浓度。,血管外用药：,式中X0为拟使用的固定剂量,对半寿期较长或急需迅速发挥疗效的药物，需使用负荷剂量,四、非线性动力学消除,体内药物浓度超过了生物转化酶系的最大催化能力，可用描述酶促反应动力学的米氏方程表达非线性动力学消除的速率，即,Vm为最大消除速度， Km为米氏常数,当CKm时,当CKm时,与一级消除动力学不同，非线性动力学消除时，半寿期、表现分布容积等参数均是随血药浓度而改变的变量。,当用药速度（R）恰好等于药物自体内消除的速率时，可得：,只要知道Vm和Km，便可计算非线性动力学消除的药物达到某稳态浓度Css所需的用药速度R；或按某用药速度R所能达到的稳态浓度Css。,在TDM工作中可检测的标本有：,血浆 血清 唾液 尿液 脑脊液,第三节 治疗药物浓度测定的标本处理,一、常用标本,（一）血浆 （二）血清 （三）唾液,（三）唾液,主要适用于： 1唾液与血浆药物浓度比值较恒定的药物。 2在唾液与血浆间较快达到分布平衡的药物 3本身或同时使用的药物无抑制唾液分泌的M胆碱受体阻断作用。,可用唾液作为TDM的药物： 对乙酰氨基酚、水杨酸类、苯妥英、苯巴比妥、氨茶碱、锂盐等。,二、取样时间,恒速静脉滴注时达稳态后，任何时间取样。 多剂量间隔用药时，根据实际需要确定取样。 长期用药时，在给药前（谷浓度）取样。 观察药物是否达中毒浓度，在峰值时取样。 诊断急性药物中毒，应立即取样。,（一）不同情况下取样时间的确定,一般原则：达到稳态血药浓度后取样,（二）计算个体药代动力学参数,1在血药浓度-时间曲线中每个时相取样不少于34点，在曲线有关相转折点附近至少有2个点。 2消除相取样时间尽量长，一般应到35个生物半寿期。,计算个体药动学参数的取样时间的原则：,三、样品预处理,（一）去蛋白,1液-固提取 2液-液提取,（二）提取,1.沉淀离心法 2.层析法 3. 超滤法 4. 超速离心法,2019/8/7,54,可编辑,光谱法 色谱法 免疫化学法,在TDM中常用的分析方法主要有,第四节 治疗药物浓度测定的常用方法,一、光谱法,快速 方法简便,（一）紫外/可见分光光度法,优点：,灵敏度较低 特异性差 易受内源性物质、代谢产物、联合使用药物的干扰,缺点：,优点：需要的仪器在一般临床实验室具备，检测成本低，技术简单，便于推广。,选择性较高 灵敏度较高,（二）荧光分光光度法,优点：,多数药物不能发射荧光，样品需经衍生处理后才能测定,缺点：,二、色谱法,高效液相色谱法（HPLC） 气相色谱法（GC） 液相色谱-质谱联用（HPLC-MC）,色谱法的主要特点是各组分经分离后测定，专一性好，分辨率、准确性、灵敏度高，且可同时测定多种药物。,高效液相色谱法,本法是最常用的方法； 样品处理简单，多数样品只需简单去蛋白处理就可直接进样测定； 应用范围广，除地高辛、锂以外的药物几乎都可以应用该方法； 重复性好，若用内标法定量，可消除样品处理中的误差，方法精密度的变异系数一般小于5%。 HPLC法为TDM的推荐方法，且常作为评价其他方法的参考方法。,气相色谱法,分析的对象须是低沸点、易气化、热稳定 性好的化合物 体液样品需经提取、浓缩、衍生化等预处 理过程才能进样测定； 与HPLC相比较，其应用范围窄、样品处 理复杂，在TDM中应用不太广泛。,HPLC-MC,利用HPLC分离，MC检测，比HPLC中 的紫外、荧光检测器定量专一性更好、 准确性更高，结果更可靠； 仪器昂贵，样品检测成本高，一般的临 床实验室难以配置，在TDM中应用受限。,三、免疫化学法,酶免疫法 荧光免疫法 放射免疫法很少使用 化学发光免疫分析,免疫化学法的特点,灵敏度高，可达ng甚至pg水平； 所需标本量少，样品一般不需要预处理，操作简便； 有商品化药物检测试剂盒供应。 免疫化学的专一性不太高，常出现假性偏高。,荧光偏振免疫分析法,灵敏度高、重现性好、速度快等特点，特别适合于急救和常规监测。 在TDM中广泛应用,灵敏度较荧光免疫法低，但可满足绝大多数TDM的要求。 酶标仪、生化分析仪等可检测标记物，易推广应用。,均相酶免疫分析法,四、其他技术,1毛细管电泳技术,微量、高效、灵敏并可进行自动化检测； 一次同时对样本中多组分的分离、检测； 分离效率高； 灵敏度高； 几乎不消耗溶剂，通过改变条件，应用范围更广。,四、其他技术,2抑菌试验 曾用于体液中抗菌药物浓度测定，该方法简便易行，利用临床细菌室即可开展。 由于其仅为分级式半定量，且易受同时使用的其他抗菌药物的干扰，特异性、灵敏度、重复性都差。 