课件：NSCLC辅助及新辅助治疗更新.ppt

NSCLC辅助及新辅助治疗,ONC-3-20130306-122,NSCLC概述,NSCLC是全球范围内肿瘤最主要的死因之一 5年总生存率15% 手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段 近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍,2008年全球肿瘤新发与死亡病例,Mountain CF. Chest 2008; 111(6):1710-1717.,辅助化疗的历史,1991年：国际专家组推荐 NSCLC的术后辅助治疗获益不明确，只能作为试验目的 基于既往30余年间的50项总计入组10000例患者的研究结果 1995年：NSCLC合作组荟萃分析 顺铂为基础的方案有获益趋势,Holmes EC, et al. Lung Cancer 1991; 7:11-13. NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.,NSCLC辅助化疗可延长患者生存,C.P. Belani, Semin Oncol 32(suppl 2):S9-S15,MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇,LACE荟萃分析：辅助化疗可提高术后患者生存,2006年ASCO，5大临床试验，4584例患者,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,类型,相关药物 顺铂长春瑞滨 顺铂联合1个其他药物 顺铂联合2个其他药物 顺铂的计划剂量 300 mg/m2 分期 IA期 IB期 II期 III期,OS：HR,交互检验,0.5,1.0,2.0,对化疗有利,对观察组有利,DFS：HR,0.5,1.0,2.0,.11,.26,.13,.06,.04,.07,.22,.09,.04,.08,交互检验,对化疗有利,对观察组有利,LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位, 3年OS提高了3.9 1.5,5年OS提高了5.3 1.6,ASCO关于NSCLC辅助化疗的推荐,Pisters KM, et al. J Clin Oncol 2007; 25(34): 5506-18.,辅助治疗未解决的问题,IB期患者进行辅助化疗是否有获益？,辅助化疗的获益因分期而异,JBR.10：IB期肿瘤4cm有获益趋势,生存获益可能仅限于II期和IB期肿瘤4cm的NSCLC,Butts CA, et al. J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34.,辅助化疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？ 能否提高辅助化疗的安全性和疗效？,辅助化疗的安全性,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇,辅助化疗的给药剂量,辅助化疗研究方案以长春瑞滨/顺铂为主，亟需降低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,TREAT研究：提高辅助化疗可行性,主要终点：临床可行性 没有因癌症、毒性、并发症的死亡事件 没有因患者不接受而导致的提前退组 没有剂量限制性毒性 中性粒细胞减少 4级 7天 中性粒细胞减少 3/4级 伴发热/感染 血小板减少 4级 7天 血小板减少 任何级别 伴出血 非血液学毒性 3/4级 与化疗相关 次要终点： 给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,TTTF=至治疗失败事件；OS=总生存；RFS=无复发生存；DMFS=无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存,主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行,*若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组/DLT率)65%，认为不可行 若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案给药剂量 更有保证,*PP=按研究方案,P0.0001,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好,P0.0001,P=0.7988,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案显著延长至治疗失败时间 (TTTF),TTTF：从手术至因以下原因退出的时间：1. 不良事件；2. 进展/死亡；3.无法重新继续接受治疗；4. 拒绝治疗/退出知情同意,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,研究结论,培美曲塞联合顺铂方案安全可行 毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案 给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案 剂量强度高 (mg/m2/周) 长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药) 疗效：期待长期随访结果,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究,www.ClinicalT,2019/8/7,20,可编辑,NCCN关于NSCLC辅助化疗的推荐,NCCN 2014 V3.,辅助治疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？ 能否提高辅助化疗的安全性和疗效？ 