课件：乐沙定晚期大肠癌肝转移培训幻灯RTD.ppt

1,全球每年940,000 新发CRC病例,50% 以上伴有肝转移,超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移,Find new data source?,2,Stangl R et al. Lancet 1994;343:140410,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 1 2 3 4 5 6,生存概率%,诊断后的时间,切除 (n=340) 局部化疗 (n=123) 全身化疗 (n=70) 无治疗 (n=484),肝转移灶切除患者可获得长期的生存,年,3,结直肠癌,肝转移,可切除 10-20%,不能切除 80-90%,绝大部分肝转移患者是初始不能切除,手术,化疗,五年生存率 30-40%,5年生存率1-2%,4,新辅助化疗能将肝转移由不可手术转化成可手术吗？,5,可以！,Paul Brousse 医院 - 2047 例患者 (4，1988 12，2003),化疗 : 1512 (74%),14%,86%,28%,72%,切除 : 740,6,初始不能手术肝转移患者 新辅助化疗的考虑终点,化疗使病灶变为可切除 是否选择最高RR的化疗方案，使切除率最大化？ 终点 PFS是主要疗效终点（ECMTG，2007） 次要终点 肝脏毒性 缓解率 所有病情都可以达到R0切除 生物治疗是否必要？ 毒性是否可以接受？RR是否显著提高并增加切除率？,EUROPEAN JOURAL OF CANCER, 43(2007):2037-2045,7,哪个方案是最佳选择？,FOLFOX FOLFOXIRI FOLFIRI FOLFOX/FOLFIRI + 西妥昔单抗 FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐单抗,8,含乐沙定的FOLFOX方案,9,其中58例患者：肉眼完全切除,74例未手术病人,7年存活率30%,5年存活率50%,Giacchetti et al (1999),时间 (年),病人 (%),100,0,80,60,40,20,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,77例接受二次手术病人,151例初期无法手术切除肝转移灶的患者,治愈的机会,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者 获得二次手术，创造治愈机会,10,研究 Giachetti 1 Giachetti2 Adam3 Alberts4 Tournigand5 可切除的病人(%) 51 32 13.6 41 22 完全切除（） 38 21 6.3 33.3 13* 5-年生存(%) 50 35 中位 OS（月） 48(25-71) 31.4 (20.4-34.8) 47,1. Giacchetti et al. (1999); 2. Giacchetti et al. (2000); 3. Adam et al. (2001); 4. Alberts et al. ASCO 2003; 5. Tournigand et al. (2004)* p=0,02/Folfiri (9%),各研究均获得很高的二次切除率,含乐沙定的化疗使结直肠癌肝转移患者 获得二次手术，创造治愈机会,11,含伊立替康的FOLFIRI方案,12,Tournigand 研究 (N=220),FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX,(一线 二线) (一线 二线) 病人数 111 69 109 81,RR 54% 4% 56% 15% 肝转移切除 21% 9%,Tournigand et al., JCO 2004,13,初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率,Oxaliplatin- based Adam, 2001 Giacchetti, 1999 Alberts, 2003 Tournigand, 2004 Adam, 2004 Irinotecan- based Pozzo, 2004 Ducreux, 2003 Tournigand, 2004,701 151 42 111 1439 40 55 109,14 51 36 21 13 33 31 9,39% 50% - - 33% - - -,Chemotherapy Pts Surgery (%) 5-yr OS,14,三药联合的效果怎么样呢？,15,比较FOLFOXIRI与FOLFIRI作为晚期结直肠癌一线治疗的III期试验,*外部审查；+67%二线FOLFOX,Falcone et al., JCO 2007,16,FOLFOXIRI是最好的方案吗?,从缓解率上看似乎是，但是 类似的另外一个希腊试验没有这么成功（Souglakos, BJC 2006）； 伊立替康的肝脏毒性值得关注； 试验的样本量相当小；,17,伊立替康化疗对于肝脏安全吗？,18,伊立替康可引起严重的肝脏损害,N=406 回顾性研究1992年至2005年的肝转移CRC肝切除治疗 用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进行病理评估: 脂肪变 脂肪性肝炎 肝窦受损,无术前化疗 n=158; 38.9%,有术前化疗 (n=248; 61.1%) 中位时间=16周 (范围270周) 5-氟脲嘧啶 (5-FU)/ 亚叶酸(LV) 单用: 15.5% 依立替康 + 5-FU/LV: 23.1% 乐沙定 + 5-FU/LV: 19.5% 其它治疗: 3.0%,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,19,乐沙定化疗可出现肝窦阻塞； 伊立替康化疗可以引起严重的脂肪性肝炎,P0.001,P0.001,1.9%,18.9%,4.4%,20.2%,4.8%,6.3%,4.3%,0 %,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,20,伊立替康导致的脂肪性肝炎能 显著增加术后90天死亡率和术后肝脏衰竭,14.7 %*,5.8 %*,1.6 %*,0 %,0.8 %*,*p=0.01,*p=0.001,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.,21,新辅助治疗要考虑的重要问题：肝脏毒性,伊立替康：会引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝 乐沙定：肝窦阻塞综合征，没有表现出伴围手术期死亡风险升高-蓝肝 为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时，必须考虑缓解率和毒性两个因素,含伊立替康的方案不够安全，不是最佳选择！,22,联合生物靶向药物能否提高不可切除肝转移的切除率呢？,23,贝伐单抗：近期的III期试验 贝伐单抗没有提高缓解率,24,西妥昔单抗：近期的III期试验 野生型Kras加西妥昔单抗可提高RR,25,OPUS and Crystal 肝转移切除率,p=0.0034* odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.5,26,不可切除肝转移新辅助化疗的 最佳化疗方案是什么?,Kras状态未知或突变型的患者 FOLFOX是标准治疗； FOLFOXIRI的选择有效，但不安全，不建议使用； FOLFOX+贝伐单抗安全，但既不提高缓解率，也不提高可切除率； 野生型Kras的患者 FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔单抗提高可切除率； 由于安全性问题，不建议使用含伊立替康的方案；,FOLFOX是标准治疗方案，是最佳新辅助化疗方案，是病人长期生存的保障！,27,可切除的结直肠癌肝转移的治疗,28,EPOC: 研究设计,随机分组,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6 个周期 (3个月),N=364,6 个周期 (3个月),主要终点: PFS 次要终点: 安全性,29,EPOC: 中期结果,ASCO 2005 安全性数据证明, 围手术FOLFOX的毒性可以接受 术中和术后并发症的发生率可以接受 ASCO 2006 术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30% 缩小中位数13 mm FOLFOX组和无化疗组相比，两组的肿瘤大小有显著差异 33.5 mm 比 45 mm 病灶的大小是手术时的一个生存预后因素，因此术前采用FOLFOX4化疗有望能够改善生存,2006ASCO, ab.3500,30,开始术后化疗 115,EPOC: 试验流程,知情同意,随