现已基本淘汰。,治疗药物监测的临床应用:,有效监督临床用药，制定合理的给药方案，确定最佳治疗剂量，提高疗效和减少不良反应。 研究与确定常用剂量情况下，不产生疗效或出现意外毒性反应的原因。 确定患者是否按照医嘱服药。,第五节 需要监测治疗浓度的主要药物,一、强心苷类,毒毛花苷K 去乙酰毛花苷（西地兰） 地高辛 洋地黄毒苷,目前供临床使用的主要有:,地高辛,治疗药物浓度范围窄 个体差异大 药效强 作用机制复杂 治疗剂量接近中毒剂量 用量不足与剂量偏高的临床表现很相似 国内外公认的常规监测药物,地高辛,治疗各种伴有心衰的心脏病，对有水肿的充血性心衰、室上性心动过速、早搏及心房纤颤等更有效。 主要毒性反应:各种心律失常，并可因此致死，以及中枢神经系统及消化道症状。 治疗作用与毒性反应均呈血药浓度依赖性。 治疗浓度参考区值成人为0.82.0g/L，安全范围极小 。,（一）药效学及血药浓度参考区值,地高辛,片剂的生物利用度约60%80%； 酊剂可达80%100%。 影响片剂生物利用度的主要因素：颗粒大小和溶出度。 片剂生物利用度差异很大，长期服用，最好坚持用同一厂家同一批号产品。,（二）药动学,地高辛,地高辛在体内代谢少，肾功能不全患者服用地高辛易中毒。 地高辛表观分布容积为610L/kg，消除半寿期成人为36小时。 血浆蛋白结合率低，为20%25%。 长期口服给药后，57天达到稳态血药浓度。,（二）药动学,地高辛,1病理状态,（三）其他影响血药浓度的因素,肾功受损患者，地高辛清除率下降，血药浓度升高； 甲亢患者地高辛吸收减少，血药浓度降低； 甲减者血药浓度升高，并极易中毒。 低钾、镁血症和高钙血症时，治疗浓度内即可发生严重心脏毒性,地高辛,同时使用奎尼丁、钙拮抗剂、胺碘酮、普罗帕酮等心血管系统药，可致地高辛血药浓度升高。 奎尼丁可使90%以上患者的地高辛血药浓度升高1倍以上。 用广谱抗生素、螺内酯和呋塞米等利尿药、环孢素等亦可致地高辛血药浓度升高。 同时使用苯妥英钠等肝药酶诱导剂，地高辛血药浓度下降。,（三）其他影响血药浓度的因素,2药物相互作用,地高辛,地高辛TDM标本一般均用血清。 连续用药10天以上达稳态后某次用药前取样。 若达稳态前已出现毒性作用，应立即采血。 一般都采用免疫法测定。,（四）检测技术,奎尼丁 利多卡因 普鲁卡因胺 异丙吡胺。,二、抗心律失常药,主要有,以奎尼丁为例介绍,（一）药效学及血药浓度参考区值,治疗各种快速性心律失常，最常用的药物之一。 用于长期预防室性和房性期前收缩以及房颤转为正常窦性节律后的维持治疗。 奎尼丁的血药浓度参考区值为36mg/L 大于8mg/L时会出现中毒 治疗指数低，约1/3的患者发生不良反应。,奎尼丁,（二）药动学,生物利用度45%98%，个体差异大。 蛋白结合率为70%80%，表观分布容积为0.47L/kg。 口服后30分钟起效，13小时达到最大作用，持续约6小时。 成人半寿期为68h，小儿为2.56.7h。 药物经肝代谢消除，经肾脏排泄，其中以原形药的形式排出占总药的10%20%。 尿液酸化有利于药物排泄，尿液碱化排泄减少,奎尼丁,（三）临床监测中的注意事项,1消化道反应 最常见 2金鸡钠中毒综合症 3心血管不良反应 4过敏反应,奎尼丁,（四）检测技术,分正相色谱法与反相色谱法，尤以反相色谱法最常用； 检测限为0.01mol/L，线性范围0.217mol/L。 可满足血浆样品的直接进样分析。,奎尼丁,1. 荧光分光光度法,2. HPLC法,测定奎尼丁简便、快速、灵敏度较高,苯妥英钠 苯巴比妥 卡马西平 乙琥胺 丙戊酸钠 氯硝西泮,三、抗癫痫药,主要有,以苯妥英钠为例介绍,（一）药效学及血药浓度参考区值,癫痫大发作的首选药物。 可治疗外周神经痛，对三叉神经痛疗效较好，对坐骨神经痛也有一定疗效。 治疗强心甙中毒所致的心律失常，效果好。 血药浓度参考区值为1020mg/L。 2030mg/L时出现毒副反应的占15%； 高于30mg/L，部分中毒患者会出现共济失调、眩晕； 40mg/L以上，会出现语言障碍、昏睡、甚至可能发生抽搐。 中毒反应与癫痫发作有时难以区别。,苯妥英钠,（二）药动学,口服后，以被动扩散吸收，吸收慢，达峰时间312h，吸收可持续48h。 吸收后迅速分布，分布容积平均为0.7L/kg， 与血浆蛋白结合率高，约为88%92%。 脑组织中的药物浓度与血浆中浓度相近. 脑脊液及唾液中药物浓度约为血浆浓度的10%。 在肝代谢，最终由尿排出。 