辅助化疗能否找到预测因子？,可能预测NSCLC辅助化疗获益的分子标志物,1. Fouret P, et al. ASCO 2009. Abstract CRA7502. 2. Olaussen KA, et al. N Engl J Med. 2006;355:983-991. 3. Filipits M, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2735-2740. 4. Tsao MS, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5240-5247. 5. Seve P, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:994-999. 6. Pirker R, et al. J Thoracic Oncol. 2007;2:S397-S398.,正在进行的有关辅助化疗预测标志物的前瞻性研究,1. ClinicalT. NCT00792701. 2. Scagliotti G, et al. The Oncologist. 2009;14:253-263. 3. NCT00478699, 4 NCT00775385,辅助治疗未解决的问题,I期患者进行辅助化疗是否有获益？ 能否提高辅助化疗的安全性和疗效？ 辅助化疗能否找到预测因子？ EGFR-TKI可否作为辅助治疗？,BR.19：吉非替尼不能延长术后患者DFS和OS,完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者，n=503，1:1随机 吉非替尼 250mg/d2年 vs 安慰剂 首要终点：OS,ASCO 2010 G. D. Goss, et al., Abstract # LBA7005,OS,DFS,KRAS突变、EGFR表达、EGFR突变 既不是预测因子也不是预后因子,ASCO 2010 G. D. Goss, et al., Abstract # LBA7005,KRAS,EGFR表达状态,EGFR突变,正在进行的EGFR-TKI作为辅助治疗的研究,首要终点: DFS,安慰剂,厄洛替尼 150 mg/day,IB-IIIA期NSCLC; IHC或FISH证实EGFR阳性 (N = 945),ClinicalT. NCT00373425.,手术,4周期的辅助化疗,2:1,RADIANT： ADJUVANT：,ClinicalT. NCT01405079.,首要终点: DFS,长春瑞滨： 25 mg/m2,d1,d8 顺铂：75 mg/m2, d1,吉非替尼 250 mg/day,II-IIIA期(N1-N2)NSCLC EGFR突变 (N = 220),手术,1:1,4周期,小 结,辅助化疗是NSCLC术后患者的标准治疗 对IA期患者无效，IB期T 4cm的患者有生存获益 培美曲塞/顺铂应用于NSCLC辅助治疗安全可行 目前还不能根据分子标志物来选择围手术期化疗的获益人群，需更多前瞻性临床研究的数据 EGFR-TKI用于术后辅助治疗的证据尚不充足,SWOG 9900：新辅助化疗未得到显著生存获益,计划入组600例，研究于04年6月提前终止,Pisters K M, et al. J Clin Oncol 2010; 28(11): 1843-1849.,因术后辅助治疗成为标准，故停止该试验继续入组 新辅助化疗组RR 41% PC组死亡风险降低21%，5年生存率提高5%，但无统计学差异 两组的手术并发症相近,法国胸部协作组研究,MIC 2个周期 丝裂霉素 6 mg/m2, D1 异环磷酰胺1.5 g/m2, D1-3 顺铂 30 mg/m2, D1-3,I (T1N0除外)、II、IIIA 18-75岁 ECOG PS 0-2,手术,手术,ASCO 2010 V. Westeel, et al., Abstract # 7003,随机分组,如有效，继续使用MCI 2个周期,pT3, pN2: RT 60 Gy,French Thoracic Cooperative Group Trial Phase III,n=231,DFS较单纯手术组有显著获益,ASCO 2010 V. Westeel, et al., Abstract # 7003,Surgery,Neo CTSurgery,Surgery,Neo CTSurgery,主要终点：OS 10yr生存率增加8%，但无统计学差异,次要终点：DFS,NATCH 研究,研究设计,Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500.,主要研究终点: 5-yr DFS 次要研究终点: 毒性, OS,分子标志物分析,NATCH 研究,新辅助化疗有延长DFS的趋势，5年DFS提高4.2% 各组OS没有显著性差异,*P = .176 vs 单独手术组,Felip E, et al. ASCO 2009. Abstract 7500.,术前化疗比术后化疗的比例高 各组手术切除率，术式，术后死亡率相近 探索性分析显示，II-T3N1期患者接受新辅助化疗受益较大,CHEST研究：吉西他滨+顺铂新辅助化疗,Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30(2): 172-178.,研究计划入组712例患者，入组过程中辅助治疗研究获得阳性结果，因而提前终止入组,研究结果,Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012; 30(2): 172-178.,4.0m,1.1m,IIB/IIIA期NSCLC患者PFS,ITT-OS,P=0.002,P=0.04,7.8m,4.8m,新辅助 vs. 单纯手术：荟萃分析更新,包括CHEST和NATCH研究后，荟萃分析的结果显示新辅助化疗降低死亡风险11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.02),Scagliotti GV et al. J Clin Oncol 2012;