属非线性动力学药物;低剂量时以一级动力学消除； 剂量超过肝药酶代谢能力时，以零级动力学消除。 没有相对恒定清除率、半寿期及达稳态时间。 消除半寿期成人为1830h，达稳态时间514天。,苯妥英钠,（三）其他影响血药浓度的因素,1.药物的互相作用 2.血浆蛋白结合率的改变 游离药物浓度受血浆蛋白量及血浆中与苯妥英竞争蛋白结合位点物质的影响。 3. 肝功能状况 肝功能影响苯妥英的最大代谢速率Vm，老年人的用药剂量要比年青人要低。,苯妥英钠,（四）检测技术,HPLC法 最主要的特点是可同时完成多种组分的测定，可同时检测5种常用抗癫痫药。 紫外分光光度法 操作步骤多，无法完全排除代谢物干扰，但灵敏度、线性范围均可满足要求，并且成本低，仪器较普及。 均相酶免疫分析法及荧光偏振免疫分析法，两种方法与HPLC法有良好相关性，可根据条件选用。,苯妥英钠,四、抗情感性精神障碍药,丙咪嗪 去甲丙咪嗪 去甲替林 阿米替林 多塞平,（一）三环类抗抑郁药,通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取 增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用。 治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关。,1药效学,三环类抗抑郁药,脂溶性高，口服后吸收快而完全,生物利用度不一。 血液中的三环类抗抑郁药90与血浆清蛋白、脂蛋白、1-酸性糖蛋白结合，游离药物能迅速分布至各组织。 经肝代谢，由肾脏排泄。 常用剂量下，药物消除均属一级动力学。 对代谢物仍有药理活性者，判断药效持续时间不能仅凭原形药的消除半寿期。,2. 药动学及血药浓度参考区间,三环类抗抑郁药,常用三环类抗抑郁药药动学参数及参考血药浓度范围,*原形药和有活性的去甲基代谢物总浓度,检测标本：血清 取样时间：达稳态后任一次用药前，以测定其稳态谷浓度（Css）min。 避免用抗凝剂、某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂。 聚丙烯制作的器皿吸附最小，考虑选用。,3检测技术,三环类抗抑郁药,HPLC和GC最适合，以前者多用。 色谱系统大多采用反相，也可用正相。 一般用紫外检测器。 单独测定可使用荧光检测器，提高灵敏度及特异性。 三环类抗抑郁药化学结构相似，建立的检测方法大多可通用于该类药品的分别或同时分析。 免疫化学法有检测试剂盒，操作简便、灵敏度高，与HPLC法有较好的相关性。,3检测技术,三环类抗抑郁药,可抑制脑内NA释放及促进其再摄取，降低突触间隙NA浓度； 可抑制1-肾上腺素受体激动后的胞内信使物质生成，产生抗躁狂症作用。 过量易产生肌颤、共济失调、抽搐、意识障碍及多种心律失常，严重者可致死。 毒性反应呈血Li+浓度依赖性。 治疗12h-stS Li+参考区值为0.81.2mmol/L，最小12h-stS Li+中毒参考区间为1.3mmol/L。,（二）碳酸锂,1药效学及血药浓度参考区值,口服吸收完全。Li+不与血浆蛋白结合 呈二室分布模型，V约0.79L/kg体重。 Li+几乎全部从肾排泄 消除动力学呈二相。首先为半寿期约24h的快消除相，继之为半寿期4872h的慢消除相。,（二）碳酸锂,2药动学,（二）碳酸锂,一般都在达稳态后末次服药后12h的次晨采血 在确定监测对象二者比值后，可考虑用唾液作标本。 可用火焰发射光谱法、原子吸收光谱法及离子选择性电极法检测。,4检测技术,（1）肾功能 （2）合并用药,3其他影响血药浓度因素,五、免疫抑制剂,细胞因子合成抑制剂：如CsA类、FK506； 细胞因子作用抑制剂：雷帕霉素, Leflunomide； DNA或RNA合成抑制剂：米唑立宾、骁悉； 细胞成熟抑制剂：脱氧精瓜素； 非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685。,免疫抑制剂根据其作用机制可分为,以环孢素A为例进行介绍,常用的免疫抑制剂，用于器官移植后的抗排斥反应，及多种自身免疫性疾病的治疗。 环孢素A的治疗作用、毒性反应与血药浓度关系密切，安全范围窄。 免疫法测得环孢素A的全血治疗浓度参考区间为0.10.4mg/L，最小中毒浓度参考区间0.6mg/L。,（一）药效学及血药浓度参考区间,环孢素A,口服与肌肉注射均吸收慢、不完全且不规则，约4h达峰浓度。 tp约5h，生物利用度随移植物不同有差异。 分